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HTA • ANGOR • HTA • ANGOR • HTA • ANGOR

La maîtrise du temps
PANCHRO/PAPRIKA - SCHWARZ PHARMA Réf. KE-001/04/00

KERLONE b é t a xolo l
La maîtrise du temps
B Ê T A - B L O Q U A N T • C A R D I O S É L E C T I F • S A N S A S I

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KERLONE 20 mg, comprimé pelliculé sécable.

COMPOSITION : Chlorhydrate de bétaxolol (DCI) : 20,00 mg; excipient: lactose,


carboxyméthylamidon, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de
magnésium, pour un comprimé nu de 240,00 mg, hypromellose, macrogol 400 et dioxyde de
titane, pour un comprimé pelliculé de 245,00 mg.
FORME PHARMACEUTIQUE:
Comprimé pelliculé secable
INDICATIONS THERAPEUTIQUES :
Hypertension artérielle.
Prophylaxie des crises d’angor d’effort.
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION :
La posologie usuelle est de 1 comprimé à 20 mg par jour en une seule prise dans les 2
indications.
La plaquette calendrier identifiée aux jours de la semaine assurera une meilleure observance en
facilitant l’adhésion du malade au traitement. Coût du traitement journalier : 3,03 F ( (€ 0,46).
Posologie en cas d’insuffisance rénale :
Il convient d’adapter la posologie à l’état de la fonction rénale : jusqu’à une clairance de la
créatinine de 20 ml par minute il n’est pas nécessaire de changer la posologie. Cependant, une
surveillance clinique est recommandée en début de traitement jusqu’à l’équilibration des taux
sanguins (4 jours en moyenne).
En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) la dose initiale
recommandée est de 10 mg/jour (prise indépendamment du rythme et des horaires de séances
d’épuration extrarénale chez le sujet dialysé).
Chez l’insuffisant hépatique , aucune modification de la posologie n’est nécessaire ; une
surveillance clinique est cependant souhaitable en début de traitement.
CONTRE-INDICATIONS :
- Asthme et broncho-pneumopathies chroniques obstructives dans leurs formes sévères.
- Insuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement.
- Choc cardiogénique.
- Blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés non appareillés.
- Angor de Prinzmetal (dans les formes pures et en monothérapie).
- Maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire).
- Bradycardie (< 45-50 battements par minute).
- Phénomène de Raynaud et troubles artériels périphériques dans leurs formes sévères.
- Phéochromocytome non traité.
- Hypotension.
- Hypersensibilité au bétaxolol.
- Antécédent de réaction anaphylactique.
- Association à la floctafénine, association avec le sultopride (cf. Interactions avec d’autres
médicaments et autres formes d’interactions).
- Contre-indication relative : association à l’amiodarone (cf. Interactions avec d’autres
médicaments et autres formes d’interactions).
MISE EN GARDE ET PRECAUTIONS PARTICULIERES D’EMPLOI :
Mise en garde :
- Ne jamais interrompre brutalement le traitement chez les angineux : l’arrêt brusque peut
entraîner des troubles du rythme graves, un infarctus du myocarde, ou une mort subite.
- L’attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif
pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
Précautions d’emploi :
- Arrêt du traitement : le traitement ne doit pas être interrompu brutalement, en particulier chez
les patients présentant une cardiopathie ischémique.
La posologie doit être diminuée progressivement, c’est à dire sur une à deux semaines, en
commençant en même temps, si nécessaire, le traitement substitutif, pour éviter une aggravation
de l’angor.
- Asthme et broncho-pneumopathies chroniques obstructives : les bêta-bloquants ne peuvent être
administrés qu’en cas de formes légères en choisissant un bêta-1 sélectif à posologie initiale
faible. Il est recommandé de faire pratiquer des épreuves fonctionnelles respiratoires avant la
mise en route du traitement. En cas de crise survenant sous traitement, on pourra utiliser des
bronchodilatateurs bêta-mimétiques.
- Insuffisance cardiaque : chez l’insuffisant cardiaque contrôlé par le traitement et en cas de
nécessité, le bétaxolol sera administré à très faibles doses progressivement croissantes et sous
surveillance médicale stricte.
- Bradycardie : si la fréquence s’abaisse au dessous de 50-55 pulsations par minute au repos et
que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, la posologie doit être diminuée.
- Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré : étant donné l’effet dromotrope négatif des bêta-
bloquants, le bétaxolol ne doit être administré qu’avec prudence aux patients présentant un bloc
auriculo -ventriculaire du premier degré.
- Angor de Prinzmetal : les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises
chez les patients souffrant d’un angor de Prinzmetal. L’utilisation d’un bêta-bloquant ß1
cardiosélectif est possible, dans les formes mineures et associées, à condition d’administrer
conjointement un vasodilatateur.
- Troubles artériels périphériques : chez les patients souffrant de troubles artériels périphériques
(maladie ou syndrome de Raynaud, artérites ou artériopathies chroniques oblitérantes des
membres inférieurs), les bêta-bloquants peuvent entraîner une aggravation de ces troubles. Dans
ces situations, il convient de privilégier un bêta-bloquant cardiosélectif et doté d’un pouvoir
agoniste partiel, que l’on administrera avec prudence.
- Phéochromocytome : l’utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de l’hypertension due au
phéochromocytome traité nécessite une surveillance étroite de la pression artérielle.
- Sujet âgé : chez le sujet âgé, le respect absolu des contre-indications est impératif. On veillera à
initier le traitement par une posologie faible et à assurer une surveillance étroite.
- Insuffisant rénal : en cas d’insuffisance rénale, il convient d’adapter la posologie aux valeurs de
la créatininémie ou de la clairance de la créatinine (cf. Posologie).
- Sujet diabétique : prévenir le malade et renforcer en début de traitement l’autosurveillance
glycémique. Les signes annonciateurs d’une hypoglycémie peuvent être masqués, en particulier
tachycardie, palpitations et sueurs.
- Psoriasis : des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêta-bloquants, l’indication
mérite d’être pesée.
- Réactions allergiques : chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactique
sévère, quelle qu’en soit l’origine, en particulier avec les produits de contraste iodés ou la
floctafénine (cf. Interactions médicamenteuses) ou au cours de traitements désensibilisants, le
traitement bêta-bloquant peut entraîner une aggravation de la réaction et une résistance à son
traitement pa r l’adrénaline aux posologies habituelles.
- Anesthésie générale : les bêta-bloquants vont entraîner une atténuation de la tachycardie réflexe
et une augmentation du risque d’hypotension. La poursuite du traitement par bêta-bloquant
diminue le risque d’arythmie, d’ischémie myocardique et de poussées hypertensives. Il convient
de prévenir l’anesthésiste que le patient est traité par bêta-bloquant.
Si l’arrêt du traitement est jugé nécessaire, une suspension de 48 heures est considérée comme
suffisante pour permettre la réapparition de la sensibilité aux catécholamines. Dans certains cas le
traitement bêta-bloquant ne peut être interrompu :
- Chez les malades atteints d’insuffisance coronaire, il est souhaitable de poursuivre le traitement
jusqu’à l’intervention, étant donné le risque lié à l’arrêt brutal des bêta-bloquants.
- En cas d’urgence ou d’impossibilité d’arrêt, le patient doit être protégé d’une prédominance
vagale par une prémédication suffisante d’atropine renouvelée selon les besoins. L’anesthésie
devra faire appel à des produits aussi peu dépresseurs myocardiques que possible et les pertes
sanguines devront être compensées.
-Le risque anaphylactique devra être pris en compte.
Thyrotoxicose : les bêta-bloquants sont susceptibles d’en masquer les signes cardiovasculaires.
INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES
D’INTERACTIONS:
Associations contre-indiquées :
- Floctafénine : en cas de choc ou d’hypotension dus à la floctafénine, réduction des réactions
cardio-vasculaires de compensation par les bêta-bloquants.
- Sultopride : troubles de l’automatisme (bradycardie excessive) par addition des effets
bradycardisants.
Association déconseillée :
- Amiodarone : troubles de la contractilité, de l’automatisme et de la conduction (suppression
des mécanismes sympathiques compensateurs).
Associations nécessitant des précautions d’emploi :
- Anesthésiques volatils halogénés : réduction des réactions cardio-vasculaires de compensation
par les bêta-bloquants. (L’inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l’intervention par
les bêta-stimulants).
En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter l’arrêt
brutal. Informer l’anesthésiste de ce traitement.
- Antagonistes du calcium (bépridil, diltiazem et vé rapamil): troubles de l’automatisme
(bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction auriculoventriculaire et
défaillance cardiaque (synergie des effets).
- Antiarythmiques (propafénone et classe Ia : quinidine, hydroquinidine, disopyramide):
troubles de la contractilité, de l’automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes
sympathiques compensateurs).
Surveillance attentive clinique et électrocardiographique.
- Baclofène: majoration de l’effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle et
adaptation posologique de l’antihypertenseur si nécessaire.
- Insuline, sulfamides hypoglycémiants : tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains
symptômes de l’hypoglycémie: les palpitations et la tachycardie. Prévenir le malade et renforcer,
surtout au début du traitement, l’autosurveillance sanguine.
- Lidocaïne : (décrit pour le propranolol, le métoprolol, le nadolol), augmentation des taux
plasmatiques de lidocaïne avec majoration possible des effets indésirables neurologiques et
cardiaques (diminution du métabolisme hépatique de la lidocaïne). Adapter la posologie de la
lidocaïne. Surveillance clinique, électrocardiographique et, éventuellement, des concentrations
plasmatiques de lidocaïne pendant le traitement bêta-bloquant et après son arrêt.
- Produits de contraste iodés : en cas de choc ou d’hypotension dus aux produits de contraste
iodés, réduction par les bêta-bloquants des réactions cardio-vasculaires de compensation.
Le traitement par le bêta-bloquant doit être arrêté chaque fois que cela est possible avant
l’exploration radiologique. En cas de poursuite indispensable du traitement, le médecin doit
disposer des moyens de réanimation adaptés.
Associations à prendre en compte :
-AINS : réduction de l’effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par
les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS pyrazolés).
- Antagonistes du calcium (dihydropyridines type nifédipine) : hypotension, défaillance
cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope
négatif in vitro des dihydropyridines, plus ou moins marqué en fonction des produits, et
susceptibles de s’additionner aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants). La présence d’un
traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu
en cas de répercussion hémodynamique excessive.
- Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques : effet antihypertenseur et
risque d’hypotension orthostatique majorés (effet additif).
- Corticoïdes, tétracosactide : diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des
corticoïdes).
- Méfloquine : risque de bradycardie (addition des effets bradycardisants).
GROSSESSE ET ALLAITEMENT :
Grossesse :
Aspect tératogène :
Chez l’animal, aucune action tératogène n’a été mise en évidence.
Dans l’espèce humaine, aucun effet tératogène n’a été rapporté à ce jour et les résultats d’études
prospectives contrôlées n’ont pas fait état de malformations à la naissance.
Aspect néo-natal :
Chez le nouveau-né de mère traitée, l’action bêta-bloquante persiste plusieurs jours après la
naissance : si cette rémanence peut être sans conséquence clinique, il est néanmoins possible que
survienne une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs (cf.
Surdosage), en évitant les solutés de remplissage (risque d’OAP) ; par ailleurs bradycardie,
détresse respiratoire, hypoglycémie ont été signalées. C’est pourquoi une surveillance attentive
du nouveau-né (fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiers jours de la vie) est
recommandée en milieu spécialisé.
Allaitement :
Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait (cf. Propriétés pharmacocinétiques).
Le risque de survenue d’hypoglycémie et de bradycardie n’a pas été évalué : en conséquence et
par précaution, l’allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement.
EFFETS INDESIRABLES :
Au plan clinique :
Les plus fréquemment rapportés : asthénie, refroidissement des extrémités, bradycardie, sévère le
cas échéant ; troubles digestifs (gastralgies, nausées, vomissements), impuissance.
Beaucoup plus rarement : ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire ou
intensification d’un bloc auriculo -ventriculaire existant, insuffisance cardiaque, chute
tensionnelle, bronchospasme, hypoglycémie, syndrome de Raynaud, aggravation d’une
claudication intermittente existante, diverses manifestations cutanées y compris éruptions
psoriasiformes ou exacerbation d’un psoriasis (cf. Précautions d’emploi).
Au plan biologique : On a pu observer, dans de rares cas, l’apparition d’anticorps antinucléaires
ne s’accompagnant qu’exceptionnellement de manifestations cliniques à titre de syndrome
lupique et cédant à l’arrêt du traitement.
SURDOSAGE :
En cas de bradycardie ou de baisse tensionnelle excessive, on aura recours à l’administration :
- d’atropine, 1 à 2 mg IV
- de glucagon à la dose de 1 mg renouvelable,
- suivie, si nécessaire d’isoprénaline 25 µg en injection lente ou de dobutamine 2,5 à 10
µg/kg/min.
En cas de décompensation cardiaque chez le nouveau-né de mère traitée par bêta-bloquant :
- glucagon sur la base de 0,3 mg/kg.
- hospitalisation en soins intensifs,
- isoprénaline et dobutamine : les posologies en général élevées et le traitement prolongé
nécessitent une surveillance spécialisée.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES:
PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES :
Bêta-bloquant/anti-angoreux et antihypertenseur. (C : système cardio-vasculaire)
Le bétaxolol se caractérise par 2 propriétés pharmacologiques :
- une activité béta-bloquante cardiosélective
- une absence de pouvoir agoniste partiel (pas d’activité sympathomimétique intrinsèque).
PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES :
Absorption : totalement et rapidement absorbé par voie orale, avec un faible effet de premier
passage hé patique, une biodisponibilité élevée d’environ 85% entraînant une faible variabilité
inter et intra-individuelle des taux sanguins en traitement chronique. La liaison aux protéines
plasmatiques est d’environ 50%
Métabolisme : le volume de distribution est d’environ 6 l/kg. Dans l’organisme, le bétaxolol est
en très grande partie métabolisé en produits inactifs, 10 à 15% de bétaxolol sont retrouvés
inchangés dans les urines.
Elimination : la demi-vie d’élimination du bétaxolol est de 15 à 20 heures.
DUREE DE CONSERVATION : 5 ans.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE : Liste I .
PRESENTATION ET NUMERO D’IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE - NATURE
DU RECIPIENT:
AMM 325 494.2 (1982) : 28 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).
Prix : 84,80 F (€ 12,93) - Remb. Séc. Soc. à 65% - Collect. et AP de Paris.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE :
Sanofi-Synthelabo France, 174 av. de France - 75013 Paris.
Nom et adresse de l’exploitant : Laboratoires SCHWARZ P HARMA - 235, avenue Le Jour se
Lève - 92651 Boulogne-Billancourt Cedex. Tél. : 01 46 10 66 66
DATE DE REVISION : Août 1996.
Pharmacologie

