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Endocrinologie - Métabolisme - Nutrition

B 341

Hypercortisolisme de l’adulte
Étiologie, diagnostic
PR Antoine TABARIN
Département d’endocrinologie, diabétologie et maladies métaboliques, CHU de Bordeaux ; hôpital du Haut-Levêque, 33604 Pessac, Cedex.

Points Forts à comprendre

• La différenciation physiopathologique
entre les hypercortisolismes secondaires
à une sécrétion inappropriée de corticotrophine AVP
(ou ACTH-dépendants) et les hypercortisolismes CRH
indépendants de la sécrétion de corticotrophine
(ou d’origine surrénalienne).
• L’origine hypophysaire ou non hypophysaire
Cortisol
(ectopique) de la sécrétion de corticotrophine ACTH
dans l’hypercortisolisme ACTH-dépendant.
• Le diagnostic différentiel entre maladie
de Cushing et sécrétion ectopique d’ACTH
parfois très délicat et qui repose sur un faisceau
d’arguments. Normal

AVP AVP
CRH
Étiologie CRH

Cortisol Cortisol
La sécrétion de cortisol s’intègre dans un ensemble
fonctionnel : l’axe corticotrope (fig. 1). La corticolibérine ACTH ACTH
(CRH) et la vasopressine (AVP) d’origine hypothalamique
stimulent la synthèse de la pro-opiomélanocortine
(POMC) dans les cellules corticotropes anté-hypophysaires
Maladie de Cushing Sécrétion ectopique d'ACTH
et sa maturation donnant naissance à différents peptides
dont la corticotrophine (ACTH), la lipotrophine (LPH), Syndrome de Cushing ACTH-dépendant
etc. La corticotrophine exerce un effet trophique sur les
corticosurrénales ; stimule la synthèse et la sécrétion de
cortisol, de déhydro-épiandrostérone (ou DHEA, andro-
gène) et de minéralocorticoïdes (désoxycorticostérone AVP
ou DOC notamment). La sécrétion de corticotrophine et CRH AVP CRH
de cortisol suit un rythme nycthéméral : leur concentration
plasmatique est minimale vers 0 h, augmente progressi- Cortisol
Cortisol
vement en seconde partie de nuit, atteint son maximum
en fin de nuit puis décroît progressivement durant la ACTH ACTH
journée. L’activité de l’axe corticotrope est asservie par
un rétrocontrôle négatif : l’augmentation de la cortisolémie
inhibe la synthèse et la libération de la corticolibérine et
de la corticotrophine.
La sécrétion excessive et chronique de cortisol (hyper- Adénome/carcinome Hyperplasie macronodulaire
cortisolisme) est responsable du syndrome de Cushing surrénalien primitive
endogène. La prise chronique de corticoïdes de synthèse
peut être à l’origine d’un syndrome de Cushing exogène.
D’un point de vue physiopathologique, il existe 2 catégories Syndrome de Cushing ACTH-indépendant
de causes d’hypercortisolisme (ou syndrome de Cushing
endogène) (fig. 1, tableau I) : 1 Physiopathologie et classification du syndrome de Cushing.

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HYPERCORTISOLISME DE L’ADULTE

