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Quim. Nova, Vol. 32, No.

9, 2396-2400, 2009 DETERMINAO TURBIDIMTRICA EM FLUXO DE CLORIDRATO DE FLUOXETINA EM FORMULAES FARMACUTICAS

Artigo

Willian Toito Suarez, Elen Romo Sartori, rica Ferreira Batista e Orlando Fatibello-Filho* Departamento de Qumica, Universidade Federal de So Carlos, CP 676, 13560-970 So Carlos - SP, Brasil Recebido em 29/1/09; aceito em 22/5/09; publicado na web em 10/11/09

FLOW-INJECTION TURBIDIMETRIC DETERMINATION OF FLUOXETINE HYDROCHLORIDE IN PHARMACEUTICAL FORMULATIONS. A simple, accurate and precise ow-injection turbidimetric procedure for the determination of uoxetine hydrochloride in pharmaceutical formulations is reported. The procedure is based on the precipitation of chloride of uoxetine hydrochloride with silver nitrate solution and the yielded insoluble AgCl(s) was monitored at 420 nm. The analytical curve was linear in the uoxetine hydrochloride concentration range 3.0 x 10-5 5.0 x 10-4 mol L-1 with a detection limit of 10 mol L-1 and, a sample throughout of 60 h-1. Keywords: ow injection analysis; uoxetine hydrochloride; turbidimetry.

INTRODUO O cloridrato de uoxetina, N-metil--[4-(triuorometil)fenoxi]benzenopropanamina, uma droga antidepressiva, extremamente ativa como inibidor seletivo da recaptao da serotonina no sistema nervoso central, sendo amplamente prescrita no tratamento de vrias condies mdicas, dentre outras, depresso, transtorno obsessivo compulsivo, sndrome do pnico e fobia social.1 A uoxetina atua corrigindo as concentraes inadequadas de serotonina no crebro, que causa os sintomas na situao de doena. Sendo uma amina secundria, desmetilada a noruoxetina, composto tambm ativo. Ela no exibe efeitos anticolinrgicos e hipotensores como os antidepressivos tricclicos (ADT), pois no bloqueia os receptores muscarnicos, serotonrgicos, dopaminrgicos, histaminrgicos e adrenrgicos.1,2 Devido sua importncia farmacolgica e teraputica, alm de relativa ausncia de reaes adversas graves e baixo potencial de abuso, o cloridrato de uoxetina tornou-se um dos antidepressivos mais utilizados no tratamento de alguns transtornos neurolgicos. As reaes adversas mais comuns relacionados uoxetina, mesmo em doses teraputicas, so: boca seca, sudorese, cefaleia, diarreia, sonolncia e insnia. Quando em doses excessivas pode ser nociva sade, levando at a morte do paciente. Dessa forma, importante um controle do teor do medicamento administrado pelo mesmo,3 a m de garantir o sucesso do tratamento e a minimizao dos efeitos colaterais. Isso gera um interesse crescente no desenvolvimento de mtodos analticos simples e viveis para a determinao deste analito em amostras comerciais. As farmacopeias ociais, como a britnica e a americana, recomendam o uso da cromatograa lquida de alta ecincia (CLAE) com deteco UV para a determinao do cloridrato de uoxetina em medicamentos.4,5 Vrios outros mtodos tm sido desenvolvidos para a quanticao desse analito em formulaes farmacuticas como, por exemplo, cromatograa lquida6,7 e gasosa,8 eletroforese capilar,9 uorimetria,9,10 quimiluminescncia,11 condutometria,12 voltametria13,14 e espectrofotometria,6,15-21 alguns dos quais adaptados em sistemas por injeo em uxo. Muitos desses mtodos so sosticados, morosos, empregam reagentes txicos, em muitos casos, seguidos de extrao por solventes orgnicos, meios reacionais desfavorveis, longo tempo
*e-mail: bello@ufscar.br

