Los Mecanismos de Resistencia A Antibioticos

Artculos de Revisin
Los mecanismos de resistencia a antibiticos: Podremos lograr un equilibrio entre el uso abuso de los antibiticos y as lograr la disminucin de la resistencia bacteriana a estos medicamentos?
Antibiotics Resistance Mechanisms: can we achive abalnce between use and akuse of antibioies and then reduce bacterual resistence tothese medications?
Fecha de recibo: Abril 15 de 2008 Fecha de aceptacin: Junio 18 de 2008
CRISTINA EUGENIA CABRERA ALAIX MSc1 CAROLINA MEJIA OTERO2
Resumen
La resistencia a los antibiticos es un grave problema mundial de salud pblica, el cual se incrementa desde la aparicin de los primeros medicamentos antimicrobianos y de su uso indiscriminado en diferentes actividades humanas como son su utilizacin en patologas que no necesitan este tipo de medicacin, en la agricultura y veterinaria para evitar la enfermedad de animales y lograr su rpido crecimiento. Las bacterias, ante este tipo de presin, han incrementado la utilizacin de mecanismos que evaden la accin de estos medicamentos, o en su defecto,
1 Docente, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Libre Seccional Cali, Colombia. Grupo de Investigacin en Microbiologa Molecular, Universidad Libre, Seccional Cali y Profesora asistente, Departamento de Microbiologa, Universidad del Valle, Cali, Colombia. e-mail: criseuca@gmail.com 2 Estudiante de 10 semestre de Medicina Universidad Libre Seccional Cali, Colombia. Grupo de Investigacin en Microbiologa Molecular, Universidad Libre, Seccional Cali.
Volumen 3 Nmero 1 Enero - Junio de 2008
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R E V I S TA C O L O M B I A N A
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La presente revisin pretende compendiar los mecanismos de accin de los antibiticos, los mecanismos por los cuales las bacterias evaden su accin y analizar cules son las actividades humanas que incrementan la aparicin de dicha resistencia.
han incrementado la tasa de mutaciones que les permiten salir ilesas ante este ataque qumico. La presente revisin pretende compendiar los mecanismos de accin de los antibiticos, los mecanismos por los cuales las bacterias evaden su accin y analizar cules son las actividades humanas que incrementan la aparicin de dicha resistencia.
or in fact, have increased the rate of mutations that allow them to escape unharmed as a reaction to this chemical attack. The present revision tries to summarize mechanisms of action of antibiotics, mechanisms by which bacteria avoid its action and analyze which are the human activities that increase the emergence of this resistance.
Palabras claves
Antibitico, antimicrobiano, resistencia bacteriana a drogas, bacteriosttico, bactericida.
Key words
Antibiotic, antimicrobial agent, bacterial drugs resistance, bacteriostatic, bactericidal.
Abstract
Antibiotics resistance is a serious problem of public health worldwide, which has been increasing since the introduction of the first antimicrobial drugs and its indiscriminate use in different human activities as its employ in certain pathologies that do not need this kind of medication, in agriculture and veterinary medicine to avoid animal diseases and to make them grow faster. Bacteria, in response to this kind of pressure, have increased the use of mechanisms that evade the actions of these medications,
Introduccin
Los antibiticos definidos como sustancias orgnicas, naturales o sintticas que inhiben o destruyen en forma selectiva bacterias y otros organismos generalmente a bajas concentraciones, son indispensables en el tratamiento de enfermedades infecciosas.1 Estas enfermedades eran la principal causa mundial de muerte a principios del siglo XX . La introduccin de las sulfas y la penicilina al uso clnico en 1930 y 1940, respectivamente, tuvo un gran impacto en el tratamiento de las enfermedades infecciosas
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Cristina Eugenia Cabrera Alaix Carolina Mejia Otero
y disminuy dramticamente la mortalidad.2 Desde el descubrimiento de la penicilina por Fleming, en 1929, comenz el desarrollo de la antibiticoterapia y su uso intensivo. Poco tiempo despus del descubrimiento de los primeros antibiticos se evidenciaron cepas resistentes en hospitales donde se utilizaban y la primera bacteria en la que se detect fue Streptococcus pyogenes resistente a sulfonamidas en 1930, luego en la dcada de los aos cuarenta aparece resistencia a la penicilina. La resistencia a mltiples drogas se detect por primera vez en bacterias entricas como E. coli, Shiguella y Salmonella a finales de los aos cincuenta y principios de los aos sesenta.3 Las bacterias con resistencia pueden tambin ser adquiridas en comunidad amplindose su cobertura de infeccin. Bacterias como S. aureus resistente a meticillina(MRSA) y E. coli, productoras de betalactamasas de amplio espectro, estn causando infeccin adquirida en comunidad, no solo en individuos con factores de riesgo, sino tambin en los que carecen de ellos.4
La resistencia a antibiticos se ha convertido en un serio problema de salud pblica con implicaciones sociales y econmicas en todo el mundo. El incremento en la prevalencia de la resistencia a antibiticos en bacterias patgenas es el resultado de la evolucin y la presin selectiva debida al amplio uso de antibiticos en medicina, veterinaria, agricultura y nutricin de animales.5
En la clnica, las causas que inducen la resistencia bacteriana e indican un mal pronstico de pacientes infectados son el uso generalizado de antimicrobianos en pacientes inmunosuprimidos y en la unidad de cuidados intensivos, inapropiada profilaxis antibitica, uso de dosis o duracin inadecuada de la terapia antimicrobiana, tratamiento con antibiticos de enfermedades no bacterianas o de enfermedades bacterianas autolimitadas, y desconocimiento de los perfiles de sensibilidad de los diferentes grmenes teniendo en cuenta la flora local de cada institucin o comunidad.6, 7 Estas infecciones llevan a altas tasas de hospitalizacin, prolongada estancia hospitalaria, e incremento en el costo del tratamiento y por
El incremento en la prevalencia de la resistencia a antibiticos en bacterias patgenas es el resultado de la evolucin y la presin selectiva debida al amplio uso de antibiticos en medicina, veterinaria, agricultura y nutricin de animales.
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La prevalencia de la resistencia a antimicrobianos vara ampliamente entre las diferentes zonas geogrficas, pero en general la situacin es alarmante en el mundo.
ende un aumento en la carga econmica de la comunidad.8, 9 El problema es mucho mayor en los pases en va de desarrollo, posiblemente por las condiciones socioeconmicas en las cuales no se tiene acceso a un buen tratamiento a travs de un sistema de seguridad social en salud, sumado a la sobrepoblacin, a la alta prevalencia de enfermedades devastadoras, a la diseminacin rpida de las mismas, a la pobre higiene e inapropiado uso de medicamentos disponibles. Este contexto se complica ms por el libre acceso a los antibiticos en los mercados sin prescripciones apropiadas.6, 7, 10 Inicialmente el problema de resistencia bacteriana se resolvi con el descubrimiento de nuevos medicamentos como los aminoglicsidos, macrlidos y glicopptidos, como tambin la modificacin qumica de los previamente existentes,11 pero la disminucin en el descubrimiento y desarrollo de nuevas sustancias antibacterianas ha incrementado el problema, puesto que en las ltimas dos dcadas esta disminucin ha llegado al 56% de los medicamentos aprobados por la FDA.12
En veterinaria, adems de utilizar los antibiticos para tratar infecciones, se usan tambin para profilaxis y la promocin del crecimiento animal, hecho que incrementa el nmero de patgenos zoonticos resistentes a antibiticos como Salmonella spp, Campylobacter spp., y Yersinia spp, y bacterias comensales como E. coli y Enterococo, las cuales existen en ecosistemas animales y humanos.2, 13 La prevalencia de la resistencia a antimicrobianos vara ampliamente entre las diferentes zonas geogrficas, pero en general la situacin es alarmante en el mundo. Se ha notado un incremento de la resistencia entre patgenos causantes de infecciones en el tracto respiratorio y meningitis en cepas de Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella (Bran hamella) catarrhalis, Neisseria meningitidis, y Mycobacterium tuberculosis. La resistencia en patgenos entricos es comn en cepas de Shiguella, Vibrio cholera, y Salmonella y en bacilos gramnegativos no fermentadores como Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii. En microorganismos transmitidos sexualmente, las
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cepas de Neisseria gonorrhoeae han mostrado una gran disminucin en la susceptibilidad, que incluye resistencia a penicilina y fluoroquinolonas.14 Un ejemplo de bacteria que ha evolucionado sus mecanismos de resistencia es Staphylococcus aureus que desarroll la produccin de una beta-lactamasa que rpidamente disminuy el uso de la penicilina para infecciones estafiloccicas serias. Actualmente el 80% de las cepas de esta bacteria no responden a penicilina,6, 11,15 adems presenta resistencia a meticilina, quinolonas, y en 1997 se hizo en Japn el primer reporte de S. aureus con resistencia intermedia a vancomicina.16 En el mundo esta resistencia se ha incrementado, y en Colombia la resistencia del S. aureus a oxacilina es del 52% segn el grupo para la vigilancia de la resistencia bacteriana a los antimicrobianos. Al comparar los ndices de resistencia entre Cali (poblacin ~2 millones de habitantes) y Bogot (~8 millones) los ndices de MRSA fueron considerablemente ms altos en Cali que en Bogot (78% contra el 43%, respectivamente) (P < 0.05) (17). En Estados Unidos y el
Reino Unido del 40% al 60% de S. aureus nosocomiales son MRSA y usualmente MDR (resistentes a mltiples drogas).10, 15 La resistencia bacteriana se ha venido incrementando en Amrica Latina y en pases en desarrollo de otras reas del mundo, tanto en infecciones adquiridas en comunidad como en nosocomial. Los estudios realizados en hospitales de tercer nivel de Amrica Latina son similares a los de muchas reas del mundo, en los que se reporta el incremento en la frecuencia de Klebsiella pneumoniae productoras de BLEES (Betalactamasas de expectro extendido), cepas multirresistentes de Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumanni en las UCI (Unidad de Cuidado Intensivo), Staphylococcus aureus resistentes a meticilina y Enterococcus, resistentes a vancomicina.10,18
La resistencia bacteriana se ha venido incrementando en Amrica Latina y en pases en desarrollo de otras reas del mundo, tanto en infecciones adquiridas en comunidad como en nosocomial.
Mecanismo de accin de los antibiticos