TABLEAU I – dépister biologiquement l’hypercortisolisme avec des


investigations simples puis le confirmer lorsque le
Prévalence relative des causes dépistage est positif ;
d’hypercortisolisme – éliminer les diagnostics différentiels de l’hypercortiso-
lisme (principalement les hypercortisolismes fonc-
tionnels) ;
Étiologie Prévalence relative (%) – déterminer l’étiologie de l’hypercortisolisme, préambule
indispensable à un traitement adapté.
Syndrome de Cushing 80 Du fait de la fréquence des lésions surrénaliennes et
ACTH-dépendant hypophysaires non fonctionnelles et asymptomatiques
❑ maladie de Cushing 65-70 dans la population générale, le diagnostic positif
❑ sécrétion ectopique d’ACTH 10-15 d’hypercortisolisme repose exclusivement sur des données
❑ sécrétion ectopique de CRH <1
cliniques et biologiques. L’imagerie médicale n’a de
Syndrome de Cushing 20 place qu’une fois le diagnostic de syndrome de Cushing
ACTH-indépendant endogène acquis.
❑ adénome cortisolique 15
❑ carcinome primitif 5
❑ hyperplasie et dysplasies primitives 1-2 Sémiologie clinique
Certains symptômes cliniques d’hypercortisolisme (obésité,
hypertension, diabète sucré, dépression) sont fréquemment
– l’hypercortisolisme ACTH-indépendant : la sécrétion rencontrés dans la population générale. Il est donc capital
surrénalienne est autonome et l’hypercortisolisme, par de rechercher les symptômes les plus spécifiques : ce
rétrocontrôle, supprime la sécrétion de corticotrophine sont ceux engendrés par les effets cataboliques et anti-
dont la concentration circulante est effondrée. Une anaboliques du cortisol sur le métabolisme protidique.
tumeur surrénalienne unilatérale bénigne (adénome
cortisolique) ou plus rarement maligne (carcinome 1. Anomalies morphologiques
primitif ou corticosurrénalome malin) est à l’origine Ces anomalies permettent d’évoquer le diagnostic dès
de l’hypercortisolisme (tableau I). Rarement, les l’inspection (fig. 2 et 3).
2 surrénales sécrètent en excès le cortisol (hyperplasie Elles sont acquises et peuvent être différenciées des
macronodulaire ou dysplasie corticotrophine-indé- aspects constitutionnels en examinant des photographies
pendantes). Dans certains cas, l’hyperplasie macrono- anciennes des patients.
dulaire est secondaire à une expression illicite de • La prise pondérale est généralement modérée (une
récepteurs dans la corticosurrénale comme le récepteur dizaine de kg), survient en l’absence de modification
du GIP (gastric inhibitory peptide), peptide sécrété des habitudes alimentaires et résiste à la restriction
par le tube digestif lors de l’alimentation, et qui calorique. Surtout, elle présente une topographie parti-
stimule alors de manière aberrante la sécrétion de culière, facio-tronculaire : le visage devient arrondi,
cortisol ; bouffi, les creux sus-claviculaires se comblent, l’accu-
– l’hypercortisolisme ACRTH-dépendant : les surré- mulation adipeuse au niveau de la nuque provoque un
nales sont stimulées par une sécrétion excessive et aspect en « bosse de bison ».
inappropriée de corticotrophine. La corticotrophine
peut être d’origine eutopique et sécrétée par un adénome
développé à partir des cellules corticotropes hypo-
physaires, c’est la maladie de Cushing (tableau I).
Plus rarement, la corticotrophine est d’origine ectopique,
produite par une tumeur neuro-endocrine non hypo-
physaire. Cette sécrétion ectopique de corticotrophine
est responsable d’un syndrome de Cushing paranéo-
plasique. Le syndrome de Cushing paranéoplasique
par sécrétion ectopique exclusive de corticolibérine
est exceptionnel.

Diagnostic
Il s’articule en plusieurs étapes dont la chronologie doit
être respectée. Il faut successivement :
– évoquer l’hypercortisolisme cliniquement en recherchant 2 Faciès bouffi et érythrosique caractéristique du syndrome
les symptômes les plus spécifiques ; de Cushing.

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• Symptômes d’hyperandrogénie : ils peuvent être