Agonistes β-adrénergiques
B 382

(adrénaline, dopamine, dobutamine, salbutamol) ;


β-bloquants
principes et règles d’utilisation
Pr Philippe LECHAT
Service de pharmacologie, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75651 Paris cedex 13

Points Forts à comprendre • Effet dromotrope positif : cet effet se manifeste essen-
tiellement au niveau de la conduction auriculo-ventricu-
laire, avec augmentation de la vitesse de conduction à tra-
• Les conséquences de la stimulation ou du blocage vers le nœud auriculo-ventriculaire. Cet effet provient de
des récepteurs β-adrénergiques sont mises à profit l’augmentation de l’influx calcique au niveau des cellules
dans un but thérapeutique dans de nombreuses du nœud auriculo-ventriculaire, ce qui induit une accélé-
situations pathologiques au cours desquelles le ration de la phase initial du potentiel d’action de ces cel-
système sympathique est impliqué à des niveaux lules et donc une augmentation de la vitesse de propaga-
différents. tion de l’influx.
• Les β-bloquants sont des antagonistes compétitifs • Effet bathmotrope positif par augmentation de l’auto-
et spécifiques des récepteurs bêta-adrénergiques. maticité des fibres de Purkinje (même effet sur le courant
if qu’au niveau du nœud sinusal).
2. Effets vasculaires
(par stimulation β 2 prédominante)
Agonistes β-adrénergiques Relaxation des fibres lisses vasculaires : cet effet résulte de
la phosphorylation (pkA-dépendante) de la kinase des
chaînes légères de la myosine. À l’état phosphorylé, cette
Ils stimulent les récepteurs β-adrénergiques (voir : pour kinase présente une moindre affinité pour le complexe cal-
approfondir / 1, 2). cium-calmoduline, la calmoduline étant le récepteur du cal-
cium au niveau de la cellule musculaire lisse. Il en résulte
Effets biologiques de la stimulation une moindre activation de l’ATPase de la mysoine et donc
β-adrénergique une moindre force contractile, d’où l’effet relaxant.

1. Effets cardiaques 3. Autres effets β-adrénergiques


(par stimulation β 1 prédominante) • Stimulation de la sécrétion de rénine par l’appareil jux-
• Effet chronotrope positif par activation AMP cyclique taglomérulaire au niveau rénal (β 1).
dépendante du courant if commandant l’automatisme sinu- • Stimulation de la lipolyse qui induit une augmentation
sal. des taux sanguins des acides gras libres (β 1).
• Effet inotrope positif principalement par augmentation • Stimulation de la néoglucogenèse hépatique et de la glu-
de l’influx calcique du courant calcique lent du potentiel cogénolyse musculaire qui participent à la restauration de
d’action, par phosphorylation (pkA dépendante) des la glycémie lors d’une hypoglycémie (β 2).
canaux calciques. L’augmentation transitoire des concen- • Stimulation de la sécrétion d’insuline par les îlots de
trations calciques intracellulaires induit une fixation accrue Langherans pancréatiques (β 2).
de calcium sur la troponine C et une plus grande interac- • Facilitation de l’action de la lipoprotéine lipase san-
tion actine-myosine à l’origine de l’effet inotrope positif. guine au niveau de la circulation périphérique à l’origine
• Effet lusitrope positif : accélération de la relaxation par d’une réduction du taux des triglycérides et une augmen-
stimulation (phosphorylation pkA dépendante du phos- tation de celui du HDL cholestérol (β 2).
pholamban) de la pompe ATPase calcique du réticulum • Tremblements des extrémités par action périphérique au
sarcoplasmique qui assure le repompage calcique après la niveau musculaire mais aussi au niveau du système ner-
phase de contraction. veux central (β 2).

LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48 1115


A G O N I S T E S β - A D R É N E R G I Q U E S; β - B L O Q U A N T S

• Diminution de la libération de noradrénaline par les ter- 2. Dopamine


minaisons sympathiques (l’importance de cette action chez La dopamine, amine sympathomimétique, est le précurseur
l’homme in vivo n’est pas bien établie) (β 2). de la noradrénaline au niveau des terminaisons sympa-
• Hypokaliémie par stimulation de l’ATPase Na-K dépen- thiques. Elle stimule directement les récepteurs adréner-
dante (β 2). giques α et β mais également et avec une plus grande affi-
nité, des récepteurs dopaminergiques spécifiques (de
structure et couplage similaires aux récepteurs β-adréner-
Effets des agonistes β-adrénergiques giques).
Au niveau périphérique (par opposition au niveau du sys-
1. Dobutamine tème nerveux central), les récepteurs dopaminergiques sont
La dobutamine est un agoniste β-adrénergique entier avec soit postsynaptiques, soit présynaptiques au niveau des ter-
une affinité préférentielle pour les récepteurs β 1-adréner- minaisons sympathiques et leur stimulation dans ce der-
giques. Elle présente également une faible affinité pour les nier cas induit une réduction de la libération de noradré-
récepteurs α adrénergiques. naline. La stimulation des récepteurs dopaminergiques
Sa structure biochimique d’amine secondaire empêche sa périphériques induit principalement une vasorelaxation et
résorption digestive ainsi que son passage au niveau du sys- cela tout particulièrement au niveau rénal induisant une
tème nerveux central. Sa demi-vie plasmatique d’élimina- augmentation du flux sanguin rénal et de la diurèse.
tion très courte (quelques minutes) impose son adminis- L’ordre d’affinité de la dopamine pour ses récepteurs est
tration par voie intraveineuse. le suivant : récepteurs dopaminergiques > β-adrénergiques
> α-adrénergiques.
Aux doses de 1 à 10 µg/kg/min, elle induit uniquement des
La dopamine est utilisée et administrée par voie intravei-
effets β 1 qui se traduisent au plan hémodynamique par une
neuse pour restaurer une hémodynamique compromise
tachycardie sinusale (modérée), une augmentation du
avec notamment insuffisance rénale fonctionnelle.
volume d’éjection ventriculaire et du débit cardiaque (sur-
Aux faibles doses (1 à 2 µg/kg/min), les effets de la dopa-
tout par augmentation du volume d’éjection), une éléva-
mine sont principalement rénaux, aux doses de 2 à
tion de la pression artérielle systolique. Chez le sujet sain,
6 µg/kg/min, elle stimule également les récepteurs β-adr-
la tachycardie sinusale est limitée par la mise en jeu vagale
énergiques. Aux plus fortes doses apparaissent les effets β-
réflexe par augmentation de la pression artérielle. Chez
adrénergiques qui, par la vasoconstriction, vont limiter les
l’insuffisant cardiaque, la stimulation vagale réflexe est
effets rénaux de la dopamine et réduire la perfusion tissulaire.
beaucoup moins marquée ; les effets hémodynamiques se
traduisent par une augmentation du débit cardiaque, une 3. Adrénaline
réduction de la pression de remplissage ventriculaire L’adrénaline est une amine sympathomimétique synthéti-
gauche et une réduction des résistances périphériques. Cette sée au niveau de la médullo-surrénale à partir de la nora-
dernière résulte principalement de la réduction réflexe de drénaline (méthylation). L’ordre d’affinité qu’elle présente
l’activité sympathique secondaire à l’amélioration hémo- pour les récepteurs adrénergiques est le suivant : récepteurs
dynamique. Dans tous les cas cependant, la consommation β 2 > récepteurs β 1 > récepteurs α-adrénergiques.
myocardique en oxygène et le débit coronaire augmentent L’adrénaline est principalement utilisée pour restaurer une
ainsi que le débit sanguin rénal et la diurèse. hémodynamique compromise et associée à une forte com-
Aux plus fortes doses de dobutamine, un effet vasocons- posante d’extravasation tissulaire comme au cours des états
tricteur α-adrénergique vient se surajouter aux effets β 1- de choc immuno-allergique. Au cours des états de choc
adrénergiques. Il induit une élévation marquée de la pres- toxinique, la production massive d’oxyde nitrique réduit
sion artérielle systolique et diastolique, augmente encore dependant l’action vasoconstrictive des amines sympatho-
la consommation myocardique en oxygène et réduit poten- mimétiques. L’adrénaline peut être utilisée par voie intra-
tiellement le débit sanguin rénal et la diurèse. L’effet aryth- veineuse (états de choc) ou par voie locale (sous-cutanée
mogène est modérée aux faibles doses mais apparaît aux ou vaporisation nasale) pour ses propriétés vasoconstric-
fortes doses et se traduit par des extrasystoles ventriculaires tives et donc anti-œdémateuses.
voire des troubles plus sévères du rythme ventriculaire 4. Salbutamol-salmétérol
(tachycardie, fibrillation). Le salbutamol et le samétérol sont des agonistes partiels β-
La dobutamine est utilisée dans 2 circonstances : adrénergiques avec une affinité préférentielle pour les
• la restauration de l’état hémodynamique lors d’une récepteurs β 2-adrénergiques. Ils sont dénués d’activité α-
décompensation cardiaque (quelle que soit son origine) adrénergique. Leurs actions principales sont donc la bron-
dominée par une réduction du débit cardiaque et une baisse chodilatation et la vasodilation périphérique. Contraire-
de la pression artérielle. L’efficacité de l’administration ment aux substances précédentes, leur biodisponibilité par
prolongée de fortes doses est limitée par le phénomène de voie orale est suffisante pour qu’elles puissent être admi-
désensibilisation des récepteurs β-adrénergiques ; nistrées avec efficacité par voie orale. Le salmétérol a une
• utilisation dans un but de test diagnostique lors du dépis- durée d’action prolongée. Le salbutamol a une durée d’ac-
tage d’une zone myocardique ischémique (détection par tion courte.
analyse de la cinétique de l’épaississement systolique de Les β2-mimétiques de longue durée d’action comme le sal-
la paroi myocardique à l’échocardiographie). métérol sont indiqués chez les patients sous corticoïdes

