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Hématologie

B 315

Coagulation intravasculaire
disséminée
Étiologie et diagnostic
PR Gérard POTRON
Laboratoire central d’hématologie, hôpital Robert-Debré, 51092 Reims Cedex.

Points Forts à comprendre active les monocytes et, sans doute, les cellules endo-
théliales déclenchant la production de facteur tissulaire
par ces cellules et activant la voie extrinsèque de la
• La coagulation intravasculaire disséminée coagulation. La thrombine (facteur IIa) se forme, elle
(CIVD) peut être définie comme un syndrome active à son tour les plaquettes. Dans la pathologie
acquis caractérisé par l’activation intravasculaire gynécologique, c’est parfois le passage du liquide
de la coagulation et apparaissant dans amniotique dans la circulation qui peut activer la coa-
de nombreuses pathologies : septicémies, gulation. Lors d’hémolyse aiguë, c’est la présence de
traumatismes, brûlures, prééclampsie, cancers. membranes érythrocytaires associées au contenu
• Cela entraîne une symptomatologie très variée érythrocytaire qui agit (tableau I).
dans une gamme très large de gravité,
accompagnée également de tableaux biologiques
variés et donc de diagnostics difficiles pourtant TABLEAU I
importants avant d’engager une thérapeutique
adaptée. Celle-ci doit surtout tenter d’empêcher Activateurs de l’hémostase
l’extension du mécanisme physiopathologique dans les coagulations intravasculaires
à l’origine de la coagulation intravasculaire disséminées
disséminée et donc avant tout maîtriser
la pathologie déclenchante.
• La terminologie utilisée dans cette pathologie ❑ Endotoxine : monocytes et endothélium,
est confuse. Coagulation intravasculaire libérant des cytokines
disséminée et syndrome de réponse inflammatoire ❑ Hémolyse (membranes + contenu) : hémostase
systématique (SIRS) décrivent des conditions ❑ Liquide amniotique : fibrinolyse et coagulation
physiopathologiques voisines tandis que ❑ Enzymes (pancréatites) : coagulation, plaquettes
le syndrome de déficit multiple des organes ❑ Fragments cellulaires (écrasement – ischémies) :
(MODS) décrit le résultat de ce processus. hémostase

Aspects physiopathologiques Simultanément, les systèmes inhibiteurs physiologiques


se trouvent amoindris. L’endotoxine, beaucoup de
Leur connaissance est indispensable pour formuler un cytokines produites par la réaction inflammatoire
diagnostic adapté et surtout adopter un traitement leucocytaire inhibent la production endothéliale de
efficace (figure). thrombomoduline empêchant l’activation du système
Les coagulations intravasculaires disséminées sont protéines C et S. L’antithrombine est « consommée »
caractérisées par un déséquilibre entre une activation par sa participation rapide à l’inhibition des différentes
systémique de l’hémostase et un défaut ou un déborde- enzymes de la coagulation mais également dégradée
ment des systèmes inhibiteurs de ce système à l’origine par les enzymes des leucocytes engagés dans la réponse
de dépôts de fibrine dans la microcirculation entraînant inflammatoire.
un déficit fonctionnel de certains organes. La production massive de cytokines en particulier
Dans beaucoup de maladies, l’activation de la coagulation d’origine leucocytaire (interleukine 6 [IL-6], tumour
plasmatique est indirecte. Ainsi, dans les septicémies, necrosis factor [TNF], IL-1) entraîne une réaction
c’est surtout l’endotoxine libérée par les bactéries qui inflammatoire systémique.

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La participation de la fibrinolyse est complexe : expéri-


mentalement, on observe généralement une fibrinolyse
précoce puis rapidement une inhibition de cette fibrinolyse Pathologie déclenchante
par libération endothéliale de plasminogen activator
inhibitor, PAI-1 empêchant l’activation de plasminogène.
En clinique, une hyperfibrinolyse apparaît souvent due Inflammation aiguë
Activation
soit au phénomène déclenchant (liquide amniotique) monocytes + cytokines
conséquence de l’activation de la coagulation, soit à la
participation cellulaire de la réponse inflammatoire. ± endothélium
L’activation de la coagulation entraîne des dépôts de
fibrine plus ou moins étendus dans toute la microcircu-
lation mais plus volontiers dans certains organes cibles
comme les reins, le foie, les poumons, le cerveau dont le Activation de Déficit PAI-1
fonctionnement est gravement altéré. Cette activation de la coagulation des systèmes + déficit
la coagulation entraîne par ailleurs un risque d’apparition + plaquettes inhibiteurs de fibrinolyse
associée de thromboses dans les grosses veines (tableau II).