Los trminos antibitico, quimioteraputico y antimicrobiano con frecuencia se utilizan de manera indistinta para referirse a sustancias qumicas capaces de suprimir el creciSALUD LIBRE
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Los antimicrobianos se pueden clasificar de diversas maneras
miento de microorganismos especficos. Los antimicrobianos son todas aquellas sustancias (obtenidas de manera natural o sintetizadas en laboratorios) con la capacidad de modificar la estructura o los procesos esenciales de agentes infecciosos especficos, sin hacer dao a la clula que los hospeda; dentro de los antimicrobianos se encuentran los antibiticos, cuyo sustrato es netamente natural y algunos quimioteraputicos con accin antimicrobiana obtenidos sintticamente (como las sulfonamidas).10, 20, 21 Los antimicrobianos se pueden clasificar de diversas maneras; segn el efecto que ejerzan sobre la bacteria pueden ser bacteriostticos si interfieren con el crecimiento o replicacin del microorganismo pero no lo matan, o bactericidas si poseen la propiedad de destruir la bacteria y su accin es teraputica irreversible.21 Con base en su estructura qumica y mecanismo de accin se pueden clasificar de la siguiente manera:
Antibiticos que inhiben la biosntesis de la pared celular
Los representantes de este grupo son las penicilinas, 88