associés, se limitant généralement à un hirsutisme
modéré, une séborrhée et une acné séborrhéique du visage.
2. Autres symptômes
• Ostéopénie et ostéoporose sont évocatrices avant
l’âge de 50 ans. Souvent asymptomatiques ou pauci-
symptomatiques (lombalgies d’horaire mécanique), elles
peuvent être objectivées par ostéodensimétrie. Des
fractures pathologiques, costales ou vertébrales peuvent
survenir chez les patients âgés ou quand l’hypercortiso-
lisme est intense.
• Troubles gonadiques : spanioménorrhée voire amé-
norrhée secondaire, muette (sans bouffées de chaleur)
chez la femme ; baisse de la libido et impuissance chez
l’homme.
• Hypertension artérielle : elle est le plus souvent
modérée mais concourt à la morbidité cardiovasculaire
du syndrome de Cushing.
• Troubles psychiatriques : à type d’irritabilité, anxiété,
insomnie nocturne et tendance dépressive fluctuant
en intensité. Un tableau psychiatrique aigu à type de
confusion mentale ou psychose hallucinatoire est
rarement rencontré.
3. Anomalies biologiques non spécifiques
Ces anomalies peuvent renforcer la suspicion clinique.
• Intolérance aux hydrates de carbone et diabète
3 Vergetures pourpres caractéristiques du syndrome de sucré : ils sont secondaires à l’insulinorésistance
Cushing. engendrées par l’hypercortisolisme et sont associés à
l’augmentation modérée du taux de triglycérides et de
cholestérol.
• Conséquences morphologiques des effets cataboliques • Plus rarement, la numération formule sanguine
et anti-anaboliques du cortisol : elles ont un intérêt (NFS) peut objectiver une hyperleucocytose à poly-
diagnostique particulier : nucléaires neutrophiles avec relative lymphopénie.
– l’amyotrophie prédomine au niveau des ceintures et • Une alcalose hypokaliémique est rencontrée dans
de la sangle abdominale. Elle peut être responsable certaines causes d’hypercortisolisme (carcinomes sur-
d’une fatigabilité à la marche et lors de la montée rénaux, sécrétion ectopique de corticotrophine) ou
d’escaliers voire confiner le patient au lit. Elle est par- lorsque celui-ci est intense.
fois visible au niveau de la face antérieure des cuisses
et contraste avec l’adiposité facio-tronculaire et 4. Présentations cliniques particulières
l’abdomen protubérant par relâchement de la sangle Il est nécessaire de connaître diverses formes :
abdominale. Parfois plus discrète et il faudra la • paucisymptomatiques correspondant à des formes de
rechercher par la palpation du quadriceps crural et la début, à un hypercorticisme modéré ou intermittent.
manœuvre du tabouret ; On évoque l’hypercortisolisme devant une ostéoporose
– l’atrophie cutanée et sous-cutanée est responsable ne faisant pas la preuve de son étiologie, devant un
d’une lenteur à la cicatrisation retrouvée à l’inter- diabète sucré de présentation atypique ainsi que
rogatoire. La peau au niveau de la face dorsale devant toute tumeur cortico-surrénalienne de découverte
des mains est amincie (en « feuille de papier à fortuite (« incidentalome ») ;
cigarette ») ; • enrichies, secondaires à certaines causes. Citons
– la fragilité cutanéo-capillaire est responsable d’ecchy- les formes virilisantes (aménorrhée, hirsutisme
moses survenant au moindre choc (crête tibiale, dos marqué, raucité de la voix, golfes fronto-temporaux,
de la main, avant-bras) ; clitoridomégalie), témoins d’une hypersécrétion
– des vergetures cutanées sont caractéristiques : larges, d’androgènes et orientant vers un carcinome surrénalien ;
pourpres, orientées horizontalement sur les flancs et à les formes cachectiques avec des signes de catabolisme
la racine des membres ou à disposition radiaire dans la protidique intense et éventuellement mélanodermie
région mammaire et périombilicale ; (témoin d’une hypersécrétion de peptides cortico-
– enfin, la peau du visage est érythrosique, avec des tropes) évoquant une sécrétion ectopique de cortico-
télangiectasies liées à l’atrophie de l’épiderme. trophine.

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HYPERCORTISOLISME DE L’ADULTE

Diagnostic biologique d’hypercortisolisme cortisol (transcortine) et entraînent une élévation artifi-