Formation de fibrine Réponse


TABLEAU II fibrinolytique
insuffisante
Conséquences de l’activation
de l’hémostase

Diminution par consommation de : Consommation Activation Dépôts


❑ facteurs de coagulation de la de fibrine
+ fibrinolyse dans la micro-
❑ plaquettes
❑ inhibiteurs (anti-thrombine) Dégradation circulation
des facteurs
Inhibition des inhibiteurs (cytokines) de coagulation
❑ thrombomoduline + protéines C et S et plaquettes
Défauts
Activation de fibrinolyse de fonction
d’organes
❑ réduction de fibrinogène cibles
❑ produits de dégradation inhibant l’hémostase Hémorragies

Thrombus dans la microcirculation


❑ déficit de synthèse hépatique Schéma physiopathologique des coagulations intra-
vasculaires disséminées.

L’activation de la coagulation transforme et donc Ces progrès ne doivent pas faire négliger ces phéno-
consomme des facteurs de la coagulation (d’où le terme mènes car une aggravation brutale due à un geste théra-
parfois donné à ces syndromes de « coagulopathie par peutique mal adapté peut brutalement déséquilibrer une
consommation ») qui n’est pas compensée par une forme chronique.
synthèse hépatique déficiente. La formation de thrombine
active les plaquettes entraînant une thrombopénie. Si
une hyperfibrinolyse apparaît, du fibrinogène est dégradé Étiologie
comme d’ailleurs les facteurs labiles V et VIII. Le tout
explique l’apparition d’un syndrome hémorragique. Les infections bactériennes sont les plus souvent en
Cette activation pathologique de l’hémostase est donc cause mais virus et parasites peuvent intervenir. La
toujours secondaire à différentes maladies. Intervenir production de cytokines joue un rôle physiopatho-
sur l’hémostase peut être utile mais beaucoup moins logique et aggrave le pronostic clinique.
que de traiter la cause déclenchante voire, dans une Les traumatismes agissent par passage du matériel
pathologie donnée, d’en faire la prévention. C’est ce qui tissulaire dans la circulation surtout si les cellules
explique que les dramatiques tableaux des descriptions sont riches en facteur tissulaire comme par exemple le
des années 1960 ont presque totalement disparu. cerveau.

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TABLEAU III Les éléments qui conditionnent la clinique sont : les


