1

Arteriosclerose e Aterognese

A aterosclerose uma doena responsvel por mais de 50% das mortes no mundo ocidental. Em Portugal, os rgos mais afectados so as artrias do sistema nervoso central do polgono de Willis e tambm nas artrias coronrias. 20% a 25% das pessoas que morrem so vtimas de enfarte agudo do miocrdio, que uma consequncia da aterosclerose ao nvel das artrias coronrias. H duas artrias coronrias: uma direita e outra esquerda; a esquerda ramifica-se em dois ramos: artria interventricular anterior e artria circunflexa. Quando este conjunto de trs artrias tem aterosclerose diz-se que o doente tem a doena dos trs ramos/dos trs vasos, porque tratam-se dos trs vasos principais que irrigam o miocrdio. A Arteriosclerose uma denominao mais abrangente, uma vez que engloba: (1) a aterosclerose; (2) a esclerose de Monckeberg, esclerose calcificante da camada mdia das artrias musculares de mdio calibre (nesta situao visvel ao Raio-X do trax artrias calcificadas, ficam mais opacas); (3) a arterioloesclerose, na qual h uma perda da elasticidade das arterolas (pequeno calibre) e pode ser de dois tipos, hialina ou hiperplsica. As duas Ilustrao 2 - Localizao das artrias coronrias direita, razes principais do aparecimento de circunflexa e interventricular anterior. arteriosclerose so a hipertenso arterial e a diabetes. Das trs formas de arteriosclerose a mais importante e mais comum a aterosclerose. A aterosclerose uma palavra de origem grega: esclorose significa endurecimento e perda de elasticidade e atere significa papa de cereais. Esta doena crnica multifatorial e no tem tanta expresso na frica ou na sia (Japo), sendo mais comum na Europa e nos EUA. Um japons que emigra, por exemplo, para os EUA e l criado acaba por ter o mesmo risco de desenvolver esta doena. Existem fatores como diatticos e/ou genticos que ainda no se compreendem bem e que podero explicar estes dados. A doena de aterosclerose localiza-se com mais frequncia nas artrias cerebrais, nas carticas, nas mesentricas (irrigam os intestinos) e nas artrias dos membros inferiores que so artrias musculares de mdio calibre. Um conceito importante o de aterognese, ou seja, o aparecimento e progressivo desenvolvimento das leses de aterosclerose.
Ilustrao 1 - Polgono de Willis.

Ainda no se sabe bem o porqu, mas a aterosclerose e a aterognese tm uma evoluo descontnua ao longo do tempo: h momentos de evoluo rpida e outros de evoluo muita lenta (parecendo que o processo estagnou). Assim, consoante o estado de evoluo em que o doente se encontra h diferentes medicamentos que se receitam. Por exemplo, as estatinas (como a atorvastatina) usadas no tratamento da hipercolesterolemia e na preveno da aterosclerose inibindo a sntese do colesterol.
Ilustrao 3 - Aterosclerose.

Teoria que explica a aterosclerose e a aterognese (1973): H uma causa inicial desconhecida numa fase jovem da vida; Tudo ocorre na camada interna das artrias em contacto com o sangue; A parede interna revertida (adaptada) por cdulas endoteliais; Diversos fatores agridem e lesam a barreira endotelial. Estes fatores podem ser internos ou externos: excesso de gordura no sangue (transportado pelas glicoprotenas de baixa densidade que se chamam LDL), tabagismo, certas infees que produzem toxinas, hipertenso arterial, entre outros; Depois de haver a agresso da barreira h uma resposta que muito semelhante resposta inflamatria. A resposta inflamatria sempre igual independente do estmulo (qumico, imunolgico, fsico, infecioso). Coloca-se a hiptese de a aterosclerose ser uma doena inflamatria crnica as pessoas que sofrem mais desta doena tm a protena C reativa aumentada no soro, e este fato constitui um fator de risco para os doentes em causa. Conclui-se ento que existem realmente fenmenos inflamatrios na origem da aterosclerose. Factores que levam ruptura da camada endotelial que revestem as artrias: Aumento dos lpidos Dislipidemia: por ex. o aumento de triglicridos e de colesterol LDL e diminuio de colesterol HDL; Hipertenso arterial tanto sistlica como diastlica; Fumo do tabaco monxido de carbono, espcies reativas de oxignio, nicotina; Aminocido homocistina aparece quando h dislipidemia; Turbulncia ou movimentos oscilatrios que alteram as presses na parede arterial; Bactrias, vrus, toxinas, ; Reaes frutos do processo imunitrio. Contudo as clulas endoteliais produzem, normalmente, fatores anti-coagulantes e fatores que provocam o relaxamento da parede da artria. Quando so lesadas ficam disfuncionais: 1. Verificam-se vasoconstrio e produo de fatores ps-trombticos que levam adeso e agregao das plaquetas; 2