reacional, alm da necessidade de instrumentao de elevado custo para o emprego em laboratrios de anlises de rotina. O emprego da turbidimetria em sistema FIA tem sido possvel, uma vez que a deteco em sistemas em uxo realizada com a amostra em movimento, evitando a sedimentao das partculas formadas em linha. Alm disso, o emprego de surfactantes contribui para que o tamanho das partculas seja o mais uniforme possvel, alm de manter o precipitado em suspenso, produzindo sinais analticos com uma melhor repetibilidade. O emprego de medidas turbidimtricas em sistemas de anlise por injeo em uxo tem sido amplamente explorado no nosso grupo de trabalho,22-27 especialmente para a quanticao de diversos frmacos.24-27 Suarez et al.24 e Canaes e Fatibello-Filho25 empregaram sistema de anlise em uxo (FIA) com deteco turbidimtrica para a determinao de acetilcistena e metilbrometo de homatropina, respectivamente. Ambos os procedimentos baseiam-se na precipitao do analito de interesse com nitrato de prata. Outros reagentes precipitantes tm sido empregados. Como exemplo, Costa-Neto et al.26 desenvolveram um mtodo em uxo (FIA) para a determinao de tiamina em amostras comerciais, empregando cido silicotungstico. Marcolino-Jr. et al.27 empregaram um reator em fase slida contendo AgCl(s) acoplado a um sistema FIA de linha nica para a determinao turbidimtrica de dipirona em formulaes farmacuticas. No presente trabalho, descreve-se a determinao turbidimtrica do cloridrato de uoxetina em formulaes farmacuticas, empregando-se anlise por injeo em uxo com zonas coalescentes e uxo intermitente. Neste mtodo, o cloreto do cloridrato de uoxetina foi precipitado com nitrato de prata, sendo a suspenso de AgCl(s) monitorada turbidimetricamente em 420 nm. PARTE EXPERIMENTAL Instrumentao As medidas turbidimtricas em uxo foram feitas em um espectrofotmetro de feixe simples (Femto, Brasil), modelo 435, equipado com cela de uxo construda em vidro com caminho ptico de 1,00 cm e volume de 180 L, em 420 nm, conectado a um registrador x-t de dois canais Cole Parmer (Niles, IL, USA), modelo 1202.0000. Para propulso das solues de referncia, reagentes e amostras utilizou-se uma bomba peristltica de 12 canais (Ismatec IPC-12,

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Zurich, Sua), modelo 7618-50 e tubos de propulso de Tygon. Para a confeco das bobinas helicoidais, ala de amostragem e das linhas de conduo das solues de referncia, amostras e reagentes foram empregados tubos e conexes de polietileno com dimetros internos de 0,8 mm. As amostras, solues de referncia e reagentes foram inseridas no sistema de uxo com auxlio de um injetor comutador manual, construdo em acrlico.28 Reagentes e solues Todos os reagentes empregados foram de grau analtico e todas as solues foram preparadas com gua destilada e desionizada (resistividade > 18,2 Mcm a 25 oC) obtida de um sistema de puricao Milli-Q (Millipore, Bedford, MA), modelo UV Plus ultrabaixo teor de substncias orgnicas dissolvidas. Cloridrato de uoxetina (Lilly, Brasil), AgNO3 (Aldrich), HNO3 (Merck) e Triton X-100 (Merck) foram utilizados neste trabalho. A soluo estoque de cloridrato de uoxetina 5,0 x 10-3 mol L-1 foi preparada dissolvendo-se uma massa adequada deste sal em soluo de Triton X-100 0,03% (v/v) em meio de cido ntrico 1,0 x 10-2 mol L-1. As demais solues de cloridrato de uoxetina foram preparadas por meio de diluies adequadas com soluo de Triton X-100 0,03% (v/v) em meio de cido ntrico 1,0 x 10-2 mol L-1. A soluo de nitrato de prata 1,0 x 10-3 mol L-1 foi preparada dissolvendo-se uma massa adequada deste sal em gua desionizada. A soluo estoque de Triton X-100 0,03% (v/v) foi preparada diluindo-se uma alquota adequada da soluo concentrada de Triton X-100 em meio de cido ntrico 1,0 x 10-2 mol L-1. Sistema de anlise por injeo em uxo O diagrama esquemtico do sistema de anlise por injeo em uxo com zonas coalescentes empregado para a determinao turbidimtrica de cloridrato de uoxetina em formulaes farmacuticas mostrado na Figura 1. Nesse procedimento, as solues de referncias/amostras de cloridrato de uoxetina e do reagente AgNO3 1,0 x 10-3 mol L-1 foram introduzidas simultaneamente com o auxlio do injetor-comutador na soluo transportadora (Triton X-100 0,03% (v/v) em meio de cido ntrico 1,0 x 10-2 mol L-1; 2,4 mL min-1) por meio de alas de 350 L. Os volumes injetados da amostra e do reagente percorrem distncias iguais at se conurem no ponto X, onde ocorre a formao da suspenso de AgCl(s) (reao do cloreto do cloridrato de uoxetina com Ag(I) do reagente), sendo a seguir monitorada turbidimetricamente em 420 nm. O sinal transiente obtido foi proporcional concentrao de cloridrato de uoxetina injetado no sistema. Quando o injetor comutador est na posio de amostragem (como mostrado na Figura 1), um uxo intermitente de gua desionizada, a uma vazo de 6,3 mL min-1, entra no ponto de conuncia Y, efetuando a limpeza da bobina helicoidal B e da cela de uxo de caminho ptico de 1,0 cm. Preparao das formulaes farmacuticas e determinao do cloridrato de uoxetina Foram realizadas determinaes de cloridrato de uoxetina em cinco produtos comerciais disponveis no mercado nacional, sendo trs amostras na forma de cpsulas e duas lquidas, denominadas A, B, C, D e E. Na preparao das amostras lquidas, 1,0 mL de cada amostra contendo cloridrato de uoxetina foi precisamente transferida para bales volumtricos de 50,0 mL, completou-se os volumes com soluo de Triton X-100 0,03% (v/v) em meio de cido ntrico 1,0 x

