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Pneumologie

B 378

Corticostéroïdes
en inhalation
Principes et règles d’utilisation
PR Patrice DIOT, PR Étienne LEMARIÉ
Service de pneumologie et explorations fonctionnelles respiratoires, CHU Bretonneau, 37044 Tours Cedex.

Points Forts à comprendre administrées sous forme d’aérosols. Les plus anciennes
d’entre elles sont disponibles sous forme d’aérosols
doseurs (pour inhalation buccale ou nasale), puis sont
• Les corticoïdes peuvent être administrés
apparues des poudres pour inhalation. Le budésonide est
sous forme d’aérosols pour le traitement des
le seul corticoïde qui ait l’autorisation de mise sur le
affections bronchopulmonaires ou oto-rhino-
laryngées. La voie inhalée permet le dépôt des marché (AMM) pour la nébulisation.
molécules au site à traiter tout en minimisant 1. Corticoïdes injectables
le risque d’effets secondaires systémiques.
• Le choix parmi les différentes spécialités Certaines solutions de corticoïdes destinées à être admi-
dépend des caractéristiques de la molécule nistrées par voie parentérale sont parfois proposées en
(puissance de l’effet anti-inflammatoire nébulisation. Il s’agit essentiellement de la dexamé-
et pharmacocinétique), du mode de génération thasone (Soludécadron), de la méthylprednisolone
de l’aérosol (aérosol doseur ou inhalateur (Solu-Médrol) et de la bétaméthasone (Célestène). Cette
de poudre) et de la pathologie à traiter. pratique n’est pas justifiée. En effet, le passage dans la
• Le dipropionate de béclométasone administré circulation de ces molécules déposées au niveau de
sous forme d’aérosol doseur est le plus ancien l’appareil respiratoire est important et les effets secon-
corticoïde inhalé actuellement sur la marché. daires systémiques sont comparables à ceux de la voie
Le flunisolide existe aussi sous forme d’aérosol parentérale. Les caractéristiques pharmacologiques des
doseur. Le budésonide existe sous forme corticoïdes développés pour être administrés par voie
d’aérosol doseur et d’inhalateur de poudre, inhalée sont souvent comparées à celles de la dexa-
administrable en dose unique pour méthasone, choisie comme référence.
le traitement de l’asthme persistant léger.
La fluticasone est le corticoïde inhalé le plus
2. Corticoïdes administrés par voie inhalée
récent. Il est administrable sous forme Le dipropionate de béclométasone est le plus ancien
d’aérosol doseur ou de poudre. Sa puissance corticoïde administrable sous forme d’aérosol actuel-
anti-inflammatoire est supérieure à celle lement sur le marché en France. Le flunisolide, le
des autres corticostéroïdes inhalables. budésonide, la fluticasone ont été développés plus
Ces médicaments sont essentiellement indiqués récemment.
pour le traitement de l’asthme. • Mécanismes d’action
• Le budésonide existe également sous forme Ces différentes molécules ont en commun leur activité
d’une suspension pour nébulisation. anti-inflammatoire dans les bronches. Après leur dépôt à
Ce mode de production permet le dépôt la surface de l’épithélium bronchique, ces molécules
dans les bronches de quantités importantes sont internalisées dans le cytoplasme des cellules où
du corticostéroïde indiquées pour le traitement elles se fixent sur un récepteur qui permet leur péné-
de l’asthme de l’enfant. tration à l’intérieur du noyau. À ce niveau, elles agissent
en modulant la synthèse de diverses molécules :
– stimulation de la synthèse de lipocortine, récepteurs
Principes bêta-2-adrénergiques (dont elles peuvent restaurer la
sensibilité aux molécules bêta-2-mimétiques), endo-
nucléases ;
Molécules – inhibition de la synthèse de cytokines à activité
Les corticoïdes ont d’abord été développés pour pro-inflammatoire, phospholipase A2 ; endothéline,
une administration orale ou parentérale. Plus récem- NO-synthase inductible, impliquée dans la réaction
ment sont apparues des molécules conçues pour être inflammatoire ; cyclo-oxygénase.