2. H assim um aumento da predisposio para a formao de trombos na zona lesada; 3. Havendo leso h um aumento da permeabilidade (tal como existe numa inflamao). Certos fatores podem atravessar a barreira lesada; 4. Existe tambm libertao, na superfcie da membrana, molculas de aderncia como por exemplo para os moncitos circulantes; 5. Estas transformaes, no seu conjunto, vo dar origem s estrias lipdicas precursoras da aterosclerose. Mesmo em exames feitos a pessoas jovens, estas leses precursoras de aterosclerose so j visveis em alguns locais dos vasos arteriais, como, por exemplo, na face posterior da aorta.

Ilustrao 4 Estria ou mancha lipdica.

Formao de LDL modificada: h migrao de moncitos circulantes e de protenas LDL para baixo da barreira endotelial, quando esta lesada e o indivduo em questo tem problemas de colesterol, por exemplo. As LDL permanecem (no ntimo da barreira) ligadas a substncias da matriz celular que se chamam proteoglicanos, at serem modificadas: vo existir reaes de oxidao-reduo, por exemplo oxidao do colesterol ou da parte proteica da glicoproteina; haver tambm glicao: processo pelo qual os acares se ligam parte proteica das glicoprotenas. Estas protenas so ento modificadas por oxidao e glicao e passam a denominar-se LDLm (m de modificada). As LDLm desempenharo vrias aes no contexto da Aterosclerose: Tm propriedades de quimiotaxia com os neutrfilos circulantes, atraem para o ntimo da membrana moncitos e transformam-nos fenotipicamente em macrfagos. Os macrfagos tm capacidade para endocitar as LDL de forma desregulada e ficam cheios de LDL, dando origem s clulas esponjosas; Vo provocar citotoxicidade s clulas endoteliais as LDLm podem at matar estas clulas; Vo provocar menor produo de monxido de azoto; Vo provocar menor produo de protacilina, fator que inibe a agregao plaquetria; Vo induzir fatores ps-trombticos. Paralelamente tambm chegaro Clulas C zona lesada. O recetor mais importante para as LDLm o CD36. Quanto mais LDLm na parede arterial existem mais recetores deste tipo vai ter o macrfago o processo no , contudo, regular, descontrolado, um ciclo com feed-back positivo. Sabe-se ainda que as clulas esponjosas no provm s de moncitos circulantes, outros estudos indicam que as clulas musculares lisas das artrias tambm podem, por fatores quimiotxicos, migrar para a camada ntima. Estas clulas musculares, que tm um fentipo contrtil, vo deixar de se contrair e passam a ter um fentipo elaborador, isto , algumas delas vo ter a capacidade de endocitar LDL e tornam-se tambm clulas esponjosas.

Logo h dois tipos de clulas esponjosa: Fixao de Moncitos circulantes Transformamse em Macrfagos Macrfagos endocitam LDLm Formao de Clulas Esponjosas Formao de Clulas Esponjosas

