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Diagnostic, pronostic et possibilits thrapeutiques de la statose hpatique non alcoolique

Carl M. Onetaa, Jean-Franois Dufourb
Lexpression statose hpatique non alcoolique (NAFLD = non-alcoholic fatty liver disease) recouvre tout un spectre de formes et gravits diffrentes de statose hpatique pathologique, dont les pronostics sont eux aussi diffrents. Elle comprend dun ct la statose non alcoolique non progressive et de lautre lhpatite statosique ou statohpatite non alcoolique (NASH = non-alcoholic steatohepatitis), accompagne dune inflammation du foie et pouvant donc voluer vers la fibrose hpatique et la cirrhose. Pour le mdecin, la difficult consiste surtout filtrer les cas de NASH progressive, pour leur proposer un contrle rgulier et ventuellement un traitement. Pas plus la clinique que la radiologie ne permettent de diffrencier ces deux formes. Aucun examen non invasif ne permet en outre de distinguer lune de lautre ces deux entits pathologiques. Pour poser le diagnostic, une biopsie hpatique est donc indispensable. Et comme limage histologique est identique celle de la statohpatite alcoolique (ASH = alcoholic steatohepatitis), il sagit dexclure rigoureusement tout abus dalcool par lanamnse. La NASH est une maladie frquente. Ces dernires annes nous ont montr que largement plus de personnes souffrent dune NASH quil ntait admis initialement. Le risque dvolution vers la cirrhose est probablement comparable celui de lhpatite C. Les possibilits thrapeutiques sont toujours limites, mais grce un travail de recherche intensif au cours de ces 15 dernires annes, nous avons acquis de nouvelles connaissances pathogntiques, sur la base desquelles il a t possible de prciser les premires options thrapeutiques [1]. Cet article a t rdig dans le but de sensibiliser davantage les lecteurs au tableau clinique de la NASH et la ncessit de son diagnostic dune part, et de lautre den prsenter les possibilits thrapeutiques actuelles.

Incidence, tableau clinique et diagnostic

Le tableau clinique de la NASH, dcrit pour la premire fois par le pathologiste Ludwig et ses collaborateurs en 1980 [2], est maintenant lune des hpatopathies les plus frquentes dans le monde occidental, avec une prvalence estime env. 3% [3, 4]. La NASH se rencontre le plus volontiers chez des personnes souffrant dobsit, dhyperlipidmie et dhyperglycmie, c.--d. dans le cadre dudit syndrome mtabolique. Il devient de plus en plus vident que linsulinorsistance joue un rle central comme facteur pathogntique chez ces patients [58]. Le tableau 1 prsente les tableaux cliniques les plus souvent associs la NASH. Il montre galement que plusieurs mdicaments peuvent tre lorigine dune NASH. Cliniquement, les patients restent pour la plupart asymptomatiques quant leur hpatopathie. Une atteinte hpatique nest suspecte quavec des transaminases lgrement leves, et si le quotient ASAT/ALAT est >1 en labsence dalcool, il faut penser une cirrhose. Une discrte ascension des GT et de la PA peut galement tre prsente. Ces patients prsentent trs souvent des conditions associes une insulinorsistance, dont obsit, diabte de type 2 et/ou hyperlipidmie. Mais elles ne sont pas obligatoirement prsentes. Une NASH ne peut tre suspecte que cliniquement. Il nexiste aucun examen non invasif spcifique pour le diagnostic, qui doit beaucoup plus tre pos par exclusion [1]. Le tableau 2 prsente les tapes diagnostiques. Les points dterminants sont: 1) lexclusion dun abus dalcool, 2) lexclusion dautres hpatopathies connues et 3) limage histologique typique de la biopsie hpatique. Il est souvent difficile dexclure tout abus dalcool. Le seuil hpatotoxique de lalcool est denv. 30 g/jour [9], raison pour laquelle une consommation dalcool journalire maximale <20 mg/jour (<140 g/semaine) est exige pour le diagnostic de NASH. Un quotient ASAT/ALAT <1 et une CDT (Carbohydrate Deficient Transferrin) parlent contre une hpatopathie alcoo-

Dpartement de Mdecine interne, Division de Gastroentrologie, Hpital de lIle, Berne Dpartement de Pharmacologie clinique, Universit de Berne Correspondance: Dr Carl M. Oneta Dpt de Mdecine interne Division de Gastro-entrologie Hpital universitaire de Berne (Hpital de lIle) CH-3010 Berne carl.oneta@insel.ch

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Tableau 1. Tableaux cliniques associs la statohpatite non alcoolique (NASH).