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las cefalosporinas, los carbapenemes, la vancomicina, la bacitracina, el aztreonam, entre otros; todos ellos se consideran bactericidas ya que inhiben la sntesis del peptidoglicano (principal componente de la pared bacteriana) desestabilizando la osmolaridad intracelular y disparando la accin de enzimas autolticas que llevan a la muerte celular. La pared bacteriana es el blanco ms efectivo para los antibiticos debido a que estas estructuras y sus procesos biosintticos estn ausentes en las clulas eucariticas.22 El peptidoglicano es un polmero que se sintetiza en tres etapas: en la primera se forma el UDP-N acetilmuramil-pentapptido en el citoplasma, en la segunda se polimerizan el UDP-N acetilmuramil-pentapptido y la N-acetilglucosamina que son transportados a travs de la membrana citoplasmtica y se unen al punto de crecimiento de la pared bacteriana, y en la tercera etapa tras una reaccin de transpeptidacin catalizada por las protenas unidoras de penicilina (Penicillins binding proteins: PBPs), las cadenas de peptidoglicano
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quedan entrelazadas transversalmente y dan lugar a la formacin de un polmero tridimensional.21, 22, 23, 24 Las penicilinas y cefalosporinas (betalactmicos) interaccionan con las PBP citoplasmticas para inhibir las reacciones de transpeptidacin involucradas en la etapa final de la sntesis del peptidoglicano. Los carbapenemes y el aztreonam poseen un mecanismo de accin similar al de penicilinas y cefalosporinas pero son resistentes a las betalactamasas (penicilinasas que rompen la estructura del anillo b-lactmico de penicilinas y cefalosporinas creando resistencia a estas).2, 22 La vancomicina y la bacitracina actan hacia la segunda etapa de la sntesis del peptidoglicano formando un complejo estequiomtrico con el dipptido D-Ala-D-Ala para prevenir las reacciones de transpeptidacin involucradas en la elongacin de las cadenas de peptidoglicano.25
Antibiticos que inhiben la sntesis proteica
La sntesis de protenas (transduccin) es un proceso indispensable para la supervivencia de todas las

