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La maîtrise du temps
PANCHRO/PAPRIKA - SCHWARZ PHARMA Réf. KE-001/04/00
KERLONE b é t a xolo l
La maîtrise du temps
B Ê T A - B L O Q U A N T • C A R D I O S É L E C T I F • S A N S A S I
Agonistes β-adrénergiques
B 382
Points Forts à comprendre • Effet dromotrope positif : cet effet se manifeste essen-
tiellement au niveau de la conduction auriculo-ventricu-
laire, avec augmentation de la vitesse de conduction à tra-
• Les conséquences de la stimulation ou du blocage vers le nœud auriculo-ventriculaire. Cet effet provient de
des récepteurs β-adrénergiques sont mises à profit l’augmentation de l’influx calcique au niveau des cellules
dans un but thérapeutique dans de nombreuses du nœud auriculo-ventriculaire, ce qui induit une accélé-
situations pathologiques au cours desquelles le ration de la phase initial du potentiel d’action de ces cel-
système sympathique est impliqué à des niveaux lules et donc une augmentation de la vitesse de propaga-
différents. tion de l’influx.
• Les β-bloquants sont des antagonistes compétitifs • Effet bathmotrope positif par augmentation de l’auto-
et spécifiques des récepteurs bêta-adrénergiques. maticité des fibres de Purkinje (même effet sur le courant
if qu’au niveau du nœud sinusal).
2. Effets vasculaires
(par stimulation β 2 prédominante)
Agonistes β-adrénergiques Relaxation des fibres lisses vasculaires : cet effet résulte de
la phosphorylation (pkA-dépendante) de la kinase des
chaînes légères de la myosine. À l’état phosphorylé, cette
Ils stimulent les récepteurs β-adrénergiques (voir : pour kinase présente une moindre affinité pour le complexe cal-
approfondir / 1, 2). cium-calmoduline, la calmoduline étant le récepteur du cal-
cium au niveau de la cellule musculaire lisse. Il en résulte
Effets biologiques de la stimulation une moindre activation de l’ATPase de la mysoine et donc
β-adrénergique une moindre force contractile, d’où l’effet relaxant.
inhalés et ayant recours à l’administration par spray d’un adrénergique par les catécholamines. Cela leur confère une
β2-mimétique type salbutamol plusieurs fois par jour. meilleure tolérance vis-à-vis de certains effets indésirables
Les β2-mimétiques à courte durée d’action doivent être pris tels que le bronchospasme, l’augmentation des lipides plas-
en secours en cas de crise chez les patients en cours de trai- matiques que l’on observe avec les β-bloquants non sélec-
tement. Les agonistes β2, qu’ils soient pris par voie orale tifs, un moindre retard à la correction d’une hypoglycémie.
ou en spray, induisent les effets périphériques et métabo-
liques en relation avec la stimulation β 2, notamment tachy- 3. Activité sympathomimétique intrinsèque
cardie sinusale et tremblements. Certains β-bloquants en se fixant sur le récepteur β-adr-
énergique induisent une stimulation du récepteur. Ce sont
des agonistes partiels. La présence d’une propriété ago-
β-bloquants niste partielle β 1-adrénergique a plutôt tendance à réduire
l’efficacité thérapeutique (ex. : xamotérol). En revanche, la
Principes généraux présence d’une propriété agoniste partielle de type β 2-adr-
énergique, comme avec le céliprolol, induit une modifica-
1. Puissance de l’antagonisme β-adrénergique tion favorable du profil lipidique (baisse du cholestérol,
La puissance de l’effet antagoniste d’un β-bloquant est augmentation du HDL-cholestérol, baisse des triglycé-
déterminée par l’analyse des courbes dose-action in vitro rides). Cette action est la conséquence d’une vasodilata-
d’un agoniste en présence du β-bloquant à des concentra- tion artériolaire (effet β2) permettant une meilleure activité
tions croissantes. Chaque série de courbes permet de cal- de la lipoprotéine lipase plasmatique au niveau de la cir-
culer la valeur du pA2 qui quantifie la puissance de l’anta- culation périphérique. L’amplitude de cet effet reste cepen-
goniste. Cette pA2 se définit comme le cologarithme de la dant faible et s’atténue avec le temps.