Syndrome mtabolique (obsit, diabte, hyperlipidmie, hypertension) Perte pondrale rapide dans le cadre de pontages jjuno-ilaux gastroplastie rsections tendues du grle Alimentation parentrale totale Mdicaments/toxine amiodarone tamoxifne, tormifne strognes synthtiques strodes isoniazide malate de perhexine 4,4-dithylaminothoxyhexestrol ptrochimiques Diverticulose jjunale avec contamination bactrienne Troubles mtaboliques congnitaux maladie de Wilson (trouble du mtabolisme du cuivre) tyrosinmie abtalipoprotinmie hypobtalipoprotinmie

lique. Il faut rechercher des troubles mtaboliques, dont notamment les composantes du syndrome mtabolique (obsit, diabte, hyperlipidmie et hypertension). Pour ce qui est de lindication la biopsie hpatique, deux tudes surtout sont intressantes: lune dmontre quil ny a pas de fibrose hpatique chez les patients de moins de 45 ans ayant un BMI <31 kg/m2 et non diabtiques [10], et lautre montre une association la fibrose septale dans les situations suivantes: ge >50 ans, BMI >28 kg/m2, triglycrides >1,7 mmol/l et ALAT >2 fois la norme [11]. Ces donnes permettent de recommander la biopsie hpatique chez les patients ayant une ascension inexplique de leurs tests hpatiques dans les deux situations cliniques suivantes: 1) ge >45 ans et 2) patients de tous ges prsentant au moins deux symptmes du syndrome mtabolique. La biopsie hpatique non seulement permet de poser le diagnostic, mais donne aussi des informations pronostiques importantes. La prsence dun ballooning des hpatocytes, de corpuscules de Mallory et dune fibrose va de pair avec une mortalit hpatique env. 10 fois plus leve que celle de la simple statose hpatique [12]. Une cirrhose sur NASH dj installe saccompagne des mmes complications quune cirrhose dautre tiologie, et doit donc tre prise en charge de la mme manire.

Tableau 2. Marche suivre diagnostique en cas de suspicion de statohpatite non alcoolique (NASH).
Anamnse: quantification dune consommation dalcool excessive (<140 g par semaine) ou exclusion dune hpatopathie alcoolique recherche des manifestations dun syndrome mtabolique: obsit, diabte, hyperlipidmie, hypertension prsence de facteurs de risque dhpatite virale (B et C) prise de mdicaments au cours des 6 derniers mois ou exclusion dune hpatite mdicamenteuse anamnse familiale dhmochromatose, de mal. de Wilson ou de carence en 1-antitrypsine Examens de laboratoire pour exclure dautres hpatopathies connues: hpatites B et C: HBs Ag, anti-HBc, anti-HCV hmochromatose: saturation de la transferrine, ferritine, examens gntiques (C282Y, H63D) hpatopathies auto-immunes (AIH, PBC, PSC): ANA, ASM, LKM1, AMA, ASLA, ANCA, IgG, IgM mal. de Wilson: cruloplasmine, excrtion quantitative de cuivre dans lurine de 24h carence en 1-antitrypsine: 1-AT Echographie hpatique: suspicion dune statose hpatique exclusion de lsions focales biopsie hpatique: est indispensable pour pouvoir poser le diagnostic

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Image histologique et diagnostic diffrentiel