Migrao de clulas da camada mdia muscular para a ntima

Alterao do seu fentipo

Endocitam LDLm

As clulas da camada mdia que migram para a ntima e no se transformam em esponjosas, produzem colagnio e outras substncias e, por vezes as placas, em vez de terem s clulas lipdicas, ficam fibrosadas. Passam a existir trs tipos de placas, consoante so derivados de clulas musculares e/ou de moncitos: 1. Placas fibrosas (contm apenas colagnio); 2. Placas fibrolipdicas (contm colagnio e lpidos); 3. Placas trombo-lipdicas (contm praticamente s lpidos). Nota: Quando se forma uma placa, o dimetro do vaso no diminui pois h uma compensao, uma dilatao da parede, da parte muscular da camada exterior. Contudo, medida que a placa se vai desenvolvendo, o calibre da artria vai diminuindo pois deixa de ser sintetizado um fator de relaxamento, assim como a prostaciclina, um vasodilatador e inibidor da agregao Ilustrao 4 - Placas Fibrolpidica. plaquetria. Quando as LDLm provocam a morte das clulas esponjosas, devido sua capacidade de transformar clulas em clulas citotxicas, libertam-se lpidos para o espao extracelular e forma-se um ncleo, um cone lipdico extracelular nas placas de ateroma. Quando se corta uma artria lesada, observvel uma pasta amarela (lpidos) semelhante a uma papa de cereais (atere em grego significa precisamente papa de cereais). Entretanto medida que estas leses se desenvolvem, h nutrio destas clulas com aporte de O2 e outros nutrientes. Formam-se ento vasos dentro das placas de ateroma processo chamado neovascularizao. Estes vasos, como so neoformados, tambm so imaturos e se algum deles romper h uma hemorragia na placa (I), consequentemente a placa aumenta to subitamente de volume que pode ocluir o vaso que j estava parcialmente obstrudo podendo levar tambm a um enfarte uma das complicaes da placa (I). A Calcificao da placa de ateroma (II) deve-se a substncias que provocam calcificao e s vezes ossificao. H protenas que se denominam protenas morfognicas sseas, como a osteocalcina ou osteopontina, que provocam o fenmeno da calcificao da placa de ateroma e isto provoca maior rigidez da placa e da parede da artria no stio em que h placas de ateroma. As placas aterosclerticas ocorrem em localizaes preferenciais na rvore arterial, tais como: 4

1. Artrias coronrias (artrias do miocrdio); 2. Polgono de Willis (podem causar AVC e isquemia cerebral transitria); 3. Artrias dos membros inferiores (sobretudo nos doentes diabticos, que tm esquemias nos membros inferiores); 4. Artrias renais (levando a estenose das mesmas); 5. Aorta abdominal, mas como esta a maior artria do nosso corpo nunca h formao de trombos, apenas de placas de ateroma; 6. Artrias mesentricas (irrigam os intestinos). Nota: Uma das complicaes da formao de placas (III) de ateroma a dilatao por enfraquecimento da parede da aorta, que se designa por aneurisma (III). Quanto maior for o aneurisma, maior a probabilidade de ocorrncia de rutura, sendo a rutura da aorta abdominal fatal, o doente demora poucos minutos a falecer. As queixas dos doentes relativamente aterosclerose prendem-se frequentemente com a formao de um trombo (IV) sobre a placa (outra complicao da placa (IV)). Este pode ocluir totalmente o lmen da artria, levando a situaes de isquemia aguda ou mesmo necrose (morte de tecidos), como acontece quando a ocluso de uma coronria pode levar a uma situao de enfarte
Ilustrao 5 - Ocorrncia de trombos.

agudo do miocrdio.

Atravs de anlises histolgicas possvel detetar clulas esponjosas no citoplasma, constitudas por lpidos. Algumas dessas clulas vo dar origem a placas de ateroma e outras no, ainda no se sabe por que que no tm todas o mesmo comportamento, mas sabe-se que existem fatores que podem justificar, em parte, a evoluo ou a regresso destas clulas (que so leses precursoras da placa de ateroma). No decorrer do processo da aterognese (gnese das placas de ateroma) h seis tipos de leses: do tipo I estrias e manchas lipdicas (precursoras das placas de ateroma); e leses do tipo II a VI que so mais complicadas, desde placas, a placas calcificadas ou com um trombo sobreposto ou ulceradas leses que ocorrem quando o doente tem enfartes agudos do miocrdio ou AVC ou uma colite isqumica nas artrias mesentrica em todos estes casos as placas j esto no seu estado terminal/complexo/complicado. (Algumas destas complicaes esto explicadas e assinaladas acima com os nmeros de I a IV). Resumindo, eis o que pode ocorrer: Perda da funo da barreira endotelial morte de algumas clulas, ficando a barreira sem clulas endoteliais; As plaquetas vo aderir e forma-se um trombo este trombo pode ocluir o lmen da artria que j estava parcialmente ocluida o que acontece na maior parte das pessoas que tm enfarte agudo do miocrdio (um trombo sobreposto a uma placa que est ulcerada, isto , que no tem clulas endoteliais);

Outra possibilidade a rutura de um vaso da placa de ateroma que originar uma hemorragia intraplaca, obstruindo o lmen do vaso; A calcificao tambm pode provocar enfraquecimento da parede arterial pode formar-se um aneurisma (dilatao da artria), originado pela calcificao.