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CORTICOSTÉROÏDES EN INHALATION

• Pharmacologie et métabolisme TABLEAU II


La lipophilie des molécules, leur affinité, leur cinétique
de liaison aux récepteurs et leur demi-vie plasmatique Pourcentage de métabolite actif
ainsi que leur métabolisme dont dépendent les effets après premier passage hépatique
secondaires systémiques sont les paramètres essentiels.
La lipophilie favorise une concentration élevée au
niveau bronchique et une pénétration rapide dans le tissu Molécule Pourcentage
pulmonaire. Le stockage de la molécule dans les tissus
permet une activité prolongée, mais majore le risque ❑ budésonide 6 à 13
d’effets secondaires systémiques. La conjugaison aux ❑ fluticasone <1
acides gras à longue chaîne du budésonide permet de
constituer une réserve intracellulaire du corticoïde sous ❑ flunisolide 21
forme inactive et son relargage progressif sous forme
active. Cette pharmacocinétique originale explique que
le budésonide soit administrable en secondaires systémiques liés à cette fraction déglutie. Il
dose unique journalière pour le traitement de l’asthme aboutit à une proportion plus ou moins élevée de méta-
persistant léger. bolite actif selon les molécules (tableau II).
L’affinité du budésonide, du monopropionate de béclo- L’optimisation du dépôt bronchique et la réduction de la
métasone (métabolite actif du dipropionate de béclomé- fraction déglutie permettent de limiter les effets secondaires
tasone) et de la fluticasone pour les récepteurs est de 9 à systémiques des corticoïdes inhalés. Cet objectif repose
18 fois plus importante que celle de la dexaméthasone sur le choix du dispositif d’administration de l’aérosol.
(tableau I).
La demi-vie pulmonaire du corticoïde, qui détermine sa
durée d’action, dépend de la cinétique de liaison (fixa- Dispositifs d’administration
tion et dissociation) au récepteur et du métabolisme cel-
lulaire. La fluticasone et le budésonide sont 2 exemples On distingue 3 grands types de générateurs d’aérosol
de molécules dont la demi-vie pulmonaire longue s’ex- de médicaments : les aérosols doseurs ou sprays, les
plique par des mécanismes différents. La fluticasone se inhalateurs de poudre sèche et les nébuliseurs.
lie rapidement aux récepteurs et la vitesse de dissocia-
tion est lente. Avec le budésonide, c’est le stockage 1. Aérosols doseurs
intracellulaire sous forme inactive et le relargage pro- L’aérosol doseur est le système le plus ancien (une
gressif sous forme active qui autorisent sa prescription quarantaine d’années). Le médicament est maintenu en
en dose unique journalière pour le traitement de l’asthme suspension dans du surfactant artificiel, à l’intérieur
persistant léger. d’une cartouche, et l’ouverture de la valve doseuse
Un corticoïde administré sous forme d’aérosol est destiné permet de délivrer une dose calibrée de médicament
à être inhalé et à se déposer dans l’appareil respiratoire, entraînée sous forme d’un aérosol dans un gaz vecteur,
d’où il est ensuite complètement absorbé dans la circu- qui est soit un chlorofluorocarbone (CFC), soit un
lation systémique. Cependant, une partie du médica- hydro-fluoro-alcane (HFA).
ment est déglutie et métabolisée par le foie. Le métabo- • Aérosols doseurs avec chlorofluorocarbone
lisme hépatique conditionne l’importance des effets Les corticoïdes fournis sous forme d’aérosols doseurs
propulsés par les chlorofluorocarbones sont maintenus
en suspension dans un mélange contenant un surfactant
artificiel. La dose calibrée n’est effectivement délivrée
TABLEAU I qu’à partir de la 2e ouverture de la valve, après agitation
du flacon qui permet d’homogénéiser la suspension.
Affinité relative des différents L’avantage des aérosols doseurs par rapport aux poudres
corticoïdes inhalables est la très bonne reproductibilité in vitro de la dose
pour les récepteurs calibrée jusqu’à la dernière bouffée. L’aérosol, constitué
de grosses particules, est propulsé à une vitesse de
Molécule Affinité relative 30 m/s. Cela explique que 65 % environ de la dose
inhalée se dépose dans l’oropharynx et que seulement
10 % environ de cette dose se dépose dans les bronches.
❑ dexaméthasone 1
La dose inhalée est réduite par les difficultés de coordi-
❑ budésonide 9,4 nation observées surtout chez l’enfant et la personne
❑ 17-monoproprionate 13,5 âgée. Il est parfois difficile d’obtenir du patient qu’il
de béclométasone déclenche l’ouverture de la valve au début de l’inspira-
tion après une expiration forcée. Après un enseignement
❑ fluticasone propionate 18 correct et contrôlé, on estime que 50 % des sujets
utilisent correctement les aérosols doseurs.