Figura 1. Diagrama esquemtico do sistema de anlise por injeo em uxo com zonas coalescentes e uxo intermitente para determinao turbidimtrica de cloridrato de uoxetina em formulaes farmacuticas. As representaes so: I = injetor comutador; A = amostra ou soluo de referncia; R = reagente AgNO3 (1,0 x 10-3 mol L-1); L1 = ala de amostragem (350 L); L2 = ala de reagente (350 L); C = soluo transportadora (Triton X-100 0,03% em meio de cido ntrico 1,0 x 10-2 mol L-1; 2,4 mL min-1); B = bobina helicoidal (100 cm); X = ponto de conuncia; Y = entrada do uxo intermitente de gua desionizada a vazo de 6,3 mL min-1; D = espectrofotmetro em 420 nm; W = descarte e AD = gua desionizada (6,3 mL min-1)

10-2 mol L-1. Em seguida, transferiu-se um volume adequado dessas solues para bales volumtricos de 25,0 mL, completando-se o volume com soluo Triton X-100 0,03% (v/v) em meio de cido ntrico 1,0 x 10-2 mol L-1. Para a preparao das amostras slidas, dez cpsulas de cada amostra foram pesadas em balana analtica e pulverizadas em almofariz. Uma quantidade adequada foi dissolvida em balo volumtrico de 100 mL com soluo de Triton X-100 0,03% (v/v) em meio de cido ntrico 1,0 x 10-2 mol L-1. Os excipientes insolveis contidos nas amostras foram removidos por ltrao simples em papel de ltro Whatman no 1. Uma alquota adequada do ltrado foi transferida para bales volumtricos de 50,0 mL, completando-se o volume com soluo de Triton X-100 0,03% (v/v) em meio de cido ntrico 1,0 x 10-2 mol L-1. RESULTADOS E DISCUSSO Estudos preliminares O sistema de anlise por injeo em uxo com zonas coalescentes e uxo intermitente com deteco turbidimtrica proposto neste trabalho para a determinao de cloridrato de uoxetina em produtos farmacuticos baseia-se na reao entre o cloreto do cloridrato de uoxetina e o nitrato de prata (AgNO3), formando o precipitado de AgCl(s), que foi monitorado turbidimetricamente em 420 nm. medida que os ons cloreto reagem com os ons Ag+(aq), os ons H+ (H3O+) devem continuar na molcula (protonao do amino grupo da uoxetina), como mostrado na Figura 2. Inicialmente, foram estudados os parmetros qumicos do sistema em uxo para investigar as melhores condies para a formao do AgCl(s) em linha. Tipicamente, a formao de precipitado em linha tende a sedimentar na bobina helicoidal e na cela de uxo, provocando a elevao da linha base. Para eliminar esse acmulo de precipitado, foi inserido na congurao inicial do sistema um uxo intermitente com gua desionizada, a uma vazo de 6,3 mL min-1, como uxo de limpeza. Essa congurao permitiu um aumento na frequncia de amostragem de 30 para 60 h-1 e uma melhor estabilidade da linha base.