Fatores de risco da Aterosclerose: Fatores imutveis/constitucionais so fatores que no se podem modelar nem tratar Idade aparecem mais complicaes a partir dos 40 anos; Sexo antes da menopausa as mulheres tm menos complicaes do que os homens, a partir dos 60 igualam os homens em termos de risco este facto deve-se utilizao das gorduras por parte das mulheres para a produo de estrognios. Os estrognios aumentam os nveis de HDL, que so protetoras pois so glicoprotenas de elevada densidade, que tm uma ao contrria s LDL: transportam o colesterol das placas de ateroma e dos tecidos perifricos para o fgado onde metabolizado: d-se o nome transporte reverso do colesterol; Fatores modificveis Fumo do tabaco contm muitos radicais de O2 que vo oxidar as LDL (formao de placas) e est relacionado tambm com a formao de trombos; Concetivos orais nas mulheres aumentem o risco de doena aterotrombtica, ou seja, da formao de trombos e placas de ateroma; Obesidade visceral abdominal nos homens (pode ser controlada e tratada); Diabetes porque h aumento da glicmia que provoca uma desregularo lipdica e, principalmente, aumento da glicao das LDL (pode ser controlada e tratada); Hipertenso arterial uma pessoa com esta doena est mais apta a desenvolver placas de ateroma complicadas (pode ser controlada); Protena C reativa aumentada, fruto de uma inflamao quanto mais aumenta, maior o risco de aterosclerose; O stress psicolgico (classificam-se as pessoas como personalidade do tipo A: fazem tudo com muito stress) contudo um fator no muito importante comparado com ou outros; Nveis de HDL faz o transporte reverso, se forem aumentados, pode provocar a regresso em parte das placas de ateroma; Deve-se manter um nvel de exerccio fsico mnimo; Consumo regular de vinho tinto 2 copos para as mulheres e trs para os homens por dia pode aumentar as HDL, porque no vinho tinto h vrias substncias antioxidantes, por exemplo o resveratrol (aumenta as HDL e inibe as oxidaes das LDL). Pensava-se que a placas de ateroma eram leses estticas, mas hoje sabe-se que so leses dinmicas: h entrada e sada de glicoprotenas HDL, de LDL, de leuccitos; h proliferao (clulas musculares lisas que saem da camada mdia para a ntima e dividem-se e multiplicam-se) e morte celular (que d origem papa de lpidos extracelular); h produo de colagnio e protoglicanos que fazem com que as LDL se liguem e fixem abaixo da barreira endotelial; h calcificao; e angiognese (crescimento de novos vasos sanguneos).

S quando um vaso est mais de 75% ocluido que h tendncia para a isquemia. Nestes casos estamos na presena de uma placa estvel. Mas hoje prefere-se que no ocupem tanto do lmen do vaso mas que sejam instveis. Tm uma carapaa fibrosa mais fina e, como tal, podem ulcerar e dar origem a um trombo; alm disso tm mais clulas inflamatrias. Assim, a espessura da placa no o mais importante na determinao do aparecimento de um trombo, ou de um enfarte do miocrdio, ou mesmo de um AVC. So as caractersticas de instabilidade que ditam o risco do doente vir a ter um enfarte do miocrdio.

Ilustrao 6 Placas de ateroma estveis ou instveis.

Geralmente as placas desenvolvem-se melhor onde h bifurcao arterial ou onde h turbulncia ou movimentos oscilatrios do fluxo arterial. E isto tem consequncias estruturais diversas: uma pessoa pode morrer aos 50 anos de enfarte do miocrdio, ou o doente pode passar uma vida toda com diversas placas de ateroma e no falecer por esse mal. Ainda no h explicao para este facto. A presena de certos vrus e bactrias tambm est relacionado com o enfarte agudo do miocrdio, que pode tambm ser consequncia da aterosclerose e da estes dois fatores estarem relacionados. No se sabe se as infees provocadas pelos vrus/bactrias so infees que vo iniciar a aterosclerose ou vo progredir paralelamente com esta ou se se podem verificar as duas coisas, mas h uma associao epidemiolgica muito forte entre a presena de vrus e bactrias e a aterosclerose.
Ilustrao 7 - Localizao das leses.