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Pneumologie

L’utilisation d’une chambre d’inhalation diminue le nécessaire pour générer l’aérosol. Plus la résistance est
dépôt oropharyngé en réduisant d’environ 25 % la taille élevée, plus l’effort nécessaire est important. Cependant,
des particules de l’aérosol, en augmentant la proportion des études ont montré que l’existence d’une résistance éle-
des particules d’une taille inférieure à 5 mm, en vée ne compromet pas le dépôt du corticoïde dans l’appa-
réduisant la vitesse du flux et en permettant l’évapo- reil respiratoire. Le Diskus contient 60 doses de fluticaso-
ration du surfactant. En revanche, elle augmente peu ne et comporte un compteur qui permet au patient, comme
le dépôt bronchique de l’aérosol, et est donc surtout avec le Turbuhaler, de surveiller sa consommation. Le
intéressante pour limiter les effets secondaires des Turbuhaler contient 200 doses de Pulmicort. L’inhalation
aérosols de corticoïdes. Certains médicaments (comme est déclenchée par le patient à partir d’un effort inspiratoi-
le Beclojet) comportent un dispositif annexe proposé re de 30 à 50 L/min. Il semble que la pénétration intra-
comme alternative aux chambres d’inhalation mais dont bronchique avec le Diskhaler ou le Turbuhaler soit de
les performances n’ont pas été validées de façon aussi l’ordre de 10 % ce qui correspond aux chiffres obtenus
approfondie que celles des chambres d’inhalation. chez les patients utilisant correctement les aérosols
Toutes les chambres d’inhalation en plastique d’un volu- doseurs.
me d’au moins 150 mL semblent comparables entre
elles dans leurs performances. La chambre métallique 3. Nébulisation
NES spacer optimise la dose délivrée aux enfants du fait Les nébuliseurs sont des appareils conçus pour générer
du faible espace mort de sa valve et de la réduction des un aérosol à partir d’une solution ou d’une suspension
forces électrostatiques qui limitent la sédimentation de sous l’effet de vibrations ultrasoniques (nébuliseurs
l’aérosol dans la chambre. ultrasoniques) ou de l’effet Bernouilli induit par un
Chez les patients coordonnant mal la prise médica- courant de gaz comprimé (nébuliseur pneumatique).
menteuse, l’utilisation de l’Autohaler, qui est un aérosol Les systèmes pneumatiques sont globalement plus
doseur déclenché par le patient à partir d’un débit inspi- performants pour la nébulisation des suspensions type
ratoire de 28 L/min, permet d’obtenir un résultat équiva- budésonide, seul corticoïde ayant l’autorisation de mise
lent à un aérosol doseur avec chambre d’inhalation. sur le marché pour être administré par nébulisation.
• Aérosols doseurs avec hydro-fluoro-alcanes
Conformément au moratoire de Montréal, les chloro-
fluorocarbones qui sont mis en cause dans l’appauvris- Tolérance et effets secondaires
sement de la couche d’ozone stratosphérique, sont en
cours de substitution par des hydro-fluoro-alcanes, La tolérance des corticoïdes inhalés est meilleure que
considérés comme plus « écologiques ». Les premiers celle des corticoïdes oraux et que celle des autres théra-
aérosols de corticoïdes hydro-fluoro-alcanes devraient peutiques de l’asthme. Il existe néanmoins des effets
être disponibles en France très prochainement. Leur secondaires systémiques et locaux dont les risques sont
utilisation permet de réduire, voire de supprimer la d’autant plus importants que la dose prescrite est élevée.
nécessité de surfactant et de le remplacer par de
l’éthanol. Le produit actif est ainsi maintenu en solution. 1. Effets systémiques
Pour une même molécule, l’aérosol produit est constitué Le retentissement de la corticothérapie inhalée sur l’axe
de particules de plus petite taille, susceptibles de se hypothalamo-hypophyso-surrénalien intervient pour des
déposer plus profondément dans l’appareil respiratoire. doses élevées et a exceptionnellement une expression
Cette constatation pourrait conduire à diminuer la dose clinique.
calibrée délivrée par les aérosols doseurs de corticoïdes Les modifications du métabolisme osseux peuvent se
et à se passer de chambre d’inhalation. traduire par une réduction de la densité osseuse et un
risque fracturaire pour des doses également élevées.
2. Inhalateurs de poudre Chez l’enfant, la courbe de croissance peut être ralentie,
Deux molécules de corticoïdes sont disponibles sous mais il n’est pas certain que cela influe sur la taille
forme de poudre pour inhalation. Il s’agit de la fluticasone définitive.
avec le Diskus (Flixotide Diskus) et du budésonide avec La corticothérapie inhalée a des conséquences cutanées
le Turbuhaler (Pulmicort Turbuhaler). avec un amincissement de la peau qui est fragilisée.
Le principe est toujours de faire inhaler un produit actif La corticothérapie inhalée peut entraîner des cataractes
en poudre, éventuellement combiné à une molécule postérieures et une surveillance spécialisée doit être pro-
vectrice type lactose ou glucose, sans nécessité de gaz posée aux patients symptomatiques.
propulseur. La taille des particules de poudre est de
l’ordre de 1 à 2 mm, et celle du vecteur de 20 à 65 mm. 2. Effets secondaires locaux
Le dépôt oropharyngé du vecteur explique le goût sucré Certains patients se plaignent d’un goût amer avec les
que ressentent les patients après inhalation de certains aérosols de corticoïdes chlorofluorocarbones. La cortico-
aérosols. Ces vecteurs sont souvent mieux tolérés que les thérapie inhalée peut aussi entraîner une dysphonie et
surfactants des aérosols doseurs. Les dispositifs de poudre des candidoses buccales, mais les risques sont limités si
se distinguent d’un point de vue technique par leur résis- les règles d’utilisation sont correctement enseignées et
tance intrinsèque, qui conditionne le débit inspiratoire suivies par le patient.