concentration de l’antagoniste pour laquelle il faut doubler
la concentration de l’agoniste afin d’obtenir le même effet 4. Propriétés additionnelles des β-bloquants
pharmacologique qu’en l’absence du β-bloquant. L’ago-
niste utilisé est généralement l’isoprénaline, agoniste des Certains β-bloquants présentent des propriétés addition-
récepteurs β 1 et β 2-adrénergiques et dépourvu de pro- nelles qui viennent moduler leur profil d’action pharma-
priété α-adrénergique. Les préparations d’oreillette isolée cologique : action α-bloquante (labétalol, dilévalol, carvé-
(rat, cobaye) sont utilisées pour tester l’inhibition des effets dilol), action antiarythmique de classe I de la classification
chronotropes et inotropes positifs des agonistes β 1-adr- de Vaughan-Williams (propranolol, propafénone), action
énergiques ; les préparations d’anneaux trachéaux étant antiarythmique de classe III (sotalol), blocage des récep-
réservées à l’étude sélective des effets β 2-adrénergiques. teurs 5HT1 A de la sérotonine (propranolol, tertatolol),
La valeur de la pA2 est étroitement corrélée à celle de la action antioxydante (carvédilol). L’impact de ces diffé-
constante d’inhibition (Ki) obtenue lors des expériences de rentes propriétés additionnelles sur l’efficacité thérapeu-
déplacement d’un ligand marqué (le 3H-dihydro-alpréno- tique varie en fonction des substances et des indications.
lol ou le 12 I-iodocyanopindolol) par le β-bloquant étudié. Ainsi, l’effet α-bloquant s’ajoute-t-il à l’action β-bloquante
Les courbes d’inhibition permettent de calculer les concen- pour faire baisser la pression artérielle dans l’hypertension
trations de β-bloquant (IC50) qui inhibent de 50 % la fixa- et améliorer la fonction ventriculaire par réduction de la
tion du ligand marqué. IC50 et Ki (constante d’inhibition) postcharge dans l’insuffisace cardiaque.
sont reliées par la relation suivante : Les « effets stabilisants de membrane » du propranolol sont
IC50 observés à des concentrations cent fois supérieures aux
Ki = concentrations β-bloquantes et ne jouent probablement
1 + [ligand marqué]
aucun rôle thérapeutique significatif. L’action antiaryth-
KD mique du sotalol ne semble pas particulièrement favorable,
où KD est la constante de dissociation du ligand marqué notamment chez les patients présentant des troubles du
(c’est-à-dire la concentration du ligand marqué qui réalise rythme ventriculaires après infarctus du myocarde.
une occupation de 50 % des récepteurs). Les actions antioxydantes du carvédilol sont obtenues à
Les β-bloquants les plus puissants présentent un cycle aro- des concentrations 100 à 1 000 fois supérieures aux concen-
matique substitué en ortho, surtout lorsque le substituant trations correspondant à un effet β-bloquant in vitro (KI).
comporte un hétéro-atome en position β. Ainsi, l’oxpré- L’intérêt potentiel de cette propriété additionnelle reste à
nolol est-il 3 fois plus puissant que l’alprénolol, son « équi- prouver in vivo. Enfin, le rôle de l’interaction de certains
valent » dépourvu d’hétéro-atome sur le substituant ortho β-bloquants avec les récepteurs 5HT1 A de la sérotonine
du cycle phényl. reste à établir.
La puissance d’activité antagoniste d’un β-bloquant est le
plus souvent évaluée par rapport à celle du propranolol 5. β-bloquants et régulation
considéré comme molécule de référence. des récepteurs β-adrénergiques
2. Cardiosélectivité La stimulation des récepteurs β-adrénergiques par leur ago-
Certains β-bloquants ont une affinité préférentielle pour niste engendre un phénomène de désensibilisation carac-
les récepteurs β 1-adrénergiques comme l’aténolol, le biso- térisé d’une part, par une réduction de l’affinité du récep-
prolol, le nabirolol. Ils préservent ainsi la stimulation β 2- teur pour l’agoniste (lors du couplage avec la protéine G)
et d’autre part, par l’internalisation du récepteur. Ce tionnelle au repos chez le sujet non insuffisant cardiaque.
deuxième phénomène conduit à la réduction du nombre Cependant, les effets inotropes et chronotropes négatifs
des récepteurs β-adrénergiques à la surface membranaire. induits par un β-bloquant se conjuguent pour limiter l’aug-
Il dépend de la phosphorylation du récepteur sur son ver- mentation du débit cardiaque et l’élévation de pression arté-
sant intracytoplasmique, phosphorylation dépendant de la rielle lors de l’effort, réduisant ainsi la capacité à mainte-
protéine kinase AMPc dépendante et d’une kinase spéci- nir de manière prolongée les exercices physiques de haute
fique appelée « BARK » (β-adrenergic receptor kinase). intensité.