clulas; esta se lleva a cabo en el citoplasma celular en los ribosomas, organelas compuestas por dos subunidades de nucleoprotenas, 30S y 50S (procariotas) con dos tercios de ARN y un tercio de protenas.2 Para que la transduccin se lleve a cabo es necesaria la presencia del ARN mensajero (ARNm), el ARN de transferencia (ARNt) con el anticodn y el complejo ribosomal. La transduccin consta de tres partes: iniciacin, elongacin y terminacin, cada una de estas fundamental para que el producto proteico sea adecuado. Lo que hace a este grupo de antimicrobianos efectivo es el hecho de que el complejo de transduccin en procariotas difiere sustancialmente del complejo de transduccin en eucariotas.20 Representantes de este grupo son los aminoglicsidos, las tetraciclinas, el cloranfenicol, los macrlidos, la clindamicina, los linezlidos, entre otros. Los aminoglicsidos (gentamicina, tobramicina, amikacina y estreptomicina) se unen a la subunidad 30S ribosomal de los procariticos e interfieren con las funciones del codn de inicio y causan lectura incorrecta del cdigo
Lo que hace a este grupo de antimicrobianos efectivo es el hecho de que el complejo de transduccin en procariotas difiere sustancialmente del complejo de transduccin en eucariotas.
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e incorporacin de aminocidos errneos, son bactericidas y tienen resistencia innata en anaerobios. Las tetraciclinas (ej: doxiciclina) son agentes de amplio espectro con actividad contra bacterias grampositivas y gramnegativas y algunos organismos atpicos como clamidias, micoplasmas, rikettsias y protozoos parsitos, son bacteriostticos que se unen a la subunidad 30S ribosomal y bloquean la unin del ARNt al sitio aceptor. El cloranfenicol, tambin bacteriosttico, se une a la subunidad 50S ribosomal e inhiben la actividad de la peptidiltransferasa. Los macrlidos (eritromicina, azitromicina, claritromicina) y la clindamicina se unen a la subunidad 50S e inhiben la translocacin del peptidilARNt desde el sitio donante al sitio aceptor.13, 22, 26
de ADN circular idnticas. Durante la replicacin, la ADN topoisomerasa juega un papel muy importante y se clasifica en tipo I y tipo II (ADN girasa). La tipo I rompe una cadena, mientras que la tipo II rompe ambas cadenas simultneamente. Las quinolonas (norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, entre otras) se consideran inhibidores directos de la sntesis de cidos nucleicos ya que inhiben la topoisomerasa II y logra un efecto bactericida. La rifampicina inhibe la ARN polimerasa (enzima que sintetiza el ADN ribosomal en procariotas) y se usa principalmente en el tratamiento de tuberculosis y lepra.2
Antibiticos que inhiben la sntesis de cido flico
Antibiticos que inhiben la biosntesis de ADN y ARN
El cromosoma bacteriano es una molcula de ADN de doble cadena con un solo
origen de replicacin, proceso que se lleva a cabo de manera bidireccional y del cual resultan dos molculas 90
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Los medicamentos que hacen parte de este grupo son las sulfonamidas, el trimetoprim y la pirimetamina. Las sulfonamidas inhiben la dihidropteroato sintetasa por lo cual el sustrato (pteridina y el cido p-aminobenzoico) no puede ser convertido en cido dihidropteroico y la sntesis del folato no se puede llevar a cabo; un poco ms adelante en
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la sntesis del folato, el trimetoprim y la pirimetamina inhiben la dihidrofolato reductasa e impide la conversin de cido dihidroflico a cido tetrahidroflico (producto final de la sntesis del cido flico).2
Tipos de resistencia
La resistencia antimicrobiana es un fenmeno natural que conlleva riesgo inherente asociado a cualquier uso de la medicacin antimicrobiana.27 La resistencia se describe como la relativa ausencia de susceptibilidad de un microorganismo a un tratamiento particular en ciertas condiciones.1 La susceptibilidad se mide de acuerdo con la concentracin mnima inhibitoria (CIM), que se define como la concentracin ms baja a la cual se inhibe el crecimiento de una colonia bacteriana aislada, que se encuentra en investigacin tras un periodo adecuado de incubacin.28 Tanto granjas como hospitales son los lugares en donde coexiste una gran cantidad de bacterias y es all donde son ms usados los diversos antibiticos. Los nuevos rasgos de la resistencia pueden emerger y la transferencia horizontal de genes entre las
clulas bacterianas puede dar lugar a nuevos microorganismos resistentes y a nuevas combinaciones de los genes, llevando a diversos patrones de la resistencia.27 La resistencia a antibiticos puede ser principalmente intrnseca o adquirida. La primera se refiere a la resistencia que tiene una especie bacteriana que no es debida a ninguna alteracin gentica,23 tal es el caso del Mycobacterium y la organizacin lipdica de su pared celular, que le proporciona impermeabilidad al medicamento y la presencia de beta-lactamasas le confiere resistencia a los antibiticos beta-lactamicos,29, 30, 31, 32 o la resistencia de la Klebsiella a la penicilina,33 al igual que el Micoplasma con los antibiticos betalactamicos. 23 Esta resistencia intrnseca no aplica para todas las especies de bacterias, pues aun cuando se reconoce que los Enterococcos son intrnsecamente resistentes a antibiticos betalactmicos, ya que presentan PBP de baja afinidad por estos medicamentos, pueden sintetizar componentes de la pared celular a bajas concentraciones de muchos antibiticos betalactmicos.33
La resistencia se describe como la relativa ausencia de susceptibilidad de un microorganismo a un tratamiento particular en ciertas condiciones.
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La resistencia adquirida a los antibiticos ocurre por mutaciones (puntuales, delecciones, inversiones, inserciones, etc., dentro del genoma bacteriano) o por transferencia gnica horizontal.
La resistencia adquirida a los antibiticos ocurre por mutaciones (puntuales, delecciones, inversiones, inserciones, etc., dentro del genoma bacteriano) o por transferencia gnica horizontal.23 Para cada clase de antibiticos existen diferentes mecanismos que pueden causar resistencia. Estos mecanismos dependen de la especie bacteriana y su organizacin gentica. Los principales mecanismos de resistencia a antibiticos incluyen: disminucin de la captacin, aumento del eflujo, inactivacin o modificacin del sitio blanco, introduccin de un nuevo blanco de resistencia a la droga por adquisicin horizontal de genes, hidrlisis o modificacin del antibitico.4, 23
Mecanismos de resistencia
1. Mecanismos de intercambio gentico bacteriano: Las bacterias pueden desarrollar resistencia a frmacos mediante la adquisicin de nuevo material gentico de otros organismos resistentes, diferentes tanto ecolgica como taxonmicamente, mediante elementos gnicos mviles tales como bac-
teriofagos, plsmidos, ADN desnudo o transposones. Esto es llamado evolucin horizontal y puede ocurrir entre cepas de la misma especie o entre bacterias de diferente especie o gnero. Estos genes generalmente estn dirigidos contra una familia o tipo de antibiticos, aunque varios grupos de genes pueden acumularse en un mismo microorganismo y volverlo multirresistente.12, 15, 24, 34, 35 Las transferencias horizontales se han documentado en sitios ambientales tales como aguas residuales, agua superficial, sedimentos y abono. Las comunidades microbianas en estos sitios pueden contener diversas cantidades de residuos antibiticos y de material gentico que codifica para la resistencia a estos antibiticos.27 Las bacterias, tanto grampositivas como gramnegativas, son a menudo resistentes a b-lactmicos, macrlidos, tetraciclina , aminoglicsidos, quinolonas y glicopptidos como la vancomicina, debido a protenas codificadas y resistencia mediada por plsmidos, que es el principal mecanismo de diseminacin rpida de genes de resistencia a antibiticos.12, 24 Las bacteVolumen 3 Nmero 1 Enero - Junio de 2008
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rias del gnero Enterococcus son resistentes a vancomicina y esta resistencia est codificada en plsmidos, hecho que permite la diseminacin a otras bacterias con tratamientos antibiticos limitados, como es el caso de S. aureus, considerada una bacteria con mltiple resistencia a antibiticos (MRSA).12, 15 Un elemento que puede ser transmitido por mecanismos de transferencia gentica como la conjugacin son las islas de patogenicidad que son segmentos de ADN que transportan factores que facilitan la supervivencia de un organismo en condiciones de estrs. La adquisicin de una isla de patogenicidad que contenga genes de resistencia a antibiticos puede llevar a una resistencia adquirida a dicha bacteria.35 Los mecanismos de intercambio gentico son: a. La transformacin: Cuando las bacterias mueren, segmentos de ADN pueden quedar en el ambiente y ser captados por otra bacteria a travs de receptores y ser incorporados al ADN de la bacteria viva.11, 36 b. La conjugacin: Ocurre cuando las bacterias pueVolumen 3 Nmero 1 Enero - Junio de 2008
den transferirse pequeos segmentos de ADN denominados plsmidos o transposones que contienen genes que ayudan a sobrevivir a la bacteria en el medio ambiente y a la vez la puede tornar ms virulenta y resistente a antimicrobianos. Los transposones son segmentos de ADN mviles que contienen una transposasa que les permite brincar e insertarse en varios sitios del cromosoma bacteriano, en plsmidos o en bacterifagos. Algunos transposones y plsmidos tienen elementos gnicos llamados integrones, capaces de capturar genes exgenos que pueden insertarse y llevar a una resistencia a mltiples medicamentos.11, 12, 23, 36 En el caso de las bacterias gramnegativas se transfieren genes de resistencia contenidos en plsmidos a una bacteria adyacente, a travs de una estructura de naturaleza proteica llamada pili sexual que une los dos organismos y permite el intercambio gentico. La conjugacin entre bacterias grampositivas se
La adquisicin de una isla de patogenicidad que contenga genes de resistencia a antibiticos puede llevar a una resistencia adquirida a dicha bacteria.
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inicia con la produccin de feromonas sexuales que permiten el apareamiento y facilitan la unin del donador y el receptor lo cual permite el intercambio de ADN.5, 36, 37 Un estudio reciente ha demostrado la transferencia del plsmido que codifica CMY-2 betalactamasa del E. coli a las Salmonela newport, y a otro serotipo de E. coli en tractos intestinales de pavos. Este estudio demuestra que las salmonelas serovar Newport pueden llegar a ser resistentes a ESC (cefalosporinas de expectro extendido) y a otros antibiticos al adquirir un plsmido conjugativo de resistencia del E. coli.38 c. La transduccin: Algunos virus bacterianos (bacterifagos) pueden transferir a una bacteria segmentos gnicos de resistencia de otra bacteria cuando empaqueta por equivocacin parte de estos segmentos y al infectar nuevamente incluye los segmentos bacterianos que pueden intercambiarse con el de la bacteria infectada y volverla resistente, aunque es un evento muy raro.4 94
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Estos mecanismos pueden llevar a que una bacteria se torne resistente a mltiples agentes antibacterianos por lo que son denominadas multirresistentes (definindose como resistencia a tres o ms clases de medicamentos) y son las causantes de las principales infecciones nosocomiales.24 2. Mecanismos de resistencia a antibacterianos: Las bacterias susceptibles a una serie de sustancias qumicas (antibiticos), pueden convertirse en resistentes a travs de mutaciones y seleccin, o por la adquisicin de informacin gentica que codifica resistencia.23 Las mutaciones pueden ocurrir en los genes que codifican la protena blanco, protena transportadora, protena que activa el medicamento o el gen promotor o regulador que afecta la expresin de la protena transportadora o una enzima inactivante.34 Estas mutaciones espontneas pueden llevar a una bacteria a adquirir resistencia a travs de procesos como: Alteracin de la protena blanco a la cual el agente antibacteriano se une y modifica o elimina el sitio de unin (Ej. Cambio de la protena que
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une penicilina 2b en Pneumococos que lleva a la resistencia a penicilina) Produccin de enzimas que inactivan el agente antimicrobiano (Ej. Eritromicina metilasa ribosomal en Estafilococos). Disminucin o alteracin de protenas de la membrana externa (porinas) que requiere el medicamento para entrar en la clula (Ej. OmpF en E coli). Incremento de bombas que expulsan el medicamento de la clula (Ej. eflujo de fluoroquinolonas en S. aureus).36 En todos estos casos las cepas de bacterias que tienen mutaciones que confieren resistencia son seleccionadas por el uso de antimicrobianos, que matan las cepas susceptibles pero a la vez permiten que nuevas cepas resistentes sobrevivan y crezcan. La resistencia adquirida que se desarrolla debido a mutaciones cromosomales y seleccin es llamada evolucin vertical.24 Los principales mecanismos de resistencia bacteriana son:
Alteracin o produccin de un nuevo sitio blanco

