TRABAJO DE BIOLOGA: LISOSOMAS Y ENFERMEDAD DE GAUCHE

INTRODUCIN.

El lisosoma es un orgnulo pequeo caracterstico de clulas eucariotas. Su funcin es la digestin tanto de material endocitado (nutrientes, microorganismos, orgnulos, restos de otras clulas, etc.) como de material de desecho intracelular (orgnulos inservibles). La alteracin de la funcin de las enzimas lisosomales causa enfermedades crnico-progresivas graves. El lisosoma es una vescula delimitada por membrana. Contiene multitud de enzimas digestivas que slo son activas a pH cido (en torno a 5). Las enzimas lisosmicas son principalmente hidrolasas cidas. Los lisosomas surgen del aparato de Golgi por germinacin. Contienen unas protenas marcadas con manosa-6-fosfato. Las protenas que se encuentran en la membrana de la vescula estn altamente glicosiladas para evitar su degradacin por las hidrolasas del lisosoma. Los lisosomas que surgen del aparato de Golgi se conocen como lisosomas primarios. Para digerir orgnulos o microorganismos, estos lisosomas se fusionan con vesculas autofgicas o fagocticas respectivamente, y forman lisosomas secundarios. Defectos en la funcin lisosomal producen las enfermedades conocidas como enfermedades lisosomales. En ellas las macromolculas no se degradan y se van almacenando dentro de los lisosomas lo que hace que aparezcan como grandes vesculas en el citoplasma. Ocurren por deficiencia de las hidrolasas cidas o de algunas de sus subunidades, de sus activadores, de sus transportadores o del marcaje para dirigirlas a los lisosomas. Las enfermedades lisosomales se clasifican segn la macromolcula que queda almacenada, as como enfermedades de almacenamiento lisosmico, la gota, la artritis reumatoide y centrndonos principalmente en la enfermedad de Gaucher quien es una de las enfermedades lisosomales con acumulo de glicolpidos.

LISOSOMAS. 1) Definicin El lisosoma es un orgnulo pequeo caracterstico de las clulas eucariotas. Su funcin es la digestin, tanto del material endocitado(nutrientes, microorganismos, orgnulos, restos de otras clulas, etc.) como del material de desecho intracelular (orgnulos inservibles). La alteracin de la funcin de las enzimas lisosomales produce enfermedades crnicoprogresivas graves. Se puede observar al microscopio ptico o electrnico. Representan el 1% del volumen total de la clula y menos del 1% de la superficie de membrana total.

2) El lisosoma es un orgnulo intracelular El lisosoma es una vescula delimitada por membrana. Contiene enzimas digestivas que slo son activas a pH 5 (cido).Para mantener el pH cido en el interior el lisosoma cuenta con bombas de protones ATP dependiente. Las enzimas lisosmicas son principalmente hidrolasas cidas como proteasas, lipasas, fosfatasas, glicosidasas, sulfatasas,fosfolipasas y nucleasas. Esas enzimas hidrolizan las molculas biolgicas y as permiten el buen funcionamiento del lisosoma. Las hidrolasas lisosmicas se sintetizan en el retculo endoplsmico y acaban su maduracin en el aparato de Golgi, donde son marcadas con manosa-6-fosfato (seal de exportacin al lisosoma). Existe tambin componentes caractersticos de los lisosomas: glicoprotenas no enzimticas (Lamp), glicoprotenas enzimticas (fosfatasa cida, marcador especfico de los lisosomas), bomba ATPasa/H+, permeasas (papel en la exportacin de los productos finales del catabolismo). 3) Gnesis Los lisosomas provienen de una germinacin del aparato de Golgi y evolucionaran en dos fases. En efecto podemos encontrar lisosomas primarios y secundarios. Los lisosomas primarios son vesculas exportadas del aparato de Golgi que solo contienen las enzimas digestivas y que an no han encontrado vesculas de endosomas o fagosomas.Cada lisosoma primario es una vescula que brota del aparato de Golgi, con un contenido de enzimas hidrolticas sintetizadas en el RER, en el aparato de Golgi por transporte vesicular sufren una glicosilacin terminal de la cual resultan con cadenas glucdicas ricas en manosa-6-fosfato (manosa-6-P). La manosa-6-P es el marcador molecular, la estampilla que dirige a las enzimas solubles hacia la ruta de los lisosomas (podemos encontrar un fallo en este mecanismo). Los lisosomas secundarios provienen de la fusin de los lisosomas primarios con una vescula con materia orgnica.Esos lisosomas son de mayor tamao y contenido heterogneo. Contienen tambin sustratos en va de digestin: vacuolas heterofgicas cuando el sustrato procede del exterior, y vacuolas autofgicas cuando procede del interior. 4) Las vesculas con materia orgnica provienen de 4 rutas diferentes. -Vesculas de endocitosis traen material recogido en medio extracelular. El fenmeno de endocitosis es un fenmeno permanente que permite la nutricin de la clula. Los lisosomas tienen un papel en la lisis de los LDL. -Vesculas de fagocitosisdenominada fagosoma. Se encuentran en tres tipos celulares, macrfagos, neutrfilos polimorfonucleares y eosinfilos con la capacidad de fagocitar partculas extraas que luego son digeridas por estas clulas. -Entrada directa. Para los polipptidos ubiquitinizados parcialmente degradados que provienen del citosol. -Autofagia: mecanismo general de una clula con el fin de digerir sus orgnulos y asegurar sus renovacin. Las vesculas de autofagia son de gran tamao y contienen tambin hidrolasas cidas. Esas vesculas van a rodear el orgnulo y empezarn la digestin qu se llevar a cabo