L’ensemble de ces phénomènes aboutit à une réduction de Lors de l’administration aiguë d’un β-bloquant, il y a bien
la réponse observée lors de l’administration chronique d’un une baisse du débit cardiaque qui est directement respon-
agoniste β-adrénergique. sable de la baisse de la pression artérielle. Celle-ci est cepen-
Ce phénomène est particulièrement marqué pour les récep- dant limitée par l’augmentation réflexe de la résistance péri-
teurs β 1-adrénergiques. Il l’est beaucoup moins pour les phérique (vasoconstriction α-adrénergique) qui s’estompera
récepteurs β 2 et α-adrénergiques. au fil du temps lors de l’administration chronique du β-blo-
À l’inverse, le blocage des récepteurs β-adrénergiques quant, notamment chez le patient hypertendu.
entraîne le phénomène inverse dit de up-regulation et carac- Chez certains malades, l’action vasoconstrictive réflexe en
térisé par une augmentation du nombre des récepteurs β à réponse à la diminution du débit cardiaque lors de l’admi-
la surface membranaire. nistration d’un β-bloquant peut rester dominante, notam-
Les β-bloquants présentant une activité sympathomimé- ment en l’absence d’hypertension artérielle, et peut aggra-
tique intrinsèque comme le pindolol pour les récepteurs β ver les signes d’ischémie périphérique chez les patients
2 ou le xamotérol pour les récepteurs β 1 n’induisent pas présentant un syndrome de Raynaud ou une artériopathie
une telle up-regulation. Cependant, certains β-bloquants périphérique.
comme le tertatolol ou le carvédilol n’induisent pas de phé- Les β-bloquants, en réduisant le travail cardiaque, dimi-
nomène d’up-regulation alors qu’ils ne possèdent pas d’ac- nuent la consommation myocardique en oxygène, base de
tion sympathomimétique intrinsèque. Aucune explication leur utilisation dans l’insuffisance coronaire. De ce fait, le
satisfaisante ne permet pour l’instant de rendre compte de débit coronaire tend à diminuer par autorégulation méta-
ces différences. bolique. Toutefois, du fait de l’allongement du temps de
Les conséquences thérapeutiques de l’up-regulation induite perfusion diastolique du lit vasculaire coronaire (brady-
par le traitement β-bloquant sont relativement minimes tant cardie) et de la redistribution du débit coronaire transmu-
que persiste un niveau suffisant de blocage des récepteurs ral au profit des couches sous-endocardiques, les β-blo-
β-adrénergiques. Cependant, des conséquences notoires quants favorisent l’irrigation des territoires potentiellement
peuvent apparaître à l’arrêt du traitement sous la forme d’un ischémiques chez le coronarien. Ainsi, la balance
phénomène de rebond, en raison d’une stimulation sym- apports/besoins en oxygène reste-t-elle positive sous β-blo-
pathique alors non freinée face à un nombre élevé de récep- quants. Ces substances retardent l’apparition d’une isché-
teurs β-adrénergiques fonctionnels. mie myocardique lors d’un effort chez l’insuffisant coro-
Des conséquences néfastes sont à craindre, notamment, narien. En fait, sous β-bloquant, un niveau d’effort donné
chez l’insuffisant coronarien : des récidives d’angor, des est effectué pour une plus faible consommation d’oxygène
cas d’infarctus du myocarde et des décès ont été décrits à du fait d’un plus faible niveau de fréquence cardiaque et
l’arrêt d’un traitement β-bloquant chronique chez de tels de pression artérielle systolique auquel il est effectué.