Los cambios en el sitio blanco donde el medicamento acta, interfieren y limitan la
interaccin, evitan su accin bactericida/bacteriosttica y promueven la resistencia. Uno de los ejemplos de este mecanismo involucra la modificacin del sitio blanco en los ribosomas en donde actan los macrlidos; especficamente la metilacin de un residuo de adenina en el dominio V del rRNA23s, debida a la presencia de genes que codifican para una N-metiltransferasa, encontrados en plsmidos o transposones y que resulta en una resistencia cruzada a macrlidos, lincosamidas y streptogramina B.2, 27 Esta modificacin interfiere con la afinidad del antibitico por el sitio blanco en el ribosoma, pero no con la sntesis de protenas.2, 19, 39 Otro ejemplo muy comn es la resistencia a b-lactmicos debida a alteraciones en el sitio blanco (Ej. Protenas que unen penicilina PBP-), ya que se inhibe la funcin transpeptidasa y carboxipeptidasa de estas protenas que participan en los estadios finales de la formacin del peptidoglicano.40 La resistencia a meticillina por S. aureus (MRSA) se debe a la produccin de PBP2a de baja afinidad que les confiere resistencia a todos
La resistencia adquirida que se desarrolla debido a mutaciones cromosomales y seleccin es llamada evolucin vertical.
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La mayora de los antibiticos necesitan penetrar la barrera interpuesta por la membrana celular para poder ejercer su accin en el interior de la clula.
los b-lactmicos. En el caso de la resistencia a las fluoroquinolonas se le ha atribuido a mutaciones que afectan sus blancos como son la DNA girasa (toposisomerasa II) y topoisomerasa IV.40, 41 El gen MfpA de Mycobacterium tuberculosis hace una imitacin estructural del ADN que se une a ADN girasa en el sitio blanco de las quinolonas y la secuestra para inhibir la enzima y evita la formacin del complejo que corta el ADN.42 Los glicopptidos como la vancomicina y la teicoplanina inhiben la sntesis de la pared celular en bacterias grampositivas al unirse a los precursores del pentapptido, lo que evita reacciones de transglicosilacin y transpeptidacin.5 Se han descrito cuatro fenotipos de resistencia: VanA, VanB, VanC, VanD, y el fenotipo VanA es el ms reportado ya que presenta una resistencia inducible a vancomicina y teicoplanina, asociada a una protena nueva de la membrana citoplasmtica de 39 kDa que tiene como funcin reemplazar D-ala-Dala molcula a la que se une el antibitico por D-ala-D-lac que disminuye mil veces la
unin de la vancomicina. Este patrn de resistencia es encontrado en E. faecalis, E. faecium y enterococcus.40 M tuberculosis, el agente causal de tuberculosis, se mantiene como una amenaza mundial ya que ha adquirido resistencia a mltiples antibiticos como isoniazida y estreptomicina, que ocurren debido a una mutacin que altera el sitio blanco de unin al antibitico.35
Impermeabilidad
La mayora de los antibiticos necesitan penetrar la barrera interpuesta por la membrana celular para poder ejercer su accin en el interior de la clula. En el caso de las bacterias gramnegativas que presentan, adems de la membrana celular, el peptidoglicano y una membrana externa con protenas denominadas porinas que actan como canales acuosos y proveen una ruta hidroflica a travs de la membrana hasta el espacio periplsmico de sustancias qumicas, entre ellas muchos antibiticos,40, 43, 44 se ha observado que presentan mayor resistencia en comparacin con las bacterias grampositivas. La resistencia
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de estos microorganismos a macrlidos y b-lactmicos se le ha atribuido a este mecanismo.41 P. aeruginosa presenta una resistencia intrnseca a muchos antibiticos debido a la poca cantidad de estas porinas, tambin las mutaciones genticas pueden conllevar la alteracin en la forma o en el nmero existente y llevar as a la resistencia.40 Actualmente se han realizado estudios donde se concluye que este mecanismo es efectivo si est acompaado de otro mecanismo de resistencia como las bombas de eflujo.43
Modificacin enzimtica o destruccin