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Figura 2. Reao de formao do AgCl(s) a partir do AgNO3(aq) e o cloridrato de uoxetina

O estudo para a otimizao da melhor soluo transportadora foi realizado em um sistema FIA com volume das alas da amostra e do reagente de 350 L cada, vazo da soluo transportadora de 1,7 mL min-1 e bobina helicoidal de 120 cm. A concentrao de cloridrato de uoxetina foi mantida em 1,0 x 10-3 mol L-1. cido ntrico na faixa de concentrao de 1,0 x 10-3 a 5,0 x 10-2 mol L-1 e gua desionizada foram avaliadas como solues transportadoras. Os melhores resultados em termos de magnitude do sinal analtico foram obtidos empregando-se gua desionizada. Por outro lado, os melhores resultados em termos de repetibilidade dos sinais analticos foram obtidos utilizando-se cido ntrico 1,0 x10-2 mol L-1. Dessa forma, selecionou-se o cido ntrico 1,0 x 10-2 mol L-1 como soluo transportadora, alm de que este ajuda a manter a fora inica do meio constante e evitar a hidrlise do Ag(I). A adio de colides protetores ou surfactantes nas solues muitas vezes requerida, pois a presena destes agentes uma garantia adicional de nucleao uniforme do precipitado, melhorando a repetibilidade e a magnitude dos sinais analticos. Dessa forma, estudou-se o efeito do polietilenoglicol (PEG), lcool polivinlico (PVA), Triton X-100 e Agar-Agar nas concentraes de 0,010, 0,030 e 0,050% (m/v) sobre o sinal analtico, estabilidade da linha base e repetibilidade dos sinais transientes. Os melhores resultados em termos de repetibilidade e magnitude dos sinais analticos foram obtidos utilizando-se Triton X-100 0,030% (v/v). Em virtude desses resultados, selecionou-se o surfactante Triton X-100 na concentrao de 0,030% v/v para o preparo da soluo transportadora e da amostra. Estudou-se a inuncia da concentrao do reagente nitrato de prata no intervalo de concentrao de 5,0 x10-4 a 5,0 x 10-2 mol L-1 sobre o sinal analtico, nas condies experimentais apresentadas na Figura 1. Uma maior magnitude de sinal analtico e melhor estabilidade da linha base foram obtidas para a concentrao de 1,0 x 10-3 mol L-1 desse reagente de precipitao, sendo selecionada essa concentrao. Para concentraes maiores, houve uma diminuio pouco acentuada do sinal analtico (tendncia estabilizao) e perda da estabilidade da linha base. O efeito da variao dos volumes da amostra e do reagente foi estudado variando-se simultaneamente as alas L1 (amostra) e L2 (reagente). Os volumes das alas foram variados no intervalo de 200 a 500 L (comprimentos de 40, 50, 70 e 100 cm), sendo mantida a concentrao de cloridrato de uoxetina em 1,0 x 10-3 mol L-1. Neste estudo, observou-se que a magnitude do sinal analtico aumentou at um volume de amostra e reagente injetado de 500 L. Houve um aumento progressivo do sinal analtico, devido a menor disperso da zona da amostra com o aumento do volume injetado. Porm, devido a uma melhor repetibilidade dos sinais analticos e uma maior frequncia de amostragem, o volume de 350 L foi selecionado para continuidade do trabalho. A inuncia do comprimento da bobina helicoidal (colocada aps o ponto de conuncia X, Figura 1) sobre o sinal analtico foi avaliada