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Pharmacologie

inhalés et ayant recours à l’administration par spray d’un adrénergique par les catécholamines. Cela leur confère une
β2-mimétique type salbutamol plusieurs fois par jour. meilleure tolérance vis-à-vis de certains effets indésirables
Les β2-mimétiques à courte durée d’action doivent être pris tels que le bronchospasme, l’augmentation des lipides plas-
en secours en cas de crise chez les patients en cours de trai- matiques que l’on observe avec les β-bloquants non sélec-
tement. Les agonistes β2, qu’ils soient pris par voie orale tifs, un moindre retard à la correction d’une hypoglycémie.
ou en spray, induisent les effets périphériques et métabo-
liques en relation avec la stimulation β 2, notamment tachy- 3. Activité sympathomimétique intrinsèque
cardie sinusale et tremblements. Certains β-bloquants en se fixant sur le récepteur β-adr-
énergique induisent une stimulation du récepteur. Ce sont
des agonistes partiels. La présence d’une propriété ago-
β-bloquants niste partielle β 1-adrénergique a plutôt tendance à réduire
l’efficacité thérapeutique (ex. : xamotérol). En revanche, la
Principes généraux présence d’une propriété agoniste partielle de type β 2-adr-
énergique, comme avec le céliprolol, induit une modifica-
1. Puissance de l’antagonisme β-adrénergique tion favorable du profil lipidique (baisse du cholestérol,
La puissance de l’effet antagoniste d’un β-bloquant est augmentation du HDL-cholestérol, baisse des triglycé-
déterminée par l’analyse des courbes dose-action in vitro rides). Cette action est la conséquence d’une vasodilata-
d’un agoniste en présence du β-bloquant à des concentra- tion artériolaire (effet β2) permettant une meilleure activité
tions croissantes. Chaque série de courbes permet de cal- de la lipoprotéine lipase plasmatique au niveau de la cir-
culer la valeur du pA2 qui quantifie la puissance de l’anta- culation périphérique. L’amplitude de cet effet reste cepen-
goniste. Cette pA2 se définit comme le cologarithme de la dant faible et s’atténue avec le temps.
concentration de l’antagoniste pour laquelle il faut doubler
la concentration de l’agoniste afin d’obtenir le même effet 4. Propriétés additionnelles des β-bloquants
pharmacologique qu’en l’absence du β-bloquant. L’ago-
niste utilisé est généralement l’isoprénaline, agoniste des Certains β-bloquants présentent des propriétés addition-
récepteurs β 1 et β 2-adrénergiques et dépourvu de pro- nelles qui viennent moduler leur profil d’action pharma-
priété α-adrénergique. Les préparations d’oreillette isolée cologique : action α-bloquante (labétalol, dilévalol, carvé-
(rat, cobaye) sont utilisées pour tester l’inhibition des effets dilol), action antiarythmique de classe I de la classification
chronotropes et inotropes positifs des agonistes β 1-adr- de Vaughan-Williams (propranolol, propafénone), action
énergiques ; les préparations d’anneaux trachéaux étant antiarythmique de classe III (sotalol), blocage des récep-
réservées à l’étude sélective des effets β 2-adrénergiques. teurs 5HT1 A de la sérotonine (propranolol, tertatolol),
La valeur de la pA2 est étroitement corrélée à celle de la action antioxydante (carvédilol). L’impact de ces diffé-
constante d’inhibition (Ki) obtenue lors des expériences de rentes propriétés additionnelles sur l’efficacité thérapeu-
déplacement d’un ligand marqué (le 3H-dihydro-alpréno- tique varie en fonction des substances et des indications.
lol ou le 12 I-iodocyanopindolol) par le β-bloquant étudié. Ainsi, l’effet α-bloquant s’ajoute-t-il à l’action β-bloquante
Les courbes d’inhibition permettent de calculer les concen- pour faire baisser la pression artérielle dans l’hypertension
trations de β-bloquant (IC50) qui inhibent de 50 % la fixa- et améliorer la fonction ventriculaire par réduction de la
tion du ligand marqué. IC50 et Ki (constante d’inhibition) postcharge dans l’insuffisace cardiaque.
sont reliées par la relation suivante : Les « effets stabilisants de membrane » du propranolol sont
IC50 observés à des concentrations cent fois supérieures aux
Ki = concentrations β-bloquantes et ne jouent probablement
1 + [ligand marqué]
aucun rôle thérapeutique significatif. L’action antiaryth-
KD mique du sotalol ne semble pas particulièrement favorable,
où KD est la constante de dissociation du ligand marqué notamment chez les patients présentant des troubles du
(c’est-à-dire la concentration du ligand marqué qui réalise rythme ventriculaires après infarctus du myocarde.
une occupation de 50 % des récepteurs). Les actions antioxydantes du carvédilol sont obtenues à
Les β-bloquants les plus puissants présentent un cycle aro- des concentrations 100 à 1 000 fois supérieures aux concen-
matique substitué en ortho, surtout lorsque le substituant trations correspondant à un effet β-bloquant in vitro (KI).
comporte un hétéro-atome en position β. Ainsi, l’oxpré- L’intérêt potentiel de cette propriété additionnelle reste à
nolol est-il 3 fois plus puissant que l’alprénolol, son « équi- prouver in vivo. Enfin, le rôle de l’interaction de certains
valent » dépourvu d’hétéro-atome sur le substituant ortho β-bloquants avec les récepteurs 5HT1 A de la sérotonine
du cycle phényl. reste à établir.
La puissance d’activité antagoniste d’un β-bloquant est le
plus souvent évaluée par rapport à celle du propranolol 5. β-bloquants et régulation
considéré comme molécule de référence. des récepteurs β-adrénergiques
2. Cardiosélectivité La stimulation des récepteurs β-adrénergiques par leur ago-
Certains β-bloquants ont une affinité préférentielle pour niste engendre un phénomène de désensibilisation carac-
les récepteurs β 1-adrénergiques comme l’aténolol, le biso- térisé d’une part, par une réduction de l’affinité du récep-
prolol, le nabirolol. Ils préservent ainsi la stimulation β 2- teur pour l’agoniste (lors du couplage avec la protéine G)

LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48 1117


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et d’autre part, par l’internalisation du récepteur. Ce tionnelle au repos chez le sujet non insuffisant cardiaque.
deuxième phénomène conduit à la réduction du nombre Cependant, les effets inotropes et chronotropes négatifs
des récepteurs β-adrénergiques à la surface membranaire. induits par un β-bloquant se conjuguent pour limiter l’aug-
Il dépend de la phosphorylation du récepteur sur son ver- mentation du débit cardiaque et l’élévation de pression arté-
sant intracytoplasmique, phosphorylation dépendant de la rielle lors de l’effort, réduisant ainsi la capacité à mainte-
protéine kinase AMPc dépendante et d’une kinase spéci- nir de manière prolongée les exercices physiques de haute
fique appelée « BARK » (β-adrenergic receptor kinase). intensité.
L’ensemble de ces phénomènes aboutit à une réduction de Lors de l’administration aiguë d’un β-bloquant, il y a bien
la réponse observée lors de l’administration chronique d’un une baisse du débit cardiaque qui est directement respon-
agoniste β-adrénergique. sable de la baisse de la pression artérielle. Celle-ci est cepen-
Ce phénomène est particulièrement marqué pour les récep- dant limitée par l’augmentation réflexe de la résistance péri-
teurs β 1-adrénergiques. Il l’est beaucoup moins pour les phérique (vasoconstriction α-adrénergique) qui s’estompera
récepteurs β 2 et α-adrénergiques. au fil du temps lors de l’administration chronique du β-blo-
À l’inverse, le blocage des récepteurs β-adrénergiques quant, notamment chez le patient hypertendu.
entraîne le phénomène inverse dit de up-regulation et carac- Chez certains malades, l’action vasoconstrictive réflexe en
térisé par une augmentation du nombre des récepteurs β à réponse à la diminution du débit cardiaque lors de l’admi-
la surface membranaire. nistration d’un β-bloquant peut rester dominante, notam-
Les β-bloquants présentant une activité sympathomimé- ment en l’absence d’hypertension artérielle, et peut aggra-
tique intrinsèque comme le pindolol pour les récepteurs β ver les signes d’ischémie périphérique chez les patients
2 ou le xamotérol pour les récepteurs β 1 n’induisent pas présentant un syndrome de Raynaud ou une artériopathie
une telle up-regulation. Cependant, certains β-bloquants périphérique.
comme le tertatolol ou le carvédilol n’induisent pas de phé- Les β-bloquants, en réduisant le travail cardiaque, dimi-
nomène d’up-regulation alors qu’ils ne possèdent pas d’ac- nuent la consommation myocardique en oxygène, base de
tion sympathomimétique intrinsèque. Aucune explication leur utilisation dans l’insuffisance coronaire. De ce fait, le
satisfaisante ne permet pour l’instant de rendre compte de débit coronaire tend à diminuer par autorégulation méta-
ces différences. bolique. Toutefois, du fait de l’allongement du temps de
Les conséquences thérapeutiques de l’up-regulation induite perfusion diastolique du lit vasculaire coronaire (brady-
par le traitement β-bloquant sont relativement minimes tant cardie) et de la redistribution du débit coronaire transmu-
que persiste un niveau suffisant de blocage des récepteurs ral au profit des couches sous-endocardiques, les β-blo-
β-adrénergiques. Cependant, des conséquences notoires quants favorisent l’irrigation des territoires potentiellement
peuvent apparaître à l’arrêt du traitement sous la forme d’un ischémiques chez le coronarien. Ainsi, la balance
phénomène de rebond, en raison d’une stimulation sym- apports/besoins en oxygène reste-t-elle positive sous β-blo-
pathique alors non freinée face à un nombre élevé de récep- quants. Ces substances retardent l’apparition d’une isché-
teurs β-adrénergiques fonctionnels. mie myocardique lors d’un effort chez l’insuffisant coro-
Des conséquences néfastes sont à craindre, notamment, narien. En fait, sous β-bloquant, un niveau d’effort donné
chez l’insuffisant coronarien : des récidives d’angor, des est effectué pour une plus faible consommation d’oxygène
cas d’infarctus du myocarde et des décès ont été décrits à du fait d’un plus faible niveau de fréquence cardiaque et
l’arrêt d’un traitement β-bloquant chronique chez de tels de pression artérielle systolique auquel il est effectué.
patients. La fréquence de ces accidents est cependant faible Cependant, le bénéfice du traitement β-bloquant chez l’in-
et dépend des conditions d’arrêt et des traitements asso- suffisant coronarien peut être limité par la capacité de ces
ciés, expliquant ainsi les différences observées. De telles substances à diminuer le calibre de gros troncs coronaires
complications seraient le plus à craindre avec les β-blo- épicardiques où siègent classiquement les sténoses et les
quants à durée d’action courte. Il importe en pratique de spasmes. Cet effet est en rapport, d’une part, avec la vaso-
n’arrêter un traitement β-bloquant que si cela est néces- constriction α-adrénergique et, d’autre part, avec le blocage
saire et toujours de manière progressive. des récepteurs β 1-adrénergiques présents au niveau de ces
vaisseaux de conductance. La réalité du dernier effet, mis en
Propriétés hémodynamiques évidence chez le chien, reste à démontrer chez l’homme.
des β-bloquants Au niveau du tissu nodal et des structures impliquées dans
la conduction intracardiaque, les β-bloquants exercent un
1. Appareil cardiovasculaire effet dromotrope négatif par suppression du tonus sympa-
Les β-bloquants, β 1-sélectifs ou non, ralentissent la fré- thique (ralentissement de la conduction auriculo-ventricu-
quence cardiaque au repos, et surtout lors d’un exercice laire notamment). Ils suppriment également les effets sti-
physique, en supprimant les effets de la stimulation sym- mulants de la stimulation sympathique sur l’automaticité
pathique sur les récepteurs β-adrénergiques cardiaques. des fibres de Purkinje et sur leur excitabilité. À ce titre, les
Les β-bloquants avec forte activité sympathomimétique β-bloquants constituent la classe II des antiarythmiques
intrinsèque ralentissent moins la fréquence cardiaque au selon Vaughan-Williams. Certains β-bloquants – comme
repos, notamment la nuit. le propranolol et surtout le propafénone – possèdent des
L’antagonisme des effets inotropes de la stimulation sym- propriétés antiarythmiques de classe I, ou de classe III
pathique par un β-bloquant n’a aucune conséquence fonc- comme pour le sotalol.