Las bacterias tienen la capacidad de producir enzimas que inactivan o modifican los antibiticos. Existen grupos de enzimas que actan en diferentes blancos entre las que se encuentran: las b-lactamasas, macrlidos esterasas, epoxidasas, transferasas. 1. Las b-lactamasas: son las enzimas que ms se han estudiado ya que constituyen uno de los mecanismos ms utilizados por las bacterias para evadir la accin de los antibiticos. Hasta el momento se han
identificado cerca de 200 tipos.34, 40, 45 Esta clase de mecanismo de resistencia inactiva el anillo b-lactmico de penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes (imipenem, meropenem) y monobactam (aztreonam) mediante su hidrlisis, lo cual produce un compuesto no funcional en la unin de las PBP: el cido peniciloico.2, 6, 27, 40 Las b-lactamasas de bacterias grampositivas son plasmdicas, inducibles y excretadas extracelularmente, mientras que las de bacterias gramnegativas son de origen plasmdico o por transposones, constitutivas e intracelulares, lo que permite a estas ltimas bacterias una mayor resistencia a antibiticos por este mecanismo, ya que no salen de la clula.40,
45, 46
Las bacterias tienen la capacidad de producir enzimas que inactivan o modifican los antibiticos.
Una molcula de b-lactamasa puede hidrolizar 103 molculas de penicilina por segundo, entonces si una bacteria resistente secreta 105 molculas de enzima cerca de cien millones de molculas de penicilina son destruidas en pocos minutos.27
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Las betalactamasas se clasifican de acuerdo con dos esquemas: el de clasificacin molecular Ambler (1980) y el sistema de clasificacin funcional de BushJacoby-Medieros.
Las betalactamasas se clasifican de acuerdo con dos esquemas: el de clasificacin molecular Ambler (1980) y el sistema de clasificacin funcional de Bush-JacobyMedieros.47, 48 El esquema de Ambler divide las betalactamasas segn su homologa de aminocidos en cuatro clases: A-D. En este tipo de clasificacin las betalactamasas clase A, C y D son serina lactamasas y el grupo D son metalolactamasas. Las enzimas del grupo 2 son inhibidas generalmente por inhibidores de beta-lactamasas dirigidos al sitio activo y que pertenecen a la clase molecular A o D.47, 48 a. Clase A: Penicilinasas: es una serina lactamasa en donde se encuentra la penicilinasa PC1 de Staphylococcus aureus. b. Clase B: Metalo b -lactamasas: Son hidrolasas dependientes de Zn y su importancia radica en que causan resistencia a carbapenemes en bacterias gramnegativas.39 c. Clase C: Cefalosporinasas: Son enzimas genmicas como AMPC que son poco
afectadas por los inhibidores de las b-lactamasas como el cido clavulnico.39, 41 d. Clase D: Oxacilinasas: enzimas que hidrolizan oxacilina y son provenientes de otras serina betalactamasas. La clasificacin de BushJacoby-Medeiros se basa en las similitudes funcionales (substrato o perfil inhibidor). Son cuatro grandes grupos con varios subgrupos: a. Grupo 1: Cefalosporinasas que no son bien inhibidas por cido clavulnico.39, 47 b. Grupo 2: Penicilinasas, cefalosporinasas y BLEEs (Betalactamasas de expectro extendido) que pertenecen al grupo 2be, con la letra e por espectro extendido, esta ltima es la de mayor relevancia clnica.48, 49 c. Grupo 3: Metalo-betalactamasas que hidrolizan penicilina, cefalosporina y carbapenemes y que son poco inhibidas por todos los inhibidores de las betalactamasas excepto EDTA y P-cloromercuribensozato (pCMB).47 d. Grupo 4: Penicilinasas que no son inhibidas por cido clavulnico.47, 50
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Aunque no existe consenso en la definicin de BLEE, una definicin aceptada es que las BLEEs son b-lactamasas capaces de conferir resistencia bacteriana a las penicilinas, cefalosporinas de primera y segunda generacin, y aztreonam (pero no a las cefamicinas o carbapenemes) por la hidrlisis de estos antibiticos, y las cuales son inhibidas por inhibidores de b-lactamasas como el cido clavulnico.48 Desde que los antibiticos b-lactmicos se introdujeron al uso clnico, las b-lactamasas han coevolucionado con ellos.51 Por eso en estos momentos existen ms de 200 BLEE caracterizadas.48 Algunos de los tipos de BLEE son:
BLES SHV Antibitico que hidrolizan ? Bacterias en las que se encuentra Enterobacteriaceae, Pseudomona Aeruginosa y Acinetobacter spp. Bacilos entricos gramnegativos resistentes a ampicilina (Ej. E. Coli) ? P. Aeruginosa, E. Coli. P. Aeruginosa
TEM CTX-M y Toho OXA PER