Limage histologique typique de la NAFLD est caractrise par une statose hpatique avec hpatocytes ballonns, une inflammation lobulaire la plupart du temps discrte et des dpts de collagne priveinulaires. Cela peut aller des lsions discrtes dune simple statose, avec ou sans inflammation, la fibrose et la cirrhose [13]. Au stade cirrhotique, la statose est souvent absente, raison pour laquelle la distinction avec la cirrhose cryptogntique peut tre difficile. Certaines tudes montrent quune proportion non ngligeable des cirrhoses cryptogntiques sont probablement en fait des NASH en fin de course [14, 15]. Brunt a propos un grading et un staging histopathologiques qui sont largement accepts [13]. Chez les jeunes, il faut exclure une maladie de Wilson en dosant lexcrtion urinaire de Cu sur 24 h, avec vt des examens gntiques, car lhistologie peut tre identique. Nous sommes trs souvent confronts une surcharge en fer chez les patients NASH, et ils prsentent plus frquemment des mutations du gne HFE [1619]. Cest la raison pour laquelle si la saturation de la transferrine est augmente, il faut exclure une hmochromatose hrditaire par examens gntiques. La prsence simultane dune surcharge hpatique en fer, de tests hpatiques augments, dune hyperferritinmie et dune saturation normale de la transferrine est probablement un syndrome part entire, dcrit pour la premire fois en 1997 par Moirand et al., troitement associ linsulinorsistance et histologiquement une statohpatite [2]. Il faut enfin penser que la NASH peut parfaitement se prsenter en mme temps quune autre hpatopathie. Ceci a t dcrit chez des patients ayant une hpatite virale chronique, et la coexistence de ces deux pathologies a une influence ngative sur leur progression et sur la rponse un traitement antiviral.

Pathogense
Linsulinorsistance joue un rle central dans la pathogense de la NAFLD [1]. Elle fait augmenter les taux dacides gras libres (AGL) dans le sang et leur captation dans le foie. En raison de la surcharge mtabolique, les AGL non scrts comme VLDL saccumulent dans les hpatocytes, avec pour rsultat la statose hpatique. Il sagit l dune statose bnigne, en principe rversible. Dans la plupart des cas, mais pas tous [21, 22], linsulinorsistance apparat dans le cadre dune obsit et dun diabte de type 2 [23].

Nul ne sait encore pourquoi la statose hpatique reste bnigne chez un patient et volue chez un autre vers une NASH, progressant vers une fibrose ou une cirrhose du foie. Plusieurs mcanismes peuvent tre considrs [24]. Un facteur trs important, qui pourrait au moins intervenir dans les ractions inflammatoires de la NASH, est un stress oxydatif avec production de plusieurs radicaux oxygns libres toxiques. Par raction avec les membranes lipidiques, ces dernires sont dtruites (peroxydation lipidique), ce qui provoque dune part des ncroses cellulaires, et de lautre la libration de substances telles que cytokines, interleukines et molcules dadhsion, pouvant dclencher une raction inflammatoire (infiltration leucocytaire). Dans la NASH, il y a plusieurs facteurs dclenchant un stress oxydatif, dont la peroxydation lipidique lhyperglycmie et surtout le cytochrome P450 2E1 (CYP2E1), induit chez les patients NASH [25]. Ce dernier est responsable de loxydation 1 et 2 des AGL, ce qui forme des acides dcarboxyliques cytotoxiques, et surtout des radicaux libres. La rgulation de lexpression du CYP2E1 est trs complexe et en partie contrle par linsuline. Son induction chez les patients NASH rsulte trs probablement dune diminution de la sensibilit des hpatocytes linsuline suite linsulinorsistance [26]. Dautres sources de radicaux libres sont un excs de fer souvent prsent au niveau hpatique, de mme que lactivation des cellules de Kupffer. Finalement, les mcanismes de dfense antioxydants amoindris jouent galement leur rle. Un deuxime facteur discut propos de la progression de la statose hpatique normale vers une NASH est lactivation des macrophages intrahpatiques, les cellules de Kupffer, par des endotoxines atteignant le foie par la veine porte partir de lintestin contamin par des bactries (situation se retrouvant frquemment dans la NASH [27]). Ces endotoxines, lments de la membrane des bactries, sont capts par des rcepteurs la surface des cellules de Kupffer. Ces dernires sont ainsi actives et produisent des cytokines et interleukines importantes (TNF , IL-6), ce qui a galement des effets cytotoxiques, des ractions inflammatoires et donne une activation des cellules toiles responsables de la production de matrice extracellulaire et de collagne. Ces cellules peuvent dailleurs galement tre stimules directement par des produits du stress oxydatif. Lactivation des cellules toiles provoque donc la fibrose, voluant vers la cirrhose si le stimulus est entretenu [1]. La figure 1 donne un aperu de la pathogense de la NASH.

