Unidad II Tema VIII

Unidad II. Tema VIII: Infecciones Septicmicas

Definiciones
A pesar del enorme desarrollo mdico y tecnolgico para el soporte de la vida en los pacientes crticamente enfermos, y la disponibilidad de antibiticos con excelente actividad antimicrobiana, la sepsis y el shock sptico, constituyen hoy en da, una causa frecuente de morbimortalidad. Esta realidad ha llevado a la bsqueda de nuevas alternativas teraputicas, basados en el creciente conocimiento de los procesos fisiopatolgicos implicados en el curso de la enfermedad. Definiciones: SEPSIS: pudiera definirse como el conjunto de sntomas y signos producidos en respuesta inflamatoria sistmica a una infeccin. Esto implica la interaccin de un microorganismo infectante, o sus productos, con clulas inmunes del hospedero. Sin embargo, se ha utilizado una gran diversidad de trminos para definir la sepsis. En la actualidad, muchos mdicos prefieren usar el trmino de sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SRIS) , que engloba a todas las definiciones de infeccin sistmica. El SRIS es una entidad que define a una condicin clnica que puede ser causada por diferentes etiologas (por ejemplo, infeccin, quemaduras o pancreatitis). Cuando la causa del SRIS es la infeccin y segn la edad del paciente, su condicin inmunolgica de base y el tipo y nmero de patgenos causales, se realizan las diferentes definiciones desde la entidad menos grave (bacteremia) hasta la de mayor gravedad (shock sptico). Definicin de bacteremia nosocomial.Bacteremia: es la presencia de bacterias viables en la sangre, confirmado por cultivo. La bacteremia intrahospitalaria es aquella que un paciente adquiere durante un ingreso hospitalario. El criterio que suele utilizarse para diferenciar un episodio de bacteriemia intrahospitalaria de una extrahospitalaria es el perodo de tiempo transcurrido entre el ingreso en el hospital y el momento en el que se extraen los hemocultivos positivos. La mayora de los estudios de bacteremia suelen considerar un periodo de 48 horas, algunos utilizan un perodo de 72 horas. Este criterio de tiempo debe de considerarse tanto en el momento del ingreso del paciente como en el del alta. As, un episodio de bacteremia que ocurra en un paciente que haya sido dado de alta hospitalaria, reingrese y en el perodo de 48-72 horas se obtengan unos hemocultivos positivos tambin suele considerarse como un episodio de bacteriemia nosocomial. Bacteremiamonomicrobiana: son infecciones causadas por un solo tipo de microorganismo. Por ejemplo: Los agentes participantes en la infeccin del pie diabtico varan segn se trate de una infeccin superficial o profunda. Las infecciones superficiales agudas (lcera no complicada, celulitis) adquiridas en la comunidad y sin tratamiento antibacteriano previo son, en su mayora, monomicrobianas, aislndose principalmente Staphylococcusaureus y Streptococcussp. Bacteremiapolimicromiana: Son causadas por dos o ms agentes anaerobios y aerobios. Generalmente posterior a ciruga, lceras de cbito, traumas, abscesos perineales, infecciones vulvovaginales, usuarios drogas endovenosas. Las infecciones profundas y/o crnicas son polimicrobianas en ms de 50% de los casos.

Bacteremia transitoria: es la que ocurre despus de la manipulacin de tejidos infectados (abscesos, fornculos, celulitis), instrumentacin de superficies mucosas contaminadas como: procedimientos dentales, dilatacin uretral, cateterizacin u abortos. Bacteremia intermitente: est asociada generalmente con abscesos no drenados de localizacin intrabdominal, plvicos, hepticos y prostticos, estos abscesos producen generalmente fiebre de origen desconocida (bateremia oculta). Bacteremia persistente: es un signo importante de endocarditis infecciosa y otros focos de infeccin intravascular. Sepsis: evidencia clnica de infeccin, ms evidencia de una respuesta sistmica a la infeccin. Esta respuesta sistmica se manifiesta por medio de dos o ms de los siguientes signos: Temperatura > 38C o < 36C Frecuencia cardaca > 90 latidos/min Taquipnea manifestada por una Frecuencia respiratoria > 20 respiraciones/min o PaCO2 < 32 mmHg. Recuento leucocitario > 12.000 clulas/mm3, < 4.000 culas/mm3 o > 10% de formas inmaduras. Shock sptico: hipotensin inducida por sepsis que persiste a pesar de una adecuada resucitacin con lquidos asociada a anormalidades de perfusin tisular como acidosis lctica, oliguria o alteraciones agudas del estado mental. La administracin de frmacos vasopresores o inotrpicos puede corregir dicha hipotensin. La septicemia: es la presencia de bacterias en la sangre (bacteremia) y suele estar asociada con una enfermedad grave, difcil de diagnosticar y tratar.