patients. La fréquence de ces accidents est cependant faible Cependant, le bénéfice du traitement β-bloquant chez l’in-
et dépend des conditions d’arrêt et des traitements asso- suffisant coronarien peut être limité par la capacité de ces
ciés, expliquant ainsi les différences observées. De telles substances à diminuer le calibre de gros troncs coronaires
complications seraient le plus à craindre avec les β-blo- épicardiques où siègent classiquement les sténoses et les
quants à durée d’action courte. Il importe en pratique de spasmes. Cet effet est en rapport, d’une part, avec la vaso-
n’arrêter un traitement β-bloquant que si cela est néces- constriction α-adrénergique et, d’autre part, avec le blocage
saire et toujours de manière progressive. des récepteurs β 1-adrénergiques présents au niveau de ces
vaisseaux de conductance. La réalité du dernier effet, mis en
Propriétés hémodynamiques évidence chez le chien, reste à démontrer chez l’homme.
des β-bloquants Au niveau du tissu nodal et des structures impliquées dans
la conduction intracardiaque, les β-bloquants exercent un
1. Appareil cardiovasculaire effet dromotrope négatif par suppression du tonus sympa-
Les β-bloquants, β 1-sélectifs ou non, ralentissent la fré- thique (ralentissement de la conduction auriculo-ventricu-
quence cardiaque au repos, et surtout lors d’un exercice laire notamment). Ils suppriment également les effets sti-
physique, en supprimant les effets de la stimulation sym- mulants de la stimulation sympathique sur l’automaticité
pathique sur les récepteurs β-adrénergiques cardiaques. des fibres de Purkinje et sur leur excitabilité. À ce titre, les
Les β-bloquants avec forte activité sympathomimétique β-bloquants constituent la classe II des antiarythmiques
intrinsèque ralentissent moins la fréquence cardiaque au selon Vaughan-Williams. Certains β-bloquants – comme
repos, notamment la nuit. le propranolol et surtout le propafénone – possèdent des
L’antagonisme des effets inotropes de la stimulation sym- propriétés antiarythmiques de classe I, ou de classe III
pathique par un β-bloquant n’a aucune conséquence fonc- comme pour le sotalol.
Le blocage β 1-adrénergique supprime l’effet stimulant du augmentation des taux plasmatiques de triglycérides et une
tonus sympathique sur la libération de rénine par l’appareil réduction des HDL. L’effet inverse est obtenu avec les α-
juxtaglomérulaire rénal. Cette action réduit ainsi la produc- bloquants qui favorisent au contraire l’activité de la lipo-
tion d’angiotensine II (action vasoconstrictrice) et d’aldo- protéine lipase par la vasodilatation qu’ils induisent. Les β
stérone (favorisant la rétention hydrosodée) et participe au 1-bloquants sélectifs, en préservant la vasodilatation β 2-
mécanisme de l’effet antihypertenseur des β-bloquants. adrénergique modifient moins le profil lipidique plasmatique
Les β-bloquants avec activité sympathomimétique intrin- par rapport aux β-bloquants non sélectifs. Les β-bloquants
sèque (ASI) ne réduisent que peu ou pas la libération de avec activité sympathomimétique intrinsèque de type β 2
rénine. (comme le céliprolol), induisent des modifications inverses
des taux plasmatiques lipidiques.
2. Autres actions des β-bloquants L’impact à long terme d’un traitement β-bloquant sur les
• Actions sur les bronches : s’il est bien démontré que les modifications du profil lipidique et le processus de l’athé-
récepteurs β 2-adrénergiques sont les plus importants au rosclérose reste cependant à déterminer. Leur faible
niveau de l’appareil bronchique chez l’homme et que l’ac- ampleur en limite probablement les conséquences.
tivité sympathomimétique intrinsèque de certains β-blo- • Action oculaire : avec des puissances variables, la plu-
quants pourrait apporter une certaine protection vis-à-vis part des β-bloquants diminuent la tension intraoculaire en
du bronchospasme, la maladie asthmatique demeure une diminuant la sécrétion de l’humeur aqueuse. Le rôle des
contre-indication absolue des β-bloquants, quel que soit récepteurs β 2-adrénergiques dans cette action semble
leur profil pharmacologique. En effet, l’existence d’une important mais non exclusif. Le timolol et le cartéolol ont
population non négligeable de récepteurs bronchiques de pu être utilisés dans le traitement du glaucome à angle
type β 1-adrénergiques et une hypersensibilité des patients ouvert sous la forme de collyres.
asthmatiques à toute suppression du tonus bronchodilata- Une synergie d’action avec la pilocarpine a été rapportée.