cielle de la cortisolémie ; en cas d’affection intercurrente,
Les anomalies biologiques dans l’hypercortisolisme de dépression ou de stress intenses. Le freinage « standard »
sont quantitatives et qualitatives. est plus spécifique (moins de faux positifs) que le freinage
« minute ». Ce dernier est donc plutôt utilisé en première
1. Anomalies quantitatives intention pour le dépistage de l’hypercortisolisme et le
Elles mettent en évidence la sécrétion excessive de cortisol. freinage standard pour sa confirmation.
• La concentration du cortisol plasmatique matinal,
maximale chez les sujets sains, est peu discriminante. 3. Stratégie d’exploration paraclinique
La cortisolémie vespérale (23-24 h), physiologiquement Elle dépend du degré de vraisemblance clinique de
minimale, est par contre très discriminante mais nécessite l’hypercortisolisme :
une hospitalisation. Le cortisol salivaire, étroitement – lorsque le diagnostic est hypothétique, on peut recourir
corrélé au cortisol libre plasmatique, peut être dosé dans dans un premier temps à un dépistage ambulatoire. En
des prélèvements vespéraux réalisés en ambulatoire. l’absence de prise médicamenteuse susceptible d’inter-
• La mesure du cortisol libre urinaire (CLU) des 24 h férer, on réalise préférentiellement un test de freinage
(fraction du cortisol excrété sans être métabolisé) est « minute » à la dexaméthasone. Dans les autres cas, on
l’examen de choix qui permet d’apprécier la quantité de aura recours à la mesure du cortisol libre urinaire et de
cortisol produit sur l’ensemble du nycthémère. Cet la créatininurie sur 24 h voire sur les urines de la nuit
examen fondamental se heurte à 2 écueils principaux : lorsque le patient n’est pas très discipliné ;
– la difficulté d’un recueil adéquat des urines de 24 h. Il – lorsque l’hypercortisolisme est cliniquement très vrai-
est indispensable d’expliquer précisément au patient semblable, une hospitalisation pour la mesure du
les aspects pratiques du recueil et d’associer systéma- cortisol libre urinaire des 24 h pendant plusieurs jours
tiquement le dosage de la créatininurie (constante consécutifs. Un cortisol libre urinaire supérieur à
permettant d’apprécier la qualité du recueil). Des 4 fois la normale affirme le diagnostic. Lorsqu’il est
recueils urinaires sur une durée plus limitée (urines moins franchement élevé, le test de freinage standard
de la nuit par exemple) ont été proposés ; et la cortisolémie vespérale permettent de trancher.
– les fluctuations spontanées de la sécrétion dans l’hy- Dans de rares cas, l’hypercorticisme alterne avec
percortisolisme. Il est donc impératif de prélever les des périodes d’eucorticisme pouvant durer plusieurs
urines pendant plusieurs jours. semaines voire mois (Cushing intermittent). Il faut évoquer
cette possibilité lorsque la clinique contraste avec une
2. Anomalies qualitatives biologie normale ou lorsque des symptômes s’amendent
• Rupture du rythme nycthéméral de sécrétion du spontanément puis réapparaissent. Dans ce cas, on s’aidera
cortisol : elle peut être mise en évidence en réalisant des du dosage du cortisol salivaire en demandant aux patients
prélèvements veineux diurnes et nocturnes. Cette inves- de recueillir quotidiennement quelques millilitres de salive
tigation ne se conçoit donc qu’en hospitalisation afin au lever et au coucher pendant plusieurs semaines.
d’éviter les augmentations de la cortisolémie liées au
stress de la ponction veineuse (pose d’un cathéter) ou à 4. Diagnostic différentiel
un sommeil perturbé. • L’obésité, qui cliniquement ne s’accompagne pas de
• Perte du freinage physiologique par les glucocorti- signes cliniques cataboliques, n’entraîne généralement
coïdes exogènes : elle est étudiée avec un corticoïde de pas d’élévation du cortisol libre urinaire.
synthèse, la dexaméthasone (qui n’est pas « reconnue » • Le syndrome de Cushing iatrogénique par prise
par les dosages du cortisol). Plusieurs modalités de occulte de corticoïdes : la fonction corticotrope est freinée
freinage peuvent être proposées : (cortisol plasmatique et cortisol libre urinaire effondrés)
– le freinage « minute » est la modalité la plus simple et et contraste avec la symptomatologie clinique. Le profil
est réalisable en ambulatoire : la cortisolémie matinale psychiatrique des patients et la recherche de corticoïdes
est déterminée après la prise de 1 mg de dexaméthasone de synthèse circulants par spectrographie de masse
la veille vers 23 h. L’hypercortisolisme doit être évoqué confirment le diagnostic.
lorsque la cortisolémie est supérieure à 100 nmol/L • Les hypercortisolismes fonctionnels : les dépressions
(3,6 mg /100 mL) ; sévères activent l’axe corticotrope et entraînent une
– le test de freinage « faible » (souvent appelé freinage élévation modérée du cortisol libre urinaire et (ou) un
« standard ») utilise 0,5 mg de dexaméthasone toutes test de freinage « minute » négatif. Cela peut être à
les 6 h (2 mg/j) pendant 2 j et se juge sur la diminution l’origine de problèmes diagnostiques chez les sujets
du cortisol libre urinaire (normale < 10 mg/j) et (ou) de la dépressifs et (ou) éthyliques, lorsqu’il existe une sympto-
cortisolémie (normale < 50 nmol/L ou 1,8 mg /100 mL). matologie clinique compatible avec l’hypercortisolisme
Des faux positifs peuvent survenir lors de la prise (pseudo-syndrome de Cushing). Le diagnostic repose
d’inducteurs enzymatiques (rifampicine, phénobarbital, sur un faisceau d’arguments cliniques (absence de
diphénylhydantoïne, etc.) qui accélèrent la clairance de signes cataboliques) et biologiques parmi lesquels la
la dexaméthasone, d’œstrogènes (contraceptifs oraux) cortisolémie à minuit est particulièrement discriminante.
qui augmentent la production de la protéine porteuse du L’épreuve du temps avec la réévaluation clinique et