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Figure 1. Aperu des mcanismes lorigine de la pathogense de la statohpatite non alcoolique (NASH) (daprs [1]). Suite la production accrue de TNF dans le tissu adipeux priphrique, linsulinorsistance se manifeste. La consquence en est une augmentation des concentrations dacides gras libres (AGL) et de corps ctoniques, qui sont leur tour le principal stimulus induisant le cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) dans les hpatocytes. Le mcanisme central de la NASH est un stress oxydatif. Ce dernier provoque la ncrose dhpatocytes et active les cellules toiles, responsables de la fibrose par la production de collagne. Les cellules de Kupffer sont impliques dans la raction inflammatoire.

Tissu adipeux

TNF / Leptine

Surcharge en fer

Insulinersistance

Accumulation de fer dans le foie

Hyperinsulinisme

Lipolyse priphrique

Hyperglycmie

Multiplication de bactries intestinales

Fermentation alcoolique

AGL et ctones

STEATOSE

Endotoxines

Induction du DYP2E-1-

ACTIVATION des cellules de Kupffer

Radicaux O 2 -libres STRESS OXYDATIF

-oxydation
surcharge (mitochondries)

ACTIVATION des cellules toiles

Peroxydation lipidique

Protines matricielles extracellulaires Cytokines

NECROSE

FIBROSE INFLAMMATION

Molcules d'adhsion

NEUTROPHILES

Possibilits thrapeutiques
Les possibilits de traitement de la NASH sont restreintes. Il ny a encore aucune tude randomise et contrle ayant confirm un effet dune quelconque substance. Mais nous pouvons dduire des connaissances physiopathologiques que les moyens visant corriger la rsistance linsuline peuvent avoir un effet positif sur lhpatopathie. Il y a des tudes pilotes pour certains traitements. Sur la base de considrations physiopathologiques, il est possible de discuter de quatre buts thrapeutiques: linsulinorsistance (par rduction du poids, augmentation de la sensibilit linsuline, diminution de lhypertriglycridmie) lexcs de fer (par saignes) le stress oxydatif (par vitamine E, btane, silymarine, SAM et N-actylcystine) cytoprotection (par UDCA).

Insulinorsistance
Chez les patients obses, il est vident quil faut viser une perte de poids. Elle amliore linsulinorsistance et lutilisation du glucose [28, 29] et peut normaliser les tests hpatiques augments [30]. Une activit physique rgulire accentue ce processus. Il faut cependant viter des baisses de poids trop rapides, telles quelles peuvent se voir aprs bypass jjuno-ilal, car elles peuvent dclencher des lsions hpatiques allant dans le sens dune NASH aigu. Une tude rcemment publie a montr que les patients NASH se nourrissent moins sainement que leurs tmoins en bonne sant [31]. Ils consomment significativement plus dacides gras saturs, moins dacides gras polyinsaturs, moins de fibres et moins de vitamines E et C. Des mesures diabtiques devraient donc tre recommandes tous les patients, pas seulement pour leur faire perdre du poids, mais aussi pour quils veillent avoir une alimentation plus quilibre, riche en acides gras polyinsaturs, en fibres et en antioxydants.

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Il est en outre indiqu de contrler troitement un diabte. Il est capital daugmenter la sensibilit linsuline. La metformine et les thiazolidinediones (TZD) y parviennent. La metformine entrane une inhibition de la production hpatique de glucose en inhibant la noglucogense. Une petite tude pilote a pu montrer quun traitement de 4 mois de patients ayant une statose hpatique, donne une diminution significative des transaminases et du volume de foie [32]. Mais la metformine doit tre utilise avec prudence chez les cirrhotiques justement, car elle peut provoquer une lactacidose. Une hpatotoxicit idiosyncrasique a t dcrite pour la metformine. Avant de recommander la metformine comme traitement de la NASH, il faut dabord attendre les rsultats dtudes randomises et contrles. Des cas dhpatotoxicit ont galement t dcrits la troglitazone qui a mme d tre retire du march. Cependant, dans une tude pilote de 6 mois chez des patients NASH, la troglitazone qui a donn une normalisation des transaminases chez 70% des patients, sans quune amlioration histologique ait pu tre dmontre [33]. La rosiglitazone et la pioglitazone, qui diminuent la libration dacides gras libres et de TNF par les adipocytes par activation des PPAR , rcepteurs nuclaires dans le tissu adipeux entretenant une sensibilit linsuline normale, sont par contre trs prometteuses dans le traitement de la NASH. Une tude est en cours lInstitut pharmaceutique clinique Berne pour comparer la rosiglitazone un placebo chez des patients NASH. Il y a finalement des preuves que le traitement de lhypertriglycridmie saccompagne lui aussi deffets positifs chez des patients NASH. Une tude avec le gemfibrozil a pu constater aprs 4 semaines dj une amlioration signi-