symptômes liés à l’étiologie, les déficits des organes, la
Maladies pouvant gravité du phénomène déclenchant, l’efficacité du
entraîner une coagulation traitement étiologique et de la réanimation, expliquant le
intravasculaire disséminée nombre croissant de formes chroniques.
• Les hémorragies, décrites comme très fréquentes
(64 à 73 % des cas), ne sont que l’apanage des formes
Formes aiguës Formes chroniques graves. Elles sont essentiellement déclenchées par un
traumatisme et plus simplement apparaissent aux points
Médecine de ponction veineuse.
❑ Septicémies Cancers • L’état de choc ne s’observe que dans les formes très
❑ Allergies Vascularites graves.
❑ Coups de chaleur Cirrhose hépatique • L’atteinte pulmonaire est souvent révélée par la
❑ Transplantation Syndrome de détresse dyspnée. Le syndrome de micro-embolisme apparaît
❑ Hépatite fulminante respiratoire de l’adulte très rapidement après la lésion déclenchante et est dû en
❑ Leucémies Syndrome partie à des thrombus de la microcirculation et à l’action
❑ Hypothermie de Kasabach-Merritt des produits sécrétés localement par les leucocytes et les
❑ Piqûres de serpents plaquettes, avec constriction vasculaire et bronchique.
Une hypertension pulmonaire et une augmentation de la
Chirurgie résistance à l’air apparaissent. Si le phénomène inducteur
❑ Polytraumatisme Transplantation d’organe disparaît, la lésion régresse rapidement grâce à une fibri-
❑ Lésions cérébrales Anévrismes aortiques nolyse locale. Si la pathologie persiste et que le tableau
❑ Circulation extracorporelle Tumeurs vasculaires clinique s’aggrave, les microthrombus augmentent,
❑ Embolie graisseuse
associés à un œdème alvéolaire riche en protéines. Les
enzymes leucocytaires dégradent la membrane alvéolo-
Obstétrique – Gynécologie – Néonatalogie capillaire, aggravant encore l’insuffisance respiratoire.
❑ Embolie amniotique Gestation prolongée Ce syndrome micro-embolique pulmonaire est la cause
❑ Hématome rétro- Syndrome HELLP des syndromes aigus des détresses respiratoires (SDRA)
placentaire Rétention d’œuf mort avec des images radiologiques d’infiltrats bilatéraux res-
Avortement septique
semblant à de la « laine de coton ». L’œdème riche en
Éclampsie
protéine est peu sensible aux diurétiques. L’apport
d’oxygène nécessite souvent une positive end expiratory
Transfusion
pressure (PEEP).
❑ Erreur de groupes Surfaces artificielles • L’atteinte rénale est caractérisée par les dépôts de
sanguins fibrine dans les capillaires glomérulaires qui entraînent
❑ Allo-immunisation
❑ Transfusion massive
une oligurie souvent précédée de polyurie. Dans la
forme typique, apparaissent des nécroses corticales
HELLP : hæmolysis, elevated liver enzymes-low platelet count. bilatérales multiples avec hématurie micro- voire
D’après G. Müller-Berghans, 1999.
macroscopique. Les formes à diurèse conservée sont
plus rares. Les diurétiques sont peu ou pas efficaces et
l’hémodialyse peut s’imposer. Les nécroses corticales
La participation des tumeurs solides est incomplè- laissent des séquelles plus ou moins importantes.
tement comprise mais est fréquente lors de cancers • L’atteinte hépatique est souvent découverte biologi-
mucosécrétants. Les cellules leucémiques et surtout quement sauf dysfonctionnement majeur. Elle aggrave
les formes promyélocytaires agissent autant par leur les lésions de l’hémostase par défaut de synthèse des
facteur tissulaire que par leur contenu enzymatique facteurs et des inhibiteurs. Apparaissant généralement
(tableau III). après les atteintes des autres organes, elle dure plus
longtemps.
• Les thromboses de la microvascularisation cérébrale
Diagnostic entraînent confusion et défaut de conscience. Dans
les formes fulminantes peuvent apparaître des hémor-
ragies méningées. Des signes neurologiques focaux
Éléments cliniques peuvent évoquer des hématomes intracrâniens ou
médullaires.
Ils sont très variables et souvent dominés par l’élément • La peau est le siège d’un purpura extensif nécrotique
déclenchant. Surtout, leur gravité est très variable. Les d’abord rougeâtre puis noirâtre évoluant en quelques
éléments décrits ici sont ceux des formes graves mais, jours vers des ulcérations profondes et se voit surtout au
de plus en plus souvent, on ne retrouve dans un contexte niveau des membres inférieurs et de l’abdomen. L’acro-
pathologique que des perturbations biologiques. cyanosis est une cyanose avec œdème douloureux