teur à médiation β-adrénergique expliquent la mauvaise
tolérance des β-bloquants chez l’asthmatique. Caractéristiques pharmacocinétiques
• Action sur le métabolisme glucidique : la stimulation
sympathique est mise en jeu pour restaurer la glycémie lors Les caractéristiques pharmacocinétiques des β-bloquants
d’une hypoglycémie. Si l’augmentation de la glycogéno- varient selon leur caractère lipophile ou hydrophile.
lyse hépatique est fortement accrue par la stimulation de La résorption intestinale de tous les β-bloquants est prati-
récepteurs de type α-adrénergiques, la stimulation β 2- quement complète, à l’exception du nadolol et de l’aténo-
adrénergique augmente la sécrétion de glucagon par le pan- lol. Il existe cependant de grandes différences dans leur
créas, la néoglucogenèse hépatique et surtout la glycogé- biodisponibilité du fait des variations de l’intensité du méta-
nolyse musculaire. bolisme hépatique des β-bloquants. La clairance d’extrac-
À l’inverse, les récepteurs β 2-adrénergiques stimulent la tion hépatique étant proportionnelle au débit sanguin et au
sécrétion d’insuline au niveau des îlots de Langerhans du coefficient d’extraction hépatique, ce coefficient est très
pancréas. Leur blocage est donc susceptible d’aggraver un élevé pour les β-bloquants lipophiles (propranolol, méto-
diabète, bien que les données de la littérature sur ce sujet prolol, oxprénolol) et à l’opposé très faible pour les β-blo-
soient assez contradictoires. quants hydrophiles (aténolol, sotalol, nadolol). Ainsi la bio-
Pour toutes ces raisons, l’utilisation des β 1-bloquants disponibilité des β-bloquants lipophiles est médiocre du
sélectifs est préférable chez le diabétique, car ils pertur- fait d’un métabolisme hépatique intense lors du premier
bent moins la sécrétion d’insuline et retardent moins la res- passage alors que la biodisponibilité des β-bloquants
tauration de la glycémie lors d’une hypoglycémie que les hydrophiles est à l’opposé voisine de 100 %. L’élimination
β-bloquants non sélectifs. de ces derniers se fait principalement par voie urinaire.
Dans tous les cas, les β-bloquants masquent une partie des La demi-vie d’élimination varie également d’un β-bloquant
symptômes de l’hypoglycémie comme la tachycardie, les à l’autre, avec une demi-vie plus courte que les β-bloquants
palpitations (effets β 1 et 2-adrénergiques), les tremble- liposolubles car ce sont aussi les plus fortement métaboli-
ments (effet β 2-adrénergique) mais pas les sueurs. Enfin, sés. Les métabolites sont glucoro-conjugués avant ou après
en cas d’hypoglycémie chez un diabétique par ailleurs hydroxylation du noyau aromatique, dégradation de la
hypertendu, l’administration d’un β-bloquant non sélectif chaîne en para- ou désamination oxydative.
peut favoriser une élévation importante de la pression arté- Pour certains β-bloquants comme le propranolol, les méta-
rielle par démasquage des effets α-adrénergiques non com- bolites peuvent être actifs, prolongeant ainsi la durée de
pensés par la vasodilatation β 2-adrénergique. leurs effets pharmacologiques bien au-delà de ce que lais-
• Action sur le métabolisme lipidique : les β-bloquants dimi- serait supposer leur demi-vie d’élimination plasmatique.
nuent la lipolyse au niveau du tissu adipeux et donc le taux Quatre facteurs sont susceptibles de modifier la pharma-
plasmatique des acides gras libres. En réduisant la vasodi- cocinétique des β-bloquants : l’âge, qui favorise l’accu-
latation artériolaire périphérique, les β-bloquants réduisent mulation des β-bloquants liposolubles, les dysthroïdies qui
l’activité de la lipoprotéine lipase qui métabolise les lipo- modifient l’intensité de leur catabolisme hépatique, l’in-
protéines de basse densité au niveau de la membrane endo- suffisance hépatique qui favorise l’accumulation des β-blo-
théliale des capillaires du tissu adipeux selon le schéma sui- quants lipophiles et l’insuffisance rénale qui favorise l’ac-
vant : VLDL + HDL3 -> LDL + HDL2. Il en résulte une cumulation des β-bloquants hydrophiles.