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biologique des patients à distance, éventuellement après
mise en route d’un traitement psychotrope adapté ou
après sevrage éthylique, permet souvent de trancher.

Diagnostic étiologique de l’hypercorticisme


La première étape de l’enquête étiologique consiste à
établir si l’hypercorticisme dépend ou non de la cortico-
trophine.
1. Étude de l’ACTH-dépendance
de l’hypercorticisme
Elle repose sur le dosage de la corticotrophine plasmatique
par méthode immunoradiométrique (IRMA, immuno-
radiometric assay), très sensible et permettant de mesurer
de faibles concentrations de corticotrophine. Néanmoins,
cette molécule est fragile et requiert des précautions
particulières de recueil et de conservation des échantillons
sanguins. Plusieurs prélèvements pour le dosage du cortisol
et de corticotrophine seront réalisés en fin d’après-midi
ou la nuit en milieu spécialisé. Une concentration effondrée
de corticotrophine (< 5 pg/mL) signe l’hypercorticisme
ACTH-indépendant. Une concentration de corticotrophine
conservée (> 15 pg/mL) signe l’hypercorticisme ACTH-
dépendant.
2. Diagnostic du syndrome de Cushing
ACTH-indépendant
La 1re étape est de réaliser une imagerie surrénalienne (scan-
ner en coupes fines ou imagerie par résonance magnétique).
• Dans la majorité des cas, une tumeur unilatérale est
visualisée et la surrénale controlatérale est atrophique
(fig. 4). Il s’agit d’un adénome cortisolique ou d’un carci-
nome primitif. Le diagnostic est souvent aisé en cas de
petite lésion (< 5 cm) homogène évoquant un adénome
ou de volumineuse tumeur hétérogène et métastatique
évoquant un carcinome. Devant une volumineuse tumeur
sans essaimage décelable, la distinction entre adénome
et carcinome de bas grade de malignité est parfois délicate
et repose sur un faisceau d’arguments (tableau II) parmi
lesquels l’imagerie occupe une place de choix.
• De volumineuses masses polylobées bilatérales sont
rarement mises en évidence : il s’agit d’une hyperplasie
surrénalienne macronodulaire.
• Exceptionnellement, les surrénales apparaissent
normales ou discrètement hypertrophiques. Deux entités
rares peuvent être à l’origine du syndrome de Cushing
de l’adulte jeune et se rencontrent généralement chez
l’enfant et l’adolescent :
– la dysplasie surrénalienne micronodulaire (ou pigmentaire)
survient dans un contexte sporadique ou familial et
s’intègre parfois dans un syndrome de Carney (lentiginose 4 Scanner surrénalien.
cutanée, myxomes cardiaques et autres tumeurs…) ;
A – Aspect fin du jambage des surrénales normales (flèches).
– un syndrome de Mac Cune-Albright (taches cutanées
B – Lésion hypodense de 3 cm gauche caractéristique d’un
café au lait, dysplasie des os plats, endocrinopathies adénome (flèche).
variées). L’hypercorticisme découle de l’activation C – Volumineuse lésion (6 cm) hétérogène caractéristique
spontanée du récepteur de la corticotrophine par une d’un carcinome surrénalien (étoile). Notez l’aspect fin de la
mutation intéressant les protéines membranaires G surrénale droite (flèche).
couplant le récepteur avec l’adénylate-cyclase. VC veine cave inférieure ; RE : rein ; A : aorte ; RA : rate.