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siégeant au niveau des doigts, des orteils, des oreilles et (thromboses veineuses ou artérielles, hématomes etc.).
du nez. Il peut évoluer soit vers la guérison soit vers une Leur accumulation peut dépendre soit de l’excès de
polygangrène. Un purpura pétéchial apparaît quand la production soit du défaut d’élimination (insuffisances
thrombopénie est inférieure à 50 g/L. hépatique et rénale).
• Les thromboses et les embolies atteignent les plus Dans les formes chroniques et de diagnostic difficile, le
gros troncs et ne sont pas l’apanage des formes graves. suivi de l’abaissement du plasminogène ou de l’α2-anti-
Les localisations sus-hépatiques ou rénales (parfois plasmine peut avoir un intérêt mais n’est réalisé que
décrites) aggravent le pronostic. dans les laboratoires spécialisés.
5. Conséquence des dépôts intravasculaires
Diagnostic biologique de fibrine
Aucun test ou association de tests n’est assez sensible Ils entraînent la formation de fragments érythrocytaires
ou spécifique pour établir le diagnostic (voir : Pour ou schizocytes, faciles à reconnaître sur lame et même à
approfondir 1). La clinique et la biologie doivent être compter. ■
prises en considération.
1. Tests de dépistage POUR APPROFONDIR
Le temps de Quick (TQ) et le temps de céphaline +
activateur (TCA) sont faciles à obtenir rapidement et 1 / Différents tableaux biologiques
sont aisément renouvelables. Ils sont inconstamment
anormaux sauf dans les formes graves. Phase I
La numération plaquettaire est un élément essentiel et Forme compensée sans signes cliniques :
doit pouvoir apprécier non seulement le taux absolu de – temps de Quick et temps de céphaline + activateur : voisins de la
plaquettes et donc le risque hémorragique, mais aussi normale ou normaux ;
l’abaissement plus ou moins rapide des plaquettes en – plaquettes normales ;
renouvelant les numérations. À l’inverse, une stabilisation – fibrinogène normal ou augmenté (excès de synthèse = inflammation) ;
des valeurs témoigne de l’arrêt de la formation de – augmentation modérée des TAT, F1+2, inconstamment de la fibrine
soluble ;
thrombine. – schizocytes rares ou absents.
Sauf dans les formes d’emblée grave, la recherche d’une
aggravation des anomalies a plus d’intérêt que la mise Phase II
en évidence d’une anomalie. Forme décompensée avec hémorragie provoquée ou au point de
Les tests de dépistage faciles à obtenir constituent la ponction et diminution de la fonction de certains organes (reins,
base du diagnostic. Les témoins de l’activation de poumons) :
l’hémostase sont utiles dans les formes chroniques – temps de Quick et temps de céphaline + activateur : plus ou moins
(parfois cliniquement muettes). allongés ;
– abaissement continu des plaquettes, du fibrinogène, des facteurs de
2. Dosage des facteurs la coagulation et des plaquettes ;
Les facteurs V, X, VII sont aisément dosés et leur – augmentation des TAT, F1+2, de la fibrine soluble ;
– schizocytes.
évolution témoigne de celle du processus mais aussi du
risque hémorragique. Phase III
Le dosage des inhibiteurs (antithrombine, protéines C et S) Formes graves avec hémorragies, déficiences d’organes :
n’a d’intérêt que dans certaines formes chroniques de – temps de Quick et temps de céphaline + activateur : allongés ou
diagnostic difficile. incoagulables ;
L’abaissement du fibrinogène, qui nécessite un suivi – effondrement des plaquettes, des facteurs, du fibrinogène ;
évolutif, peut être le témoin de la consommation comme – abaissement des inhibiteurs ;
de la fibrinolyse et du défaut ou de l’excès de sa synthèse – augmentation des PDF et des D-dimères. Abaissement du plasmi-
par le foie. nogène et de l’α2-antiplasmine ;
– forte augmentation des TAT, F1+2 et de la fibrine soluble ;
3. Témoins de l’activation de la coagulation – nombreux schizocytes.
L’augmentation des fragments 1 + 2 de la prothrombine
(F1+2), du complexe thrombine-antithrombine (TAT) ne 2 / Les bases du traitement
sont pas spécifiques et peuvent être d’origine extravasculaire.
La fibrine soluble serait uniquement formée en intra- Traitement de la pathologie en cause
vasculaire et son dosage plus spécifique.
C’est évidemment la base essentielle du traitement. Un traitement
4. Témoins de la réponse fibrinolytique antibiotique efficace et une réanimation adaptée seront plus efficaces
que les modificateurs de l’hémostase. C’est grâce à l’amélioration de
L’augmentation des produits de dégradation de la fibrine ces traitements et de la prise en charge en réanimation que les
(PDF) est moins spécifique que celle des D-dimères qui grandes coagulations intravasculaires disséminées dramatiques sont
cependant augmentent dans de nombreuses maladies devenues plus rares et les formes biologiques pures plus fréquentes.

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Hématologie

POUR APPROFONDIR (suite)