en los lisosomas. Por ejemplo en los hepatocitos, las mitocondrias permanecern 10 das antes de ser destruidas por autofagia. 5) Destino de los lisosomas. Los lisosomas almacenan los restos no hidrolizados del material extra o intracelular. Esos constituyen los cuerpos residuales cuya actividad enzimtica es leve o nula. En las clulas que no pueden regenerarse, como las neuronas, el nmero de esos cuerpos residuales se va creciendo con la edad de las clulas. Hay otra posibilidad como la exocitosis del contenido de los lisosomas. Eso es el caso de la mayora de las clulas (clulas epiteliales y fibroblastos). Este proceso es tambin una manera de renovar la membrana plasmtica utilizando la membrana vesicular de los lisosomas. En el caso de una fagocitosis imposible, un pequeo nmero de clulas es capaz de secretar por exocitosis el contenido funcional de sus lisosomas. Los osteoclastos (macrfagos del tejido seo), los condroclastos(macrfagos del tejido cartilaginoso) son capaz secretar localmente el contenido de sus lisosomas para destruir la matriz sea o cartilaginosa. Son clulas que tienen microvellosidades para delimitar un espacio extracelular cerrado donde se encuentra un pH cido imprescindible para la accin enzimtica. 6) Resumen de las principales funciones lisosmicas. La nutricin celular a partir de los materiales del medio extracelular (endocitosis y fagocitosis) o intracelular (autofagia y entrada directa). La clula utilizar de nuevo los constituyentes elementaros (aminocidos) que provienen de la hidrlisis lisosmica de estos materiales. La renovacin de las molculas membranosas citoslicas y de los orgnulos celulares, destruidos despus de la entrada en los lisosomas (autofagia). Mecanismos de defensa de la clula ante agentes patgenos o molculas constituidas: Despus endocitosis (cualquier tipo celular) o fagocitosis (algunas clulas especiales) del agente patgeno. Algunos de ellos pueden bloquear el funcionamiento lisosmico y salir hacia el citosol. Por secrecin enzimtica en el medio extracelular. Por entrada en el lisosoma, de protenas de origen extrao contenidas en el citosol.

Defectos en la funcin lisosomal producen las enfermedades conocidas como enfermedades lisosomales. En ellas las macromolculas no se degradan y se van almacenando dentro de los lisosomas lo que hace que aparezcan como grandes vesculas en el citoplasma. Ocurren por deficiencia de las hidrolasas cidas o de algunas de sus subunidades, de sus activadores, de sus transportadores o del marcaje para dirigirlas a los lisosomas.

ENFERMEDAD DE GAUCHER. La enfermedad de Gaucher fue descrita por primera vez en 1882, por el mdico francs Philip Charles Ernest Gaucher. Es la ms comn de las enfermedades por depsito de lpidos, que son almacenados por el organismo para usarlos como energa en un posterior momento. La enfermedad de Gaucher es una enfermedad de almacenamiento lisosmico hereditaria autosmica recesiva, debida a un acmulo de glucocerebrsidos (un tipo de esfingolpido) por dficit de la enzima glucocerebrosidasa. Est considerada como una "enfermedad rara" porque es un trastorno hereditario que afecta a un estimado de 1 por cada 50.000 a 1 por cada 100.000 personas en la poblacin general. Es una enfermedad autosmica recesiva, lo que significa que la madre y el padre tendran que transmitirle una copia anormal del gen al nio para que ste desarrolle la enfermedad. El padre que porta silenciosamente una copia anormal del gen se denomina portador. La enfermedad de Gaucher puede presentarse en grupos de cualquiernacionalidad y origen tnico, pero es ms comn en judosaskenazes (personas de una descendencia particular de judos deEuropa del Este o Central). En este grupo tnico en particular laincidencia es de 1 de cada 450 personas.