no intervalo de 70 a 120 cm. A magnitude do sinal analtico aumenta at o comprimento de 100 cm, diminuindo para o comprimento da bobina de 120 cm, provavelmente devido ao efeito de disperso. Como a cintica da reao de formao do precipitado rpida, a disperso prevalece e a turbidez diminui. Considerando-se a magnitude do sinal analtico, a bobina helicoidal de 100 cm foi selecionada para dar sequncia aos estudos. O efeito da vazo da soluo transportadora (cido ntrico 1,0 x 10-2 mol L-1 em Triton X-100 0,03% (v/v)) sobre o sinal analtico foi estudada no intervalo entre 2,2 e 4,1 mL min-1. Utilizando-se uma soluo de cloridrato de uoxetina na concentrao de 1,0 x 10-3 mol L-1, o sinal analtico diminuiu com o aumento da vazo, possivelmente, devido a um menor tempo de residncia para a formao do precipitado. Observou-se uma maior magnitude de sinal analtico e melhor estabilidade da linha base empregando-se a menor vazo (2,2 mL min-1), que foi ento selecionada para estudos posteriores. A Tabela 1 apresenta os parmetros avaliados e os parmetros selecionados na otimizao do sistema em uxo para a determinao de cloridrato de uoxetina em formulaes farmacuticas. Tabela 1. Parmetros avaliados na otimizao do sistema em uxo para a determinao de cloridrato de uoxetina empregando o sistema FIA proposto Parmetros [AgNO3] / 10 mol L
-2 -1

Faixa estudada 0,05 a 5 100 a 500 70 a 120 2,2 a 4,1 PVA#, PEG*, Triton X-100 e Agar-Agar

Selecionado 0,1 350 100 2,2 Triton X-100

ala da amostra e do reagente/L bobina helicoidal/cm vazo da soluo transportadora/mL min-1 surfactantes
#

lcool polivinlico; *polietilenoglicol.

Curva analtica A curva analtica obtida apresenta linearidade no intervalo de concentrao de cloridrato de uoxetina entre 3,0 x 10-5 e 5,0 x 10-4 mol L-1 e pode ser descrita pela equao T = 0,00372 + 387,004[cloridrato de uoxetina], r = 0,998 onde T a turbidez e [cloridrato de uoxetina] a concentrao de cloridrato de uoxetina em mol L-1, com limite de deteco (trs vezes o desvio padro do branco/inclinao da curva analtica) de 1,0 x 10-5 mol L-1. A repetibilidade do procedimento desenvolvido foi determinada para concentraes de solues de referncia de cloridrato de uoxetina de 2,0 x 10-4 e 3,0 x 10-4 mol L-1, obtendo-se desvios padres relativos de 0,5 e 2,9%, respectivamente. A frequncia de amostragem foi de 60 h-1. Estudo de interferentes em potencial no mtodo proposto Foram avaliados alguns excipientes normalmente presentes em formulaes farmacuticas que podem interferir na determinao de cloridrato de uoxetina. As substncias avaliadas foram sacarina sdica, metabissulto de sdio, estearato de magnsio, celulose microcristalina, dixido de silcio, amido e ciclamato de sdio, em vrias razes de concentrao, sendo o cloridrato de uoxetina mantido na concentrao de 3,0 x 10-4 mol L-1 para este estudo. Alguns destes excipientes so insolveis e/ou possuem baixa solubilidade. Estearato de magnsio, ciclamato de sdio e amido no causaram interferncia na determinao