Causas
Causas, incidencia y factores de riesgo.La septicemia es una infeccin grave potencialmente mortal que progresa rpidamente y que puede surgir de infecciones en todo el cuerpo como infecciones en los pulmones, abdomen y tracto urinario. Puede preceder o coincidir con infecciones seas (osteomielitis), del sistema nervioso central (meningitis) u otros tejidos. La septicemia puede conducir rpidamente a un shock sptico y a la muerte y, asociada con algunos organismos como el meningococo, puede provocar shock, insuficiencia suprarrenal y coagulacin intravascular diseminada. Sntomas El inicio de la septicemia se anuncia con picos febriles, escalofros, frecuencia cardaca y respiratoria aceleradas, apariencia externa de estar seriamente enfermo (txico) y sensacin de muerte inminente. Estos sntomas avanzan rpidamente hacia un shock, con disminucin en la temperatura corporal (hipotermia), descenso de la presin arterial, confusin u otros cambios en el estado mental y anomalas en la coagulacin que se evidencian por lesiones hemorrgicas en la piel (petequia y equimosis).

Un exmen fsico puede mostrar: Presin sangunea baja (hipotensin) Temperatura corporal baja (hipotermia) o fiebre Signos de enfermedades asociadas tales como: meningitis, epiglotitis, neumona y celulitis u otras. Los exmenes que confirman la infeccin son: Cultivo de sangre (hemocultivo) Cultivo de orina Cultivo de LCR Cultivo de cualquier lesin cutnea sospechosa Conteo de plaquetas Estudios de coagulacin : TP y TPT Niveles de fibringeno Gases sanguneos El hemocultivo constituye en los casos de septicemia, el nico exmen que permite su confirmacin. Se define como hemocultivo al cultivo microbiolgico de una muestra de sangre obtenida por una puncin independiente. Los factores de riesgo asociados al desarrollo de sepsis incluyen los tratamientos inmunosupresores para cncer, transplantes y enfermedades inmunolgicas, procedimientos y aparatos invasivos, traumas severos, quemaduras obstrucciones anatmicas, las edades extremas y cualquier enfermedad crnica que deteriore el sistema inmune como Dibetes, Cncer, SIDA, etc. Patogenia de las septicemias: se describen las principales caractersticas del shock caliente y del shock fro. En algunos pacientes, especialmente aquellos que cursan con bacteremia, es probable que ocurran escalofros tan intensos que semejan crisis convulsivas, puede presentarse hipotermia en pacientes crticos y en los ancianos. La presin arterial puede permanecer normal o el paciente puede estar hipotenso y caliente, como consecuencia de la elevacin del gasto cardaco y la caida de la resistencia perifrica, condiciones hemodinmicas que caracterizan los estados iniciales de la sepsis (estado preshock o shock caliente). Cuando los mecanismos homeostticos del paciente fallan para contener el proceso sptico, la hipotensin se hace refractaria a la administracin de lquidos y frmacos de soporte cardiovascular, y el paciente luce plido, fro, estuporoso y anrico como resultados de la vaso contriccin e hipoperfusin tisular de todos los rganos y sistemas. Esta fase premortem (Shock fro) es casi siempre irreversible.

Fisiopatologa de las enfermedades spticas

Fisiopatologa de las enfermedades spticas.Aunque los eventos fisiopatolgicos y clnicos que caracterizan la sepsis son desencadenados por la infeccin stos no son debido directamente al microorganismo infectante. En el caso de infecciones por bacterias gram negativas, el evento disparador es la liberacin de la endotoxina o