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HYPERCORTISOLISME DE L’ADULTE

TABLEAU II
Caractéristiques distinctives entre adénome et carcinome surrénaliens

Adénome Carcinome

Clinique Pas d’hyperandrogénie Hyperandrogénie

Biologie Pas d’hypokaliémie Hypokaliémie


Androgènes (SDHEA, 17 cétostéroïdes Androgènes (SDHEA, 17 cétostéroïdes
urinaires) normaux ou bas urinaires) élevés
Précurseurs des stéroïdes (composé S, Augmentation des précurseurs des stéroïdes
17 hydroxyprogestérone, désoxycorticostérone) (composé S, 17 hydroxyprogestérone,
normaux désoxycorticostérone)
Réponse du cortisol au Synacthène Pas de réponse du cortisol au Synacthène

Scintigraphie Fixation unilatérale avec extinction Pas de fixation de la tumeur


de la surrénale saine

Imagerie Métastases et envahissement locorégional


(+++) Petite taille (< 5 cm) Grande taille (> 5 cm)
Homogénéité et faible densité Hétérogénéité, densité élevée
spontanée au scanner « couronne » dense au scanner

Histologie Score en faveur de la bénignité Score en faveur de la malignité

Marqueurs Expression normale Surexpression


moléculaires de l’insulin-like growth factor (IGF-2) de l’insulin-like growth factor (IGF-2)

3. Diagnostic étiologique du syndrome


de Cushing ACTH-dépendant
• Caractéristiques des tumeurs ACTH-sécrétantes :
Les adénomes hypophysaires responsables de la maladie
de Cushing sont généralement des microadénomes de
quelques millimètres dont la mise en évidence radiologique
est difficile (fig. 5). Les cellules adénomateuses gardent
des similitudes avec les cellules corticotropes normales
qui caractérisent le « phénotype corticotrope » et seront
mises à profit lors des investigations paracliniques :
– elles sont équipées de récepteurs à la corticolibérine et
la vasopressine et répondent donc à l’injection de
leurs analogues pharmacologiques ;
– elles sont équipées de récepteurs aux glucocorticoïdes
et ont une autonomie sécrétoire relative : la sécrétion
de ces tumeurs peut être freinée par de fortes doses de
dexaméthasone ;
– la maturation de la pro-opio-mélanocortine est harmo-
nieuse et aboutit à la production équimolaire des dif-
férents peptides issus de la molécule (corticotrophine, 5 Maladie de Cushing : imagerie par résonance magné-
lipotropine, etc.). tique hypophysaire avant puis après injection de gadolinium
Les tumeurs neuro-endocrines (TNE) non hypophysaires (de gauche à droite et de haut en bas). Microadénome
responsables d’une sécrétion ectopique de corticotrophine (hypo-intense) de 4 mm au contact du sinus caverneux
se développent à partir des cellules neuro-endocrines gauche (flèche).

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Endocrinologie - Métabolisme - Nutrition