Modificado de ref. 48, 52
Ampicilina, oxacilina, cefalotine Cefotaxime, cefepime Oxacilina Penicilinas, cefalosporinas
Las BLEE tienden a encontrarse ms en Klebsiella pneumoniae, K. oxytoca y E. Coli pero han sido reportadas en Citrobacter, Enterobacter, Proteus, Salmonella, Serratia y otros gneros de organismos entricos y en organismos no entricos como Acinetobacter baumannii y Pseudomona aeruginosa . Su prevalencia es ms alta en cultivos aislados de las unidades de cuidado intensivo que de aquellos aislados de otros sitios
de los hospitales.45, 52 Las BLEE se han encontrado en 30% a 60% de Klebsiella aislada de las unidades de cuidado intensivo en Brasil, Colombia y Venezuela.48, 53 2. Macrlidos esterasas: Los macrlidos, como la eritromicina, inhiben la sntesis de protenas. La esterasa rompe el enlace ster del macrlido y en el caso de la eritromicina la resistencia alcanza altos niveles en E.
Desde que los antibiticos b-lactmicos se introdujeron al uso clnico, las b-lactamasas han coevolucionado con ellos.
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Tanto las clulas procariticas como eucariticas presentan en
bierto la presencia de los genes en elementos gnicos mviles implicados en su habilidad para diseminarse a otras bacterias.39 3. Epoxidasas: La fosfomicina es un antibitico epxido que modifica el gen de la enzima MurA, esencial para la sntesis del cido N-acetil murmico compo-
coli, en donde se ha descu-
su membrana citoplasmtica sistemas de transporte involucrados en funciones vitales como la toma de nutrientes, excrecin de componentes txicos y mantenimiento de la homeostasis celular.
nente del pptidoglicano de la pared celular bacteriana. La resistencia enzimtica ocurre cuando es daado el anillo epxido catalizado por la enzima FosX que se encuentra normalmente en bacterias del suelo indicando una diseminacin de la resistencia de tipo ambiental. Los anlisis revelan que esta enzima es similar a FosA, una metaloenzima encontrada en bacterias gramnegativas.39 4. Transferasas: Dentro de este grupo encontramos las enzimas que modifican los grupos OH y NH2, a los aminoglicsidos que actan unindose a la regin de unin de tRNA en la subunidad 30S del ribosoma bacteriano e inhiben de esta forma la sntesis de
protenas.2 Se conocen tres enzimas que realizan esta inactivacin: La aminoglicsido acetiltransferasa que transfiere un grupo acetil desde acetil CoA, la aminoglicsido fosfotransferasa que transfiere un grupo fosforil desde ATP y aminoglicsidos fosfotransferasa que transfiere un grupo AMP desde ATP.2, 27, 39, 41
Presencia de bombas de flujo