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CORTICOSTÉROÏDES EN INHALATION

Règles d’utilisation le plus souvent sur la corticothérapie inhalée éventuel-


lement associée à des bronchodilatateurs). Cette clarifi-
cation est nécessaire pour favoriser l’observance du
Indications patient au traitement.
1. Aérosols doseurs et inhalateurs de poudre • Inhalateurs de poudre : le mode de fonctionnement de
l’inhalateur choisi et de contrôle des doses doit être
La corticothérapie inhalée constitue la base du traite- expliqué au patient. Le rinçage de la bouche est recom-
ment de fond de l’asthme persistant. Les doses et le mandé comme avec les aérosols doseurs.
choix des molécules dépendent du stade de gravité
(léger, modéré ou sévère). 2. Nébulisation
Les formes nasales sont indiquées pour le traitement des L’approvisionnement en nébuliseur passe par les
rhinites per-annuelles ou saisonnières et des rhinites réseaux associatifs ou les officines pharmaceutiques.
inflammatoires. Avec le budésonide, le nébuliseur doit être pneumatique.
La corticothérapie inhalée est parfois proposée pour le Les patients doivent recevoir du fournisseur une infor-
traitement des bronchopneumopathies chroniques obs- mation sur les modalités d’entretien et de désinfection
tructives ou des pathologies pulmonaires interstitielles, du dispositif.
mais ce sont des indications hors autorisation de mise
sur le marché qui ne sont pas encore validées.
Posologies
2. Nébulisation
L’autorisation de mise sur le marché du Pulmicort nébu- La règle est de prescrire progressivement la posologie
lisation est actuellement réservée à l’enfant pour le trai- minimale tout en conservant un bon contrôle de la mala-
tement de l’asthme sévère et le sevrage de la corticothé- die, évalué sur des critères cliniques et fonctionnels res-
rapie orale. piratoires. ■

Modalités de prescription et éducation


du patient

1. Aérosols doseurs et inhalateurs de poudre


• Aérosols doseurs : leur prescription à un patient
suppose une éducation préalable de celui-ci pour une
utilisation optimale, qui doit porter sur les points
Points Forts à retenir
suivants :
– nécessité d’homogénéiser la suspension s’il s’agit • La corticothérapie inhalée constitue
d’un aérosol chlorofluorocarbone en agitant le flacon la base du traitement de fond de l’asthme
avant son utilisation ; persistant. Elle est aussi proposée par voie
– utilisation de l’aérosol doseur avec l’embout buccal nasale pour le traitement des rhinites allergiques
dirigé vers le bas ; et inflammatoires.
– synchronisation du déclenchement avec le début de • Le choix de la molécule dépend de paramètres
l’inhalation ; pharmacologiques dont essentiellement l’affinité
– inhalation ample et calme (à bas débit inspiratoire) ; pour le récepteur aux corticoïdes et la demi-vie
– maintien d’une apnée de quelques secondes, lèvres pulmonaire du médicament.
fermées en fin d’inhalation ; • Le choix du dispositif (aérosol doseur avec
– rinçage de la bouche systématique, si possible avec de ou sans chambre d’inhalation, Autohaler,
l’eau bicarbonatée (type eau de Vichy) après l’inhala- inhalateur de poudre) dépend en grande partie
tion pour limiter les effets secondaires locaux. de la capacité du patient à coordonner
La qualité de l’utilisation doit être contrôlée régulière- le mouvement main-bouche. La posologie
ment et les erreurs corrigées. En cas de difficultés de minimale efficace doit être déterminée
coordination, le choix doit se porter sur l’utilisation par adaptations successives. Les effets
d’une chambre d’inhalation, de l’Autohaler ou d’un secondaires systémiques sont plus réduits
inhalateur de poudre. qu’avec la corticothérapie orale. Sous réserve
Si le corticoïde est prescrit en association à un broncho- d’une bonne utilisation et donc d’une bonne
dilatateur, celui-ci est en règle inhalé en premier, éducation, les effets secondaires locaux sont
quelques minutes avant le corticoïde. facilement contrôlés.
Le patient doit être informé de la différence entre le • La nébulisation de budésonide est réservée à
traitement de la crise (qui repose sur le traitement des cas particuliers d’asthme de l’enfant.
bronchodilatateur) et le traitement de fond (qui repose

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