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Pharmacologie

Le blocage β 1-adrénergique supprime l’effet stimulant du augmentation des taux plasmatiques de triglycérides et une
tonus sympathique sur la libération de rénine par l’appareil réduction des HDL. L’effet inverse est obtenu avec les α-
juxtaglomérulaire rénal. Cette action réduit ainsi la produc- bloquants qui favorisent au contraire l’activité de la lipo-
tion d’angiotensine II (action vasoconstrictrice) et d’aldo- protéine lipase par la vasodilatation qu’ils induisent. Les β
stérone (favorisant la rétention hydrosodée) et participe au 1-bloquants sélectifs, en préservant la vasodilatation β 2-
mécanisme de l’effet antihypertenseur des β-bloquants. adrénergique modifient moins le profil lipidique plasmatique
Les β-bloquants avec activité sympathomimétique intrin- par rapport aux β-bloquants non sélectifs. Les β-bloquants
sèque (ASI) ne réduisent que peu ou pas la libération de avec activité sympathomimétique intrinsèque de type β 2
rénine. (comme le céliprolol), induisent des modifications inverses
des taux plasmatiques lipidiques.
2. Autres actions des β-bloquants L’impact à long terme d’un traitement β-bloquant sur les
• Actions sur les bronches : s’il est bien démontré que les modifications du profil lipidique et le processus de l’athé-
récepteurs β 2-adrénergiques sont les plus importants au rosclérose reste cependant à déterminer. Leur faible
niveau de l’appareil bronchique chez l’homme et que l’ac- ampleur en limite probablement les conséquences.
tivité sympathomimétique intrinsèque de certains β-blo- • Action oculaire : avec des puissances variables, la plu-
quants pourrait apporter une certaine protection vis-à-vis part des β-bloquants diminuent la tension intraoculaire en
du bronchospasme, la maladie asthmatique demeure une diminuant la sécrétion de l’humeur aqueuse. Le rôle des
contre-indication absolue des β-bloquants, quel que soit récepteurs β 2-adrénergiques dans cette action semble
leur profil pharmacologique. En effet, l’existence d’une important mais non exclusif. Le timolol et le cartéolol ont
population non négligeable de récepteurs bronchiques de pu être utilisés dans le traitement du glaucome à angle
type β 1-adrénergiques et une hypersensibilité des patients ouvert sous la forme de collyres.
asthmatiques à toute suppression du tonus bronchodilata- Une synergie d’action avec la pilocarpine a été rapportée.
teur à médiation β-adrénergique expliquent la mauvaise
tolérance des β-bloquants chez l’asthmatique. Caractéristiques pharmacocinétiques
• Action sur le métabolisme glucidique : la stimulation
sympathique est mise en jeu pour restaurer la glycémie lors Les caractéristiques pharmacocinétiques des β-bloquants
d’une hypoglycémie. Si l’augmentation de la glycogéno- varient selon leur caractère lipophile ou hydrophile.
lyse hépatique est fortement accrue par la stimulation de La résorption intestinale de tous les β-bloquants est prati-
récepteurs de type α-adrénergiques, la stimulation β 2- quement complète, à l’exception du nadolol et de l’aténo-
adrénergique augmente la sécrétion de glucagon par le pan- lol. Il existe cependant de grandes différences dans leur
créas, la néoglucogenèse hépatique et surtout la glycogé- biodisponibilité du fait des variations de l’intensité du méta-
nolyse musculaire. bolisme hépatique des β-bloquants. La clairance d’extrac-
À l’inverse, les récepteurs β 2-adrénergiques stimulent la tion hépatique étant proportionnelle au débit sanguin et au
sécrétion d’insuline au niveau des îlots de Langerhans du coefficient d’extraction hépatique, ce coefficient est très
pancréas. Leur blocage est donc susceptible d’aggraver un élevé pour les β-bloquants lipophiles (propranolol, méto-
diabète, bien que les données de la littérature sur ce sujet prolol, oxprénolol) et à l’opposé très faible pour les β-blo-
soient assez contradictoires. quants hydrophiles (aténolol, sotalol, nadolol). Ainsi la bio-
Pour toutes ces raisons, l’utilisation des β 1-bloquants disponibilité des β-bloquants lipophiles est médiocre du
sélectifs est préférable chez le diabétique, car ils pertur- fait d’un métabolisme hépatique intense lors du premier
bent moins la sécrétion d’insuline et retardent moins la res- passage alors que la biodisponibilité des β-bloquants
tauration de la glycémie lors d’une hypoglycémie que les hydrophiles est à l’opposé voisine de 100 %. L’élimination
β-bloquants non sélectifs. de ces derniers se fait principalement par voie urinaire.
Dans tous les cas, les β-bloquants masquent une partie des La demi-vie d’élimination varie également d’un β-bloquant
symptômes de l’hypoglycémie comme la tachycardie, les à l’autre, avec une demi-vie plus courte que les β-bloquants
palpitations (effets β 1 et 2-adrénergiques), les tremble- liposolubles car ce sont aussi les plus fortement métaboli-
ments (effet β 2-adrénergique) mais pas les sueurs. Enfin, sés. Les métabolites sont glucoro-conjugués avant ou après
en cas d’hypoglycémie chez un diabétique par ailleurs hydroxylation du noyau aromatique, dégradation de la
hypertendu, l’administration d’un β-bloquant non sélectif chaîne en para- ou désamination oxydative.
peut favoriser une élévation importante de la pression arté- Pour certains β-bloquants comme le propranolol, les méta-
rielle par démasquage des effets α-adrénergiques non com- bolites peuvent être actifs, prolongeant ainsi la durée de
pensés par la vasodilatation β 2-adrénergique. leurs effets pharmacologiques bien au-delà de ce que lais-
• Action sur le métabolisme lipidique : les β-bloquants dimi- serait supposer leur demi-vie d’élimination plasmatique.
nuent la lipolyse au niveau du tissu adipeux et donc le taux Quatre facteurs sont susceptibles de modifier la pharma-
plasmatique des acides gras libres. En réduisant la vasodi- cocinétique des β-bloquants : l’âge, qui favorise l’accu-
latation artériolaire périphérique, les β-bloquants réduisent mulation des β-bloquants liposolubles, les dysthroïdies qui
l’activité de la lipoprotéine lipase qui métabolise les lipo- modifient l’intensité de leur catabolisme hépatique, l’in-
protéines de basse densité au niveau de la membrane endo- suffisance hépatique qui favorise l’accumulation des β-blo-
théliale des capillaires du tissu adipeux selon le schéma sui- quants lipophiles et l’insuffisance rénale qui favorise l’ac-
vant : VLDL + HDL3 -> LDL + HDL2. Il en résulte une cumulation des β-bloquants hydrophiles.