1) Clasificacin de la enfermedad. La enfermedad se clasifica en 3 tipos. El tipo 1, el cerebro no est implicado. Se presenta en adultos; representa el 95% de los casos y, en ocasiones, es posible que no presente sntomas. El tipo 2 es poco comn, ms severo. El dao cerebral puede ser importante.Por lo general, los nios se mueren a los 2 aos de edad. El tipo 3 se presenta en nios y adolescentes. Tiende a ser crnico y a avanzarlentamente, adems de afectar al sistema nervioso central.

2) Signos y sntomas de la enfermedad. Los sntomas de la enfermedad de Gaucher pueden variar de muyleves o ningn sntoma a severos. Frecuentemente, el dolor o fracturade huesos es el primer sntoma. Otros sntomas pueden incluir: Anomalas esquelticas Hepatomegalia (agrandamiento del hgado) Esplenomegalia (agrandamiento del bazo) Anemia (disminucin de la cantidad de glbulos rojos) Agotamiento excesivo Sangrado y fcil aparicin de moratones debido a trombocitopenia

(recuento plaquetario bajo) Retraso mental Demencia Pingucula (manchas amarillas en los ojos) Movimientos anormales de los ojos

3) Mtodos para diagnosticar la enfermedad. El ensayo enzimtico: prueba para diagnosticar la enfermedad de Gaucher. Es una prueba muy especializada, ya que detecta y mide la actividad de una enzima en la sangre. Un examen fsico general puede incluir una prueba bsica de sangre para contar los glbulos blancos, los glbulos rojos y las plaquetas. Un ensayo de glucocerebrosidasa en glbulos blancos o en fibroblastos cutneos en cultivo (clulas de la piel) asegura el diagnstico de la enfermedad de Gaucher. Adicionalmente, el paciente puede ser sometido a un anlisis de ADN para obtener mas informacin acerca de su cdigo gentico. Este anlisis de ADN se conoce como genotipificacin.

Adems de los procedimientos diagnsticos, el mdico puede recomendar las siguientes pruebas para entender mejor la condicin de su paciente:

Las pruebas sanguneas que pueden mostrar anormalidades, como elevacin de los niveles de fosfatasa cida, enzima convertidora de angiotensina en suero, disminucin del nmero de glbulos rojos o de plaquetas. Rayos X, imgenes de resonancia magntica (IRM) o tomografas computarizadas (TC) para mostrar las anormalidades en los huesos. IRM o TC para medir con precisin qu tanto han aumentado de tamao los rganos, como el hgado o el bazo. Valoraciones de calidad de vida.

Puede ser necesario realizar pruebas especiales para evaluar el compromiso neurolgico en la enfermedad de tipo 3. 4) Tratamiento de la enfermedad El tratamiento comprende tres aspectos importantes que deben ser llevados a cabo por un equipo multidisciplinario.

Una evaluacin basal y monitorizacin peridica de la progresin de la enfermedad. Manejo de los sntomas: Este comprende la transfusin de plaquetas u otros productos de la sangre; analgsicos para las crisis seas; cirugas de reemplazo articular; aporte de suplementos como los bifosfonatos en pacientes con baja densidad sea. La esplenectoma debe ser evitada ya que produce empeoramiento de los sntomas seos, aunque a veces constituye la nica alternativa para manejar los sntomas secundarios al aumento de volumen del bazo o al hiperesplenismo si no se cuenta con una alternativa de tratamiento especfico. Reducir la acumulacin de glicosilceramida. Transplante de mdula sea: su morbilidad y mortalidad han limitado su uso en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo I desde la aparicin de terapias especficas. Sin embargo, los pacientes con la forma neuronoptica crnica, pueden verse beneficiados corrigiendo el defecto metablico y mejorando el compromiso hematolgico y visceral. En algunos pacientes se ha reportado la estabilizacin de la enfermedad sea y de los sntomas neurolgicos.

Conclusin: Los lisosomas son orgnulos encargados de la digestin celular, ya que contienen enzimas hidrolticas necesarias para digerir los materiales de origen externo o interno que reciben. La alteracin de sus enzimas provoca enfermedades crnico-progresivas graves, como la enfermedad de Gaucher, debida a un acmulo de cerebrsidos por dficit de la enzima glucocerebrosidasa. Puesto que los esfingolpidos se encuentran en su mayor parte en el cerebro, puede ocasionar retraso mental severo y muerte prematura.