lipopolisacrido (LPS) de la pared celular. En otras infecciones es una sustancia comparable, tal como el cido teicoico o peptidoglicano de los gram positivos, o como ciertos polisacridos, enzimas extracelular, exotoxinas u otros componentes estructurales de bacterias, micobacterias, hongos, virus y protozoos. De todas esta molculas la endotoxina es la mas estudiada y conocida. Esquemticamente tiene tres partes, la ms externa de las cuales, la cadena especfica O, es el blanco de la respuesta inmune del hospedero. Est constituido por mltiples unidades de oligosacridos que se repiten constantemente, lo que le confiere una inmensa variabilidad estructural que la hace nica y caracterstica de cada especie bacteriana. Los anticuerpos dirigidos contra ella son altamente efectivos, pero son selectivos contra el serotipo especfico de la especie infectante y por lo tanto no generan ningn tipo de proteccin cruzada contra otros serotipos de la misma especie. Dos ncleos de oligosacridos (externo e interno) constituyen la parte media de la endotoxina, la cual conecta la cadena especfica O al lpido A componente ms interno del LPS y principio activo de ste. Su estructura central es un disacrido bifosforilado comn en varias especies de grmenes gram negativos, no identificado hasta ahora en ningn otro componente natural y responsable de su actividad biolgica, perifricamente seis cadenas de cidos grasos saturados, sin actividad endotxica, envuelven y modulan la exposicin de los determinantes antignicos de dicha estructura central. La disposicin geomtrica caracterstica del lpido A es necesaria para que la molcula pueda expresar todo su potencial endotxico. Una vez liberado el LPS circulante interacta con una variedad de protenas plasmticas las cuales pueden, potencialmente, inhibir o activar el LPS antes de unirse a monocitos y macrfagos. Entre las primeras es importante resaltar protenas transportadoras como la albmina y las lipoprotenas de alta densidad, las cuales entregan directamente el LPS a los hepatocitos para su depuracin, y una protena natural contenida en los grnulos de los neutrfilos conocida como BPI (protena bactericida que incrementa la permeabilidad), la mejor caracterizada entre todas las protenas neutralizantes del LPS, y por ende con potencial teraputico atractivo. De otro lado, un reactante de fase aguda, La protena ligadora del LPS (LBP), facilita la entrega de este a receptores CD14, los cuales deben estar unidos a la membrana celular de monocitos, macrfagos y neutrfilos o circular en forma soluble. En ambos casos, la consecuencia de la unin del LPS a los CD14 es la activacin celular, bien sea la de los fagocitos o la de las clulas epiteliales y endoteliales carentes de marcadores CD14 en sus membranas. El resultado final es la produccin y liberacin en solo cuestin de minutos, de citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF ) interleuquina 1 (IL-1 ) interleuquina 6 (IL-6), factor activador de plaquetas (PAF), interfern gama y factores estimulantes de colonias de granulocitosy macrfagos (G-CFS y GM-CSF). Aunque ellas juegan un papel esencial en la defensa del hospedero frente a la infeccin, su entrada masiva junto con algunos productos bacterianos a la circulacin, puede generar dao microvascular amplio al promover la adhesin de leucocitos al endotelio, la liberacin de proteasas ymetabolitos del cido araquidnico y la activacin de la coagulacin. Si la liberacin de endotoxinas y mediadores endgenos permanece localizada, la respuesta inflamatoria es usualmente controlada. Si por el contrario el LPS o las endotoxinas han sido liberados en exceso, o si los mecanismos controladores de la cascada sptica son insuficientes, los efectos mltiples y frecuentemente superpuestos de unos y otros sobre diferentes rganos y sistemas, explican todas las alteraciones fisiopatolgicas que caracterizan a los estados spticos. Cada una de estas citoquinas afecta su propia produccin y la de otros mediadores, e interacta, sinrgicamente o anagnicamente con una o varias de las otras citoquinas.

Uno de las consecuencias mas notables en este proceso infeccioso es la activacin de la cascada de la coagulacin y la trombosis resultantes en la microcirculacin, lo cual genera falla de rganos crticos. La activacin de este sistema inicia mecanismos inflamatorios afines, los que actan sinrgicamente para amplificar y perpetuar el dao tisular en pacientes con sepsis.