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A G O N I S T E S β - A D R É N E R G I Q U E S; β - B L O Q U A N T S

Indications thérapeutiques dolol ou l’alprénolol, abaisseraient moins la pression arté-


des β-bloquants, principes d’utilisation rielle diastolique, notamment nocturne. Inversement, la pré-
sence d’une propriété α-bloquante supplémentaire (labé-
1. Insuffisance coronaire talol) renforce l’effet antihypertenseur.
Les β-bloquants constituent la base du traitement de fond Lorsque la normalisation de la pression artérielle n’est pas
de l’insuffisance coronaire chronique. Dans l’angor d’ef- obtenue en monothérapie, l’association d’un β-bloquant à
fort, les β-bloquants retardent l’apparition de l’ischémie en un autre antihypertenseur permet d’obtenir un effet addi-
réduisant à la fois la fréquence cardiaque et la pression arté- tif (diurétique, antagoniste calcique, inhibiteur de l’enzyme
rielle systolique. La capacité d’exercice est ainsi amélio- de conversion de l’angiotensine).
rée. L’efficacité clinique nécessite cependant une adapta- Les grands essais cliniques réalisés avec les β-bloquants
tion individuelle de posologie afin d’obtenir un niveau dans le cadre de l’hypertension artérielle ont bien démon-
optimal de blocage β-adrénergique à l’effort. Les proprié- tré, comme avec les diurétiques, leur efficacité à réduire
tés différentielles des β-bloquants n’influent pas vérita- les complications à long terme avec une réduction de 40 %
blement sur l’efficacité thérapeutique dans ce domaine. des accidents vasculaires cérébraux et de 20 % des acci-
dents coronaires. La réduction relativement plus faible de
2. β-bloquants et infarctus du myocarde ces derniers accidents reste mal expliquée et a été mise sur
le compte du contrôle incomplet des autres facteurs de
Les β-bloquants administrès très précocement par voie risque.
intraveineuse dès les premières heures après la constitu-
tion d’un infarctus myocardique réduisent son étendue et 4. Insuffisance cardiaque
améliore le pronostic vital à court terme. L’insuffisance cardiaque est une contre-indication classique
En prévention secondaire, l’administration de β-bloquants à l’utilisation des β-bloquants.
prévient la récidive d’infarctus (– 25 %) et réduit la mor- Cependant, l’administration de doses très progressivement
talité (– 20 %), surtout la mort subite (– 30 %). croissantes permet d’obtenir une amélioration de la fonc-
Le mécanisme de cette protection n’est pas univoque : tion ventriculaire gauche ainsi qu’une amélioration de la
action anti-ischémique, anti-arythmique mais également symptomatologie fonctionnelle et une réduction de la fré-
probablement action préventive sur le risque de rupture des quence des épisodes de décompensation et de la mortalité.
plaques athéromateuses coronariennes. La méta-analyse des essais actuellement réalisés permet
d’envisager une réduction de 30 % de mortalité avec un
3. Action antihypertensive effet peut être meilleur avec les β-bloquants non sélectifs
Le blocage des récepteurs β 1-adrénergiques induit une par rapport aux composés β 1-sélectifs.
baisse de la pression artérielle systolique et diastolique. L’hypothèse la plus solide permettant d’expliquer un tel
Les β-bloquants représentent ainsi l’une des principales bénéfice est celle de l’antagonisme de ces substances contre
classes de médicaments antihypertenseurs, permettant de les effets délétères de la stimulation sympathique au niveau
normaliser la pression artérielle chez environ 60 % des cardiaque, stimulation mise en jeu pour compenser l’alté-
patients en monothérapie. Leur action n’est là encore pas ration de la fonction ventriculaire. Ces effets délétères sont
univoque, et plusieurs mécanismes ont été évoqués : baisse soit directs (toxicité myocytaire directe par augmentation
du débit cardiaque, baisse de la sécrétion de rénine, réduc- des concentrations calciques cytosoliques notamment) soit
tion de la libération de noradrénaline par le blocage des indirects, par augmentation du travail cardiaque qui induit
récepteurs β 2-adrénergiques présynaptiques, action de potentiellement une ischémie sur ces cœurs dilatés, en par-
type faux neurotransmetteur, action au niveau du système ticulier au niveau des couches sous-endocardiques.
nerveux central, augmentation de la libération du peptide Les interrelations entre effet bradycardisant, amélioration
atrial natriurétique. En fait, aucun de ces mécanismes ne de la fonction ventriculaire et améliorations du pronostic,
permet d’expliquer à lui seul l’effet antihypertenseur des suggérés notamment au cours de l’étude CIBIS avec le
β-bloquants. bisoprolol, doivent faire l’objet d’investigations complé-
L’action antihypertensive est liée au blocage des récepteurs mentaires pour déterminer les paramètres d’efficacité maxi-
β 1-adrénergiques qui conduit progressivement à une male d’un tel traitement.
réduction des résistances artérielles systémiques, associée
ou non à un retour à la valeur initiale du débit cardiaque. 5. Indications thérapeutiques
Le fonctionnement des baroréflexes à haute pression se non cardiovasculaires des β-bloquants
règle progressivement autour d’un niveau plus faible de • Hypertension portale : la réduction du débit cardiaque
pression artérielle (mécanisme dit de resetting). induite par le blocage β-adrénergique chez le cirrhotique
Les différences dans le profil pharmacologique des β-blo- permet une réduction de la pression au niveau des varices
quants n’influencent qu’assez peu leur efficacité antihy- œsophagiennes et réduit ainsi la fréquence des complica-
pertensive mais modulent surtout la tolérance de ces sub- tions hémorragiques à leur niveau.
stances, notamment chez l’artéritique, le diabétique et • Migraine : les β-bloquants sont actifs dans le traitement
l’hypercholestérolémique chez qui des β 1-bloquants sont de fond de la migraine, en seconde intention toutefois der-
préférables. En revanche, les substances avec activité sym- rière les dérivés de l’ergot de seigle ; le mécanisme du béné-
pathomimétique intrinsèque non sélective comme le pin- fice dans le cadre thérapeutique reste peu clair.