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de cloridrato de uoxetina, mesmo quando presentes em concentraes dez vezes maiores que aquela de uoxetina. Entretanto, a sacarina sdica apresentou interferncia positiva de 7% quando presente em concentrao dez vezes maior que aquela do cloridrato de uoxetina. A interferncia positiva da sacarina se deve formao do sacarinato de prata, de baixa solubilidade, aumentando assim a turbidez da zona de amostra e, consequentemente, a magnitude do sinal analtico. O metabissulto apresentou interferncia negativa de 15% quando presente na mesma concentrao do cloridrato de uoxetina. Essa interferncia ocorre devido ao poder de reduo desse concomitante reduzindo a Ag+ a Ago, que promove uma diminuio na formao do precipitado de AgCl. Cabe ressaltar que os teores desses excipientes nos produtos farmacuticos so inferiores aos investigados nesse estudo. Teste de recuperao No teste de recuperao, trs concentraes diferentes de cloridrato de uoxetina, a saber: 1,0 x 10-5, 4,0 x 10-5 e 6,0 x 10-5 mol L-1, foram adicionadas a cinco amostras comerciais e os resultados comparados com aqueles obtidos com as amostras no adicionadas do padro. Os valores percentuais variaram entre 96,0 e 103% sugerindo, assim, ausncia de interferncia signicativa da matriz da amostra no procedimento proposto. Aplicao analtica O mtodo proposto foi aplicado na determinao de cloridrato de uoxetina em cinco formulaes farmacuticas A, B, C, D e E, tratadas conforme descrito na parte experimental e os resultados obtidos foram comparados com o mtodo cromatogrco descrito na Farmacopia Americana.5 A Tabela 2 apresenta os resultados obtidos para essas determinaes. A concentrao de cloridrato de uoxetina em cada amostra foi determinada diretamente na curva analtica. Tabela 2. Determinao de cloridrato de uoxetina em formulaes farmacuticas empregando-se o sistema FIA proposto e o mtodo ocial5 Cloridrato de uoxetina Amostras Rotulado (A)* (B)* (C)** (D)** (E)** 20,00 22,36 22,36 22,36 22,40 Mtodo Ociala 19,60 0,01 22,20 0,02 22,00 0,01 22,40 0,03 21,90 0,02 Propostoa 19,20 0,03 23,30 0,01 23,00 0,02 22,32 0,01 21,40 0,03 Erro Relativo /% -4,1 4,0 2,8 -0,2 -4,7

As caractersticas analticas do mtodo proposto foram comparadas com aquelas obtidas por outros procedimentos em uxo para a determinao de cloridrato de uoxetina, como mostrado na Tabela 3. Como pode ser observado nesta tabela, o mtodo proposto possui uma linearidade menor que aquelas obtidas pelos demais mtodos, um limite de deteco menor que aquele obtido no mtodo espectrofotomtrico19 e superior queles obtidos nos demais mtodos.11,21 Outrossim, a frequncia de amostragem foi igual quela obtida no mtodo espectrofotomtrico21 e foi menor que aquelas obtidas nos demais mtodos.11,19 Tabela 3. Caractersticas analticas dos procedimentos em uxo para a determinao de cloridrato de uoxetina Deteco Quimilumi nescente Espectrofotomtrica Espectrofotomtrica Turbidimtrica Linearidade / LD / mol L-1 mol L-1 0 - 2,9 x 10-5 5,0 x 10-5 1,0 x 10-2 1,4 x 10-6 7,2 x 10-5 3,0 x 10-5 5,0 x 10-4 0,89 25 0,43 10 Frequncia de amostragem / h-1 136 80 60 60 Ref. 11 19 21 Proposto

LD = Limite de Deteco

CONCLUSES O mtodo proposto para a determinao do cloridrato de uoxetina em diferentes formulaes farmacuticas, tanto em cpsulas como em amostras lquidas, mostra-se como uma alternativa econmica e rpida em anlise rotineira de controle de qualidade desse frmaco na indstria farmacutica e em farmcias de manipulao. Ademais, o mtodo simples, preciso e exato, com reduzido consumo de amostra/reagente quando comparado com os procedimentos espectrofotomtricos em uxo descritos na literatura.19,21 Alm disso, as amostras podem ser analisadas sem a necessidade de tratamento especial ou do emprego de algum tipo de solvente orgnico,21 sem produo de resduos que causariam impacto ambiental. AGRADECIMENTOS Ao CNPq, CAPES e FAPESP pelo apoio nanceiro e Lilly do Brasil pelo cloridrato de uoxetina cedido, bem como ao CNPq pela bolsa de doutorado de W. T. Suarez, CAPES pela bolsa de doutorado de E. R. Sartori e FAPESP pela bolsa de iniciao cientca de E. F. Batista (Proc. no 2007/07692-4). REFERNCIAS
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Valores em:* mg mL-1 e ** mg cpsula-1; an = 5; Erro Relativo = proposto vs. mtodo ocial.

O teste-t pareado29 foi aplicado aos resultados obtidos empregando ambos os mtodos, resultando em um valor de t calculado de 0,545, menor que o valor de t tabelado (2,776), indicando que o procedimento proposto possui boa exatido, uma vez que no foi observada diferena signicativa entre os resultados obtidos, a um nvel de conana de 95%.

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Quim. Nova

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