Modificateurs de l’hémostase Concentrés d’inhibiteurs


Leur utilisation en pratique ne fait pas encore l’objet de stratégie Constituant l’un des inhibiteurs les plus importants physiologi-
consensuelle et nous manquons d’essais cliniques bien conduits tant il quement et purifié depuis longtemps, l’antithrombine a fait l’objet
est difficile d’établir des groupes homogènes de patients. de plusieurs essais cliniques avec des résultats favorables lors de
L’établissement par les auteurs japonais d’un score clinico-biologique septicémies. Bien que les doses administrées soient très variables,
est cependant une option particulièrement intéressante. une méta-analyse montre une réduction de mortalité avec un odds ratio
de 0,58. Il est cependant probable qu’il soit nécessaire d’obtenir des
Substitution plaquettaire ou plasmatique taux plasmatiques supérieurs à 100 % et donc d’administrer de fortes
L’indication ne doit pas en être basée seulement sur des éléments quantités d’un produit coûteux, sans doute à réserver aux formes
biologiques où domine l’hémogramme mais sur des éléments cliniques graves avec risque vital.
ou chez des patients devant subir une intervention ou dans une autre Purifiée plus récemment, la protéine C est également active dans les
situation à risque hémorragique grave. Cette substitution est logique coagulations intravasculaires disséminées expérimentales. Plusieurs
mais n’a cependant pas fait l’objet d’une confirmation par un essai essais cliniques semblent en montrer l’efficacité mais un essai contrôlé
clinique contrôlé. Une étude chez les nouveau-nés comparant l’apport manque.
de plasma et de plaquettes versus exsanguino-transfusion versus pas Beaucoup de coagulations intravasculaires disséminées sont clinique-
de traitement substitutif n’a pas montré d’amélioration de la survie et ment muettes et bien compensées. Un acte thérapeutique peut les
de l’évolution de l’affection. En revanche, l’apport de plaquettes est déséquilibrer : chirurgie d’un cancer, levée d’une ischémie, apport de
probablement efficace dans les coagulations intravasculaires disséminées produits activateurs de l’hémostase (type PPSB).
lors de leucémies promyélocytaires.
Pour être efficace, le volume de plasma doit être suffisant et tenir Antifibrinolytiques
compte du volume plasmatique du patient et de son taux de facteur. Les inhibiteurs homologues de la lysine (Exacyl, Spotof : acide tranexa-
L’apport de prothrombine, pro-convertine, facteur Stuart et antihémo- mique) sont généralement contre-indiqués car empêchant l’activation
philique B (PPSB) est contre-indiqué car, contenant des facteurs acti- du plasminogène à la surface de la fibrine, ils rendent peu sensibles
vés, il peut relancer la coagulation et ne contient que quelques fac- les nouveaux dépôts de fibrine à la dégradation par la fibrinolyse. La
teurs et peu d’inhibiteurs dont a pourtant besoin le patient. libération des capillaires des organes devient difficile et en particulier
L’hypothèse que ces substitutions peuvent apporter « de l’huile sur le feu » lors d’insuffisance rénale.
et aggraver la coagulation intravasculaire disséminée n’a jamais été Deux essais déjà anciens ont cependant été proposés lors de leucémies
démontrée. promyélocytaires ou de coagulations intravasculaires disséminées
Les traitements substitutifs reposent en fonction de la biologie sur les secondaires à des cancers.
concentrés plaquettaires, éventuellement le plasma frais congelé. Par contre, des antiplasmines telles l’aprotinine (Antagosan, Trasylol)
L’apport d’inhibiteurs est sans doute particulièrement utile (mais à entraînent peu de risque à long terme et peuvent être employées en
valider par essais cliniques) : antithrombine-protéine C. cas de fibrinolyse dominante observée par exemple dans les emboles
du liquide amniotique. L’indication n’est justifiée que sur des critères
Traitements anticoagulants biologiques et alors que les traitements étiologiques et substitutifs
Si l’héparine est capable d’inhiber l’activation de la coagulation expéri- s’avèrent inefficaces.
mentalement développée chez l’animal, nous manquons de démons-
trations cliniques pour argumenter sa prescription systématique. Son
administration n’est justifiée que si le taux de facteurs ou de plaquettes
circulantes est suffisant ou nécessite préalablement une substitution.
Les posologies seront toujours très faibles, plutôt en administration
intraveineuse. Des posologies plus fortes ont été proposées pour les
purpuras fulminans et les nécroses en nappe.
Après plusieurs essais non randomisés, un essai a comparé une
Points Forts à retenir
héparine de bas poids moléculaire (HBPM) à une héparine non frac-
tionnée. Les résultats ont été comparables mais avec une amélioration • Les coagulations intravasculaires disséminées
des hémorragies et des déficits fonctionnels des organes.
sont secondaires à des causes variées.
De faibles doses d’héparine et surtout d’héparine de bas poids molé-
culaire peuvent avoir un intérêt dans la prévention des thromboses
• Elles entraînent une symptomatologie variée
des gros troncs mais leur place réelle reste discutée et leur indication et une biologie complexe (compliquée par les
peu standardisée. conséquences des thrombus microcirculatoires :
Les traitements hépariniques ne sont jamais présents systématique- déficits fonctionnels d’organes).
ment, toujours à faible posologie et avec une surveillance biologique • Le diagnostic nécessite une bonne compréhension
stricte, le plus souvent seulement après substitution. physiopathologique.
L’héparine n’étant active que par l’antithrombine qui est basse en cas • La meilleure prise en charge des causes a réduit
de coagulation intravasculaire disséminée, certains ont proposé l’hiru- les formes graves.
dine (non dépendante de l’antithrombine) avec des résultats intéres- • Le traitement est surtout étiologique
sants. Cependant, l’absence d’antidote, les difficultés actuelles de suivi
avec pour les formes graves une substitution
de cette molécule doivent rendre prudent face à un réel risque
hémorragique dû à cette molécule.
par plaquettes, plasma frais, inhibiteurs.
De nouvelles molécules modificatrices de l’hémostase sont en L’héparine doit être envisagée avec une grande
cours d’étude : inhibiteur des facteurs VIIa et Xa, tissue factor pathway prudence (voir : Pour approfondir 2).
inhibitor (TFPI)…

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