Agentes Infecciosos
La sepsis puede ser causada por diferentes agentes infecciosos .Entre los ms frecuentes predominan las bacterias (por ejemplo, Staphylococcusaureus, Streptococcuspneumoniae o Neisseriameningitidis) seguidas por los virus (por ejemplo, adenovirus, citomegalovirus), parsitos (por ejemplo, Toxoplasmagondii), y con menor frecuencia, los hongos (por ejemplo, Cndida sp.). La preponderancia de cada uno de ellos vara de acuerdo con las caractersticas del husped, la edad y el lugar de adquisicin de la infeccin. Entre otros patgenos involucrados se encuentran: Streptococcuspyogenes, E. coli, Salmonella sp., S. aureus meticilino-resistente, Staphylococcuscoagulasanegativo, Klebsiella pneumoniae, Enterobactersp., Pseudomonaaeruginosa, Cndida sp. En la piel pueden aparecer mltiples manifestaciones spticas. En infecciones por cocos gram positivos son frecuentes las piodermitis, las celulitis y las lesiones exfoliativas, estas ltimas especialmente severas, debidas a la liberacin de exotoxinas eritrognicas. El "estima gangrenoso" una lesin redondeada e indurada de 1-5 cms de dimetro halo eritematoso y ncleo vascular o ulcerado pero generalmente necrtico, es tradicionalmente atribuido a la invasin vascular directa por Pseudomonasaeruginosa, trombosis local y dao tisular inducido por sus toxinas extracelulares. Sin embargo, esta y otras mltiples lesiones vesiculares o ampolladas, celulitis, eritemas de todo tipo, ulceraciones, equimosis y petequias, pueden tambin ser producidas por cualquier clase de grmenes gram negativos, como E. coli, Klebsiellaspp., Enterobacterspp. y Serratiaspp. Consecuencias perjudiciales en el husped de la respuesta inmunitaria frente a bacterias durante la sepsis. Muestra la respuesta inflamatoria excesiva producida durante la sepsis. Varios estmulos pueden causar activacin de diferentes tipos de clulas, as como tambin sistemas de coagulacin y complemento, que liderizan la excesiva produccin de citoquinas pro-inflamatorias y quimiocinas. Los Monocitos y PMNs y otros fagocitos, liberan grandes cantidades de enzimas granulares en respuesta al estmulo inicial de sepsis. Como resultado de la produccin de mediadores proinflamatorios excesivos, hay un incremento de la permeabilidad vascular, dao del tejido y falla de rganos y las funciones del sistema inmununitario se convierten en defectivas en la fase tarda de la infeccin provocando parlisis inmunitaria y coagulacin intravascular diseminada.

Mecanismos de evasin
Mecanismo de evasin de las bacterias frente a la respuesta inmunitaria del husped.Algunos agentes patgenos inducen una respuesta inmunitaria normal. Pero han desarrollado mecanismos especializados para resistir sus efectos. Por ejemplo algunas bacterias que son fagocitadas de forma normal por los macrfagos han desarrollado mtodos para evitar la destruccin por estos fagocitos; de hecho utilizan a los macrfagos como huspedes primarios. La bacteria Mycobacterium tuberculosis, por ejemplo, es fagocitada por los macrfagos pero evita la fusin del fagosoma con el lisosoma, protegindose a s misma de las acciones bactericidas de los contenidos del lisosoma. Se cree que el Treponema pallidum evita el reconocimiento por anticuerpos cubriendo su superficie con molculas del husped hasta haber invadido tejidos como el sistema nervioso central, donde es menos fcil de alcanzar. Otra forma que le permite a los agentes patgenos como bacterias escapar de la inmunidad es a travs de la variacin antignica. Muchos agentes infecciosos presentan una amplia variedad de tipos antignicos. Hay, por ejemplo, 84 tipos conocidos de Strepctococcuspneumoniae, que constituyen una causa importante de neumona bacteriana. Cada estructura difiere de los dems en la estructura de su cpsula de polisacrido. Los diferentes tipos se distiguen mediante pruebas serolgicas y se conocen como serotipos. La infeccin con un serotipo de tal organismo puede generar inmunidad especfica de tipo que protege contra la reinfeccin con ese tipo, pero no con un serotipo diferente. As desde el punto de vista del sistema inmunitario, cada serotipo deS. pneumoniae representa un organismo distinto. El resultado es que, el mismo agente patgeno puede causar la enfermedad repetidas veces en el mismo indivduo. La incursin en la infeccin causante de la neumona neumoccica nos pone de manifiesto el papel protector de los anticuerpos. Cuando la bacteriaStreptococcuspneumoniae entra en los pulmones, coloniza el espacio de los alvolos, los sacos donde se transfiere el oxgeno a la sangre y se expulsa el dixido de carbono. Los neumococos se multiplican all daando el tejido y produciendo inflamacin, que deterioran la respiracin. Si no se detecta la infeccin, pueden presentarse complicaciones, y en un nmero de casos el paciente fallece. Los pneumococcus pueden ser atrapados por los macrfagos, neutrfilos y otras clulas fagocticas del sistema immunitario que patrullan por el cuerpo en busca de bacterias y otros agentes extraos. Pero los pneumococos escapan a la deteccin porque estn rodeados de cpsulas de polisacridos, o molculas de azcares complejos. En algunas ocasiones los fagocitos no pueden atrapar los polisacridos, ni, en consecuencia, ingerir la bacteria S. pneumoniae. LOS PNEUMOCOCOS son bacterias que causan infecciones potencialmente fatales tras colonizar los espacios intrapulmonares. Sin la ayuda de los anticuerpos y protenas del complemento, los macrfagos no pueden destruir los pneumococos, cuyas cpsulas de polisacridos impiden que las estas clulas se les adhieran. Otro mecanismo como la variacin antignica conlleva reordenamientos programados en el ADN del agente patgeno. Los reordenamientos de ADN contribuyen al xito de dos importantes agentes patgenos bacterianos: Salmonella typimurium, causa comn de envenenamiento