1120 LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48


Pharmacologie

• Glaucome : en réduisant la production d’humeur aqueuse,


les β-bloquants (non sélectifs) sont actifs dans le traitement de fond de l’insuffisance coronaire, améliorent
du glaucome. le pronostic vital de l’infarctus du myocarde
• Hyperthyroïdie : les β-bloquants permettent de réduire à la phase aiguë et ont une action
les conséquences cardiaques de l’hypeactivité thyroïdienne antithypertensive.
avant le développement de l’action des antithyroïdiens.
• Myocardiopathie hypertrophique : les β-bloquants per-
mettent de réduire le gradient de pression intraventriculaire
chez ces patients, et assurent une meilleure adaptation à
l’effort, leur effet antiarythmique joue également une part
importante dans le bénéfice induit en terme de pronostic.
• Les β-bloquants sont indiqués dans : le tremblement POUR APPROFONDIR
essentiel (à support β 2-adrénergique), le traitement du
stress. 1 Récepteurs β-adrénergiques :
6. Contre-indications structure, localisation, couplage
Les récepteurs β-adrénergiques sont des récepteurs membranaires qui ont
L’asthme (et d’une manière générale tout terrain prédis- une structure monomérique comportant 7 passages transmembranaires et
posant à la bronchoconstriction), les blocs auriculo-ven- deux extrémités l’une extra-, l’autre intracellulaire, cette dernière com-
triculaires et l’insuffisance cardiaque aiguë représentent les portant des sites de phosphorylation. Ils sont couplés par l’intermédiaire
contre-indications absolues du traitement β-bloquant. de protéines G à l’adénylcyclase qui synthétise l’AMP cyclique à partir
de l’ATP. L’AMP cyclique est le second messager responsable des effets
7. Effets indésirables biologiques de la stimulation β-adrénergique. Il induit la phosphoryla-
tion de la protéine kinase A (pkA) qui elle-même va induire des phos-
Ils modulent la prescription des β 1-bloquants non sélec- phorylations de protéines à l’origine de l’effet biologique proprement dit.
tifs : accidents d’hypoglycémie chez les diabétiques insu- Les récepteurs adrénergiques ont été initialement séparés en récepteurs
lino-dépendants, artériopathies périphériques et le syn- α et β-adrénergiques sur la base de 2 ordres distincts de puissance de
drome de Reynaud. 6 amines sympathomimétiques vis-à-vis d’effets différents. Par la suite,
les récepteurs β-adrénergiques ont été subdivisés en 2 sous-types : β 1 et
D’autres sont à prendre en compte, quel que soit le type de β 2 selon leur affinité préférentielle pour la noradrénaline (β 1) ou l’adré-
β-bloquant considéré : troubles du transit intestinal, naline (β 2). Plus récemment, un 3e type de récepteur (β 3) a été identi-
troubles du sommeil, syndrome dépressif, troubles cutanés fié dont le rôle physiologique fait l’objet de nombreuses investigations.
à type de psoriasis qui peut être aggravé par le traitement Les récepteurs β-adrénergiques sont présents au niveau de la plupart des
β-bloquant. ■ tissus mais en densité variable. Les récepteurs β 1-adrénergiques sont
majoritaires au niveau cardiaque, les récepteurs β 2-adrénergiques sont
prédominants au niveau vasculaire et bronchique.

Points Forts à retenir


2 Agonistes β-adrénergiques :
interaction avec le récepteur
• Les agonistes β-adrénergiques sont utilisés β-adrénergique
en thérapeutique pour leurs effets La noradrénaline, l’adrénaline, la dopamine et la dobutamine sont des
cardiovasculaires : agonistes complets (par opposition aux agonistes partiels) car leur fixa-
– dobutamine dans la restauration de l’état tion au niveau du récepteur induit sa stimulation maximale.
hémodynamique lors d’une décompensation En effet, d’une part, l’effet maximal de la stimulation est obtenu avec
moins de 100 % d’occupation des récepteurs et, d’autre part, la relation
cardiaque ; entre le pourcentage d’occupation des récepteurs et l’effet n’est pas
– dopamine pour restaurer une hémodynamique linéaire avec pour un faible pourcentage d’occcupation des récepteurs un
compromise avec insuffisance rénale fonctionnelle ; effet proportionnellement plus important. Cette relation curvilinéaire entre
– adrénaline pour restaurer une hémodynamique l’occupation des récepteurs et l’effet découle des phénomènes intracel-
compromise en particulier au cours des états lulaires intermédiaires d’amplification mis en jeu et notamment des cas-
cades de phosphorylations. Ainsi, une fois l’activation maximale de la
de choc immuno-allergique ; protéine kinase A obtenue par l’augmentation de la concentration intra-
– salbutamol-salmétéol à visée bronchodilatatrice. cellulaire d’AMP cyclique, une augmentation supplémentaire d’AMP
• Les β-bloquants constituent la base du traitement cyclique par activation d’un plus grand nombre de récepteurs β-adréner-
giques ne sera pas suivi d’effet supplémentaire.

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