ficative des enzymes hpatiques et des triglycrides [34]. Alors que le bzafibrate a prouv son effet positif dans la NASH induite par le tamoxifne et le tormifne [35], aucun effet na t dmontr pour le clofibrate [36]. Mme si ces fibrates sont considrer comme des mdicaments srs, il est encore impossible daffirmer dfinitivement leur efficacit dans le contexte.

Excs de fer
Il a t dmontr quune dpltion en fer saccompagne dune amlioration des concentrations plasmatiques dinsuline jeun et stimule par le glucose, ou quelle diminue la rsistance linsuline [37]. Cette constatation, et certains arguments dtudes impliquant le fer dans la gense dautres hpatopathies chroniques [38], autorisent recommander les saignes chez des patients NASH ayant des paramtres levs pour le fer.

Stress oxydatif
Comme prsent dans la pathogense, le stress oxydatif est un facteur dterminant dans le dclenchement de la NASH. Des tudes pilotes avec antioxydants, dont vitamine E et btane, ont dj t publies [39, 40]. Elles ont aussi dmontr une amlioration des transaminases. Ltude sur la btane a mme constat une amlioration histologique aprs un traitement dune anne [40]. Il ny a encore aucune donne clinique dans la NASH avec les autres antioxydants tels que la silymarine, la S-adnosylmthionine (SAM) ou la N-actylcystine, dont certaines ont des effets positifs dans lhpatopathie alcoolique.

Cytoprotection
Lacide ursodsoxycholique (UDCA) a de multiples effets cytoprotecteurs, chimioprotecteurs, antioxydants et immunomodulateurs. Le traitement de la NASH par UDCA amliore les tests hpatiques dans deux tudes [41, 42], mais il ny a pour lheure aucune autre donne. Une tude lInstitut de pharmacologie clinique est en cours Berne, qui traite aprs randomisation des patients NASH par vitamine E et UDCA, par UDCA seul ou par placebo, et ceci sur 2 ans. Les rsultats de cette tude ne sont pas attendus avant 2 ans. Comme dans les hpatopathies terminales dautres tiologies, la cirrhose sur NASH un stade avanc se traite par transplantation hpatique. La NASH rcidive chez un tiers des greffs, et la fibrose peut tre considrable aprs une anne dj [42, 43]. Nous pouvons retenir pour terminer quen raison des trs nombreux mcanismes physiopathologiques lorigine dune NASH, il existe de plusieurs options thrapeutiques, dont lefficacit na cependant jamais t prouve dans

Quintessence
La statose hpatique non alcoolique est une maladie de civilisation et une
des pathologies hpatiques les plus frquentes du monde occidental.

Elle est fortement associe au syndrome mtabolique. Linsulinorsistance

joue un rle central comme facteur pathogntique.

Le diagnostic doit tre pos par lexclusion dun abus dalcool et dautres
hpatopathies connues. Le diagnostic final rsulte de la biopsie hpatique.

La biopsie hpatique permet de distinguer entre une statose hpatique

non alcoolique bnigne et une statohpatite pouvant voluer en cirrhose.

Le traitement comporte les composantes habituelles du traitement du

syndrome mtabolique. Il nexiste pas de traitement mdicamenteux tabli. Les patients devraient tre traits dans le cadre dtudes cliniques.

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des tudes randomises et contrles contre placebo. Cest la raison pour laquelle il est recommand de traiter les patients ayant une NASH rcemment diagnostique dans le cadre

dtudes contrles, dans toute la mesure du possible. (Traduction Dr Georges-Andr Berger)

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