alimentario por salmonella, y Neisseriagonorrhoeae, que produce la gonorrea, una enfermedad trasmitida sexualmente. S. typimurium alterna de forma regular su protena de superficie flagelina, invirtiendo un segmento de su ADN que contiene un promotor para un gen de flagelina. Ello suprime la expresin del gen y permite la expresin de un segundo gen de flagelina, que codifica una protena antignicamente distinta. N. gonorrhoeae posee diversos antgenos variables, el ms notable de los cuales es la protena pilina; est codificada por diversos genes variables, uno solo de los cuales se haya activo en un momento determinado. Versiones silenciadas de los genes reemplazan de vez en cuando la versin activa por debajo del promotor de pilina. Todos estos mecanismos ayudan al agente patgeno a evadir una respuesta inmunitaria que, de otra forma, resultara especfica y eficaz.

Respuesta del sistema inmunitario

Respuesta del sistema inmunitario como por ejemplo a los pneumococos.Los polisacridos capsulares del pneumococo ofrecen, sin embargo, un blanco (diana) mucho ms atractiva para los linfocitos B. La membrana de superficie de los linfocitos B contiene receptores para ciertos determinantes de molculas externas, o antgenos. Cada clula B porta receptores para una sola clase de determinante antignico. Ahora bien, el cuerpo produce miles de millones de clulas B, la mayora con receptores de distinta estructura y especificidad; existe, pues, una elevada probabilidad de que al menos algunas clulas B tengan receptores capaces de trabar los antgenos presentados por el microorganismo invasor. Invariablemente, pues, habr clulas B con receptores para los determinantes antignicos de la cpsula de S. pneumoniae. Dado el carcter repetitivo de la estructura molecular de los polisacridos, aparecen con frecuencia los mismos antgenos capsulares. En consecuencia, bastantes receptores de cada clula B unirn la cpsula simultneamente, lo cual facilitar su ubicacin prxima en la superficie celular. Tal agregacin de receptores, esencial para la activacin de las clulas B en respuesta ante la presencia de antgenos polisacridos, provoca una respuesta contundente de las clulas B. Activadas as las clulas B, se desencadena una rpida serie de acontecimientos bioqumicos en su interior. Las tirosinas quinasas catalizan cambios en molculas sealizadoras intracelulares, lo que son algunas protenas asociadas con los receptores. En ltima instancia, esta cascada de reacciones insta la divisin de la clulas B, que segregan anticuerpos contra los polisacridos capsulares. (Ciertas seales qumicas, o citocinas, aportadas por las clulas T coadyuvantes parecen ser tambin esenciales para la resuelta movilizacin defensiva de las clulas B.) Los anticuerpos liberados por una clula B activada se pegan en la cpsula que cie a los neumococos y refuerzan la capacidad de los fagocitos para ingerir las bacterias, lo que permite eliminar la infeccin. Esto depender de las caractersticas estructurales y quimicas de las molculas de anticuerpos. Los anticuerpos pertenecientes a la inmunoglobulina G (IgG), una clase de protenas, poseen una regin Fc-gamma. Macrfagos y otros fagocitos tienen molculas receptoras que se unen especficamente con la regin Fc-gamma, una vez unidos, avisan a los macrfagos para que ingieran la partcula reconocida. Los anticuerpos facilitan as a los fagocitos atrapar pneumococo y acabar con la infeccin.

Los anticuerpos unidos con el polisacrido tambin pueden hacer ms vulnerable al pneumococo activando el sistema del complemento, los fragmentos de una de stas, la C3, pueden aferrarse slidamente a la superficie bacteriana. Los receptores, portados por los fagocitos, reconocen entonces los fragmentos de C3 de una manera similar a la unin de los receptores Fcgamma con los anticuerpos IgG y refuerzan su accin contra los neumococos. Puesto que la unin de un solo anticuerpo en la cpsula neumoccica puede desencadenar las reacciones del complemento, los anticuerpos resultan poderosas seales amplificadoras de la induccin fagoctica. Se ha demostrado, adems, que la presencia de fragmentos de complemento sobre el antgeno aumenta la eficacia con que el antgeno activa las clulas B, lo que significa que el sistema de complemento tambin intensifica la sntesis de anticuerpos. En razn de la retroalimentacin positiva inherente a este mecanismo, la lnea de defensa desplegada por los anticuerpos resulta de extraordinaria eficacia contra el patgeno.