Caso clnico Senhor Vital (que acabou por falecer) tinha: Viso turva h trs meses; Diabetes Mellitus desde os catorze anos de idade, ou seja, era dependente de insulina, j h anos, para controlar a glicmia; Nota: recordem-se os tipos de diabetes: Tipo I ocorre em pessoas jovens devido a uma deficincia no mecanismo do pncreas. hereditria na maioria dos casos. Estes doentes so insulinodependentes; Tipo II fruto principalmente de maus hbitos alimentares e surge numa idade um pouco mais avanada. Dispneia de esforo. Este esforo pode ser classificado como ligeiro, moderado ou grave quanto menor o esforo que causa a dispneia, mais grave a situao do doente;

Rudos subcrepitantes, que se ouvem nas duas fases do ciclo respiratrio inspirao e expirao. Eram mais predominantes nas bases dos pulmes, na auscultao pulmonar; Dor na face posterior das pernas (msculos esquelticos gmeos); Aumento dos valores da tenso arterial, tanto diastlica como sistlica; Hemorragias e proliferao dos pequenos capilares da retina, tinha uma retinopatia que foi detetada atravs de uma fundoscopia, ou exame de fundo de olho; Um sopro na face lateral direita do pescoo. Um sopro um rudo que no existe normalmente e neste caso localiza-se na cartida; Ureia e creatinina aumentadas.

Eis a justificao para algumas das alteraes: Dispneia de esforo e rudos subcrepitantes nas bases dos pulmes relacionados com a miocardiopatia esqumica doena esqumica das coronrias. Se no houver aporte suficiente de O2, o miocrdio no contra to bem, h aumento da presso na aurcula esquerda, e h o endema pulmonar lquido que sai para fora dos vasos e acumula-se no espao extracelular e, s vezes, nos alvolos pulmonares; Dor nas massas dos gmeos esta dor como se fosse uma angina de peito (dor no peito devida ao baixo abastecimento de oxignio (isquemia) ao msculo cardaco) nas pernas, mas quando ele pra de andar, a dor pra fenmeno que se chama claudicao intermitente. A dor deve-se formao de cido ltico durante o exerccio fsico. Portanto, com as placas de ateroma, o O2 que chega aos msculos esquelticos dos membros inferiores no suficiente e, para obter energia, os msculos utilizam a fermentao ltica. s vezes preciso fazer uma angioplastia (cirurgia realizada com o intuito de desobstruir uma artria do paciente) ou necessria a colocao de bypass ou colocar stents para melhorar a situao; Ureia e creatinina aumentadas esto relacionadas com a funo renal. Para alm da aterosclerose o Senhor Vital sofria tambm de arterioloesclerose, e o rim ficou com insuficincia. Com a miocardiopatia esqumica, o corao no bombeia com fora suficiente e no irriga bem os rins, provocando insuficincia renal; O sopro na face lateral direita do pescoo foi causado pela estenose (estreitamento) carotdea, provocada pela formao de uma placa de ateroma. Pode haver formao de trombos e consequentemente mbolos. Estes mbolos podem seguir para as artrias cerebrais e provocar AVC emblico, isto , AVC esqumico emblico, por exemplo no polgono de Willis. A aterosclerose no considerada uma doena dos velhos. Apesar das suas manifestaes clnicas ocorrerem maioritariamente numa idade avanada da vida (e mais frequentemente no sexo masculino pois nas mulheres as reservas de lpidos so utilizadas na produo de estrognios), a aterosclerose comea na infncia, pois at as artrias ficarem obstrudas so necessrias dcadas. Visto que esta doena s se manifesta mais a partir dos 40 anos, mas comea-se a desenvolver a partir das idades jovens, os mdicos e os adultos em geral tm que ensinar s crianas bons hbitos de vida (alimentao, exerccio fsico, controlar a tenso arterial, entre outros); preciso prevenir os fatores de risco que so modificveis.