Tanto las clulas procariticas como eucariticas presentan en su membrana citoplasmtica sistemas de transporte involucrados en funciones vitales como la toma de nutrientes, excrecin de componentes txicos y mantenimiento de la homeostasis celular. En los procariticos un ejemplo es la protena TetB de E. coli , que transporta tetraciclina y anlogos. Los sistemas de flujo o sistemas de multirresistencia (MDR) son capaces de exportar una amplia variedad de compuestos diferentes estructuralmente, por lo que se conocen como bombas de flujo multidrogas o exportadores multidrogas.44
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Estas bombas se han definido como translocasas de membrana con una gran capacidad para expulsar una variedad de medicamentos no relacionados.54 Estos transportadores se describieron por primera vez en clulas eucariticas que presentaban una protena: la glicoprotena P que confera resistencia a medicamentos anticancergenos mediante su expulsin por transporte activo acoplado a hidrlisis de ATP.47 Existen dos posibles explicaciones a la evolucin de los transportadores multidrogas, la primera sostiene que debido a que las bacterias viven en ambientes qumicamente complejos ellos son retados constantemente por otras bacterias y organismos superiores. El proceso de evolucin cre mecanismos moleculares que les permitan reconocer compuestos txicos no especficos y sacarlos a travs de los transportadores multidrogas. La otra hiptesis postula que cada transportador multidrogas est involucrado fisiolgicamente con el flujo de sustrato especfico de grupos de compuestos relacionados estructuralmente.55
Los sistemas bacterianos de eflujo de drogas estn agrupados en familias de protenas transportadoras, basadas en la homologa de secuencias de aminocidos y las similitudes de la estructura secundaria y el tamao. Hay dos familias que tienen un origen comn: las superfamilias ATP Binding Cassete (ABC) y la superfamilia facilicitadora mayor (MFS del ingls Mayor Facilitador Super-Family). Otras dos familias ms pequeas son las llamadas: Small Multidrug Resistance (SMR) y Resistance, Nodulation, Divition (RND). Una quinta familia fue denominada Multidrug and Toxic Compound Extrusion (MATE).56, 57, 58 Este mecanismo se encuentra en la actualidad en estudio, ya que su hallazgo fue reciente y los estudios que se estn realizando pretenden descubrir los mecanismos por los cuales estas bombas, necesarias para el metabolismo bacteriano, expulsan algunos de los compuestos que son txicos para las bacterias.
La otra hiptesis postula que cada transportador multidrogas est involucrado fisiolgicamente con el flujo de sustrato especfico de grupos de compuestos relacionados estructuralmente.
Conclusiones
Tratndose de un problema de salud pblica mundial, es inminente que se establezcan
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Para este fin los profesionales de la salud deben conocer muy bien la estadstica de la resistencia, el manejo de patologas
infecciosas que no requieren antibiticos, los protocolos de manejo de antimicrobianos que se establecen para disminuir la resistencia ya reportada y el manejo de procedimientos de higiene en centros de salud, que son difciles de establecer y especialmente en pases en va de desarrollo.
en todos los pases medidas que permitan disminuir la incidencia de resistencia a antimicrobianos y especialmente en enfermedades prevalentes. Para este fin los profesionales de la salud deben conocer muy bien la estadstica de la resistencia, el manejo de patologas infecciosas que no requieren antibiticos, los protocolos de manejo de antimicrobianos que se establecen para disminuir la resistencia ya reportada y el manejo de procedimientos de higiene en centros de salud, que son difciles de establecer y especialmente en pases en va de desarrollo. Es importante que los gobiernos implementen campaas de prevencin dirigidas a la poblacin en general, que permitan crear conciencia sobre la importancia de la no automedicacin, que se ha comprobado es uno de los factores que incrementan los niveles de resistencia. En la agricultura y cra de animales se hace indispensable que la poblacin tome conciencia de las consecuencias en el manejo de antimicrobianos como estrategia para disminuir la muerte por infecciones de estos animales y sin discriminacin sean apli-
cados en forma profilctica. En las granjas integrales, en donde las aguas de riego pueden estar contaminadas con materia fecal y orina de los animales, es factible encontrar suelos con antimicrobianos que pueden tornar resistentes a las bacterias que son sensibles y la poblacin adquirirlas por medio del consumo de los productos agrcolas.
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CRISTINA EUGENIA CABRERA ALAIX MSc1 CAROLINA MEJIA OTERO2

Volumen 3 Nmero 1 Enero - Junio de 2008

Mecanismo de accin de los antibiticos

Los antimicrobianos se pueden clasificar de diversas maneras

Antibiticos que inhiben la biosntesis de la pared celular

Los representantes de este grupo son las penicilinas, 88

Antibiticos que inhiben la sntesis proteica

La sntesis de protenas (transduccin) es un proceso indispensable para la supervivencia de todas las

Antibiticos que inhiben la sntesis de cido flico

Antibiticos que inhiben la biosntesis de ADN y ARN

El cromosoma bacteriano es una molcula de ADN de doble cadena con un solo

Alteracin o produccin de un nuevo sitio blanco

Modificacin enzimtica o destruccin

TEM CTX-M y Toho OXA PER

Ampicilina, oxacilina, cefalotine Cefotaxime, cefepime Oxacilina Penicilinas, cefalosporinas

Tanto las clulas procariticas como eucariticas presentan en

coli, en donde se ha descu-

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Volumen 3 Nmero 1 Enero - Junio de 2008

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