Approche morphologique : l’imagerie par résonance


magnétique hypophysaire couplée à l’injection de gado-
linium permet de visualiser les microadénomes cortico-
tropes de la maladie de Cushing. Environ 30 % des adé-
nomes corticotropes ne sont pas détectables et des faux
positifs liés à des lésions hypophysaires non sécrétantes
de petite taille (< 5 mm) peuvent être rencontrées. La
positivité de l’imagerie par résonance magnétique en cas
de lésion inférieure à 5 mm ne suffit donc pas à retenir le
diagnostic de maladie de Cushing et sa négativité ne
l’exclut pas.
La radiographie thoracique mais surtout le scanner (en
coupes fines ou spiralé) et (ou) l’imagerie par résonance
magnétique cervico-thoracique voire corps entier sont
utilisés pour visualiser les tumeurs neuro-endocrines
non hypophysaires. Cependant, les carcinoïdes bron-
chiques peuvent demeurer occultes plusieurs années
après l’apparition de l’hypercortisolisme.
La scintigraphie des récepteurs de la Somatostatine
(Octréoscan) peut être utile pour visualiser de petites
6 Tumeur carcinoïde bronchique corticotrophine-sécrétante. tumeurs neuro-endocrines non hypophysaires.
La tumeur de moins de 1 cm n’est identifiable que 42 mois Approche biologique : une hypokaliémie, un hypercorti-
après la présentation du patient. cisme biologique intense et un taux plasmatique de
corticotrophine très élevé (> 200 pg/mL) sont en faveur
d’une sécrétion ectopique de corticotrophine.
présentes dans de nombreux organes. Dans environ la – L’autonomie sécrétoire est étudiée par le test de freinage
moitié des cas, elles sont d’origine bronchique puis par de fortes doses de dexaméthasone (8 mg/j pendant 2 j).
par ordre de fréquence décroissant sont thymiques, Une diminution franche de l’hypercortisolisme est en
pancréatiques, thyroïdiennes (cancers médullaires), faveur d’une maladie de Cushing. Une approche en
médullo-surrénaliennes (phéochromocytomes), etc. Les miroir de la sensibilité de la tumeur aux corticoïdes est
tumeurs neuro-endocrines bronchiques peuvent être réalisée par le test à la métopirone (qui inhibe la 11β-
bien différenciées (carcinoïdes) ou peu différenciées hydroxylase, dernière étape de la synthèse de cortisol).
(cancer à petites cellules). Les tumeurs neuro-endo- Du fait d’une autonomie sécrétoire relative des adénomes
crines peu différenciées sont aisément décelables radio- corticotropes, la diminution de production de cortisol
logiquement et ne gardent pas les caractéristiques du engendrée par la métopirone entraîne une défrénation de
phénotype corticotrope. À l’inverse, les carcinoïdes la sécrétion de corticotrophine et une augmentation
bronchiques peuvent être de petite taille, évoluer très explosive des stéroïdes situés en amont de la 11β-
lentement sans essaimage métastatique (fig. 6) et, à hydroxylase (composé S plasmatique également dosé
l’instar des adénomes hypophysaires corticotropes, dans les 17 hydroxystéroïdes urinaires).
assurer une maturation harmonieuse de la pro-opio- – Tests de stimulation à la corticolibérine et à la lysine
mélanocortine, répondre aux analogues de la vasopressi- vasopressine ou à la desmopressine : une élévation
ne et à de fortes doses de dexaméthasone. franche de corticotrophine et du cortisol plasmatique est
• Moyens diagnostiques : la complexité du diagnostic en faveur de la maladie de Cushing.
différentiel entre maladie de Cushing et sécrétion ecto- – Une concentration plasmatique de pro-opio-mélano-
pique de corticotrophine varie donc selon la nature de la cortine et un rapport lipotropine/corticotrophine élevés
tumeur neuro-endocrine non hypophysaire. Quatre témoignent d’une maturation anormale de la pro-
approches sont utilisées pour différencier la maladie de opio-mélanocortine, caractéristique des tumeurs neuro-
Cushing des sécrétions ectopiques de corticotrophine. endocrines non hypophysaires.
Approche clinique : outre l’importance de l’argument de Cathétérisme des sinus pétreux inférieurs couplé à
fréquence (tableau I), la maladie de Cushing touche pré- l’injection de CRH : c’est l’examen de référence. Dans
férentiellement des femmes jeunes ou d’âge moyen, la la maladie de Cushing, on observe, après stimulation par
symptomatologie est d’intensité modérée et évolue pro- la corticolibérine, une concentration de corticotrophine
gressivement sur plusieurs années. À l’inverse, les plus élevée dans les sinus pétreux inférieurs (premières
tumeurs neuro-endocrines non hypophysaires intéressent veines de drainage de l’hypophyse après le sinus
à part égale hommes et femmes (leur présence est donc caverneux) que dans une veine périphérique du fait de la
plus probable chez l’homme), entraînent plus volontiers dilution de la corticotrophine dans le circuit vasculaire.
une symptomatologie rapidement évolutive et marquée À l’inverse, il n’existe pas de gradient de corticotrophine
par l’intensité des signes cataboliques. Une mélanodermie entre les sinus pétreux et la périphérie en cas de tumeurs
est parfois notée. neuro-endocrines non hypophysaire (fig. 7). Entre des

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HYPERCORTISOLISME DE L’ADULTE

n’emporte pas la conviction et (ou)


s’accompagne d’arguments biologiques
discordants. Dans ce cas, le cathété-
risme des sinus pétreux couplé à l’in-
jection de corticolibérine est l’examen
de référence. Il peut être précédé ou
suivi d’un Octréoscan pour tenter de
visualiser une tumeur neuro-endocrine
non hypophysaire. Au terme de ces
investigations, il est souvent possible
de poser le diagnostic de maladie de
Cushing ou de sécrétion ectopique de
corticotrophine sans nécessairement
visualiser la tumeur. Dans ce cas,
c’est l’exploration chirurgicale hypo-
physaire (en cas de cathétérisme évo-
quant une maladie de Cushing) ou la
85 surveillance morphologique rigoureuse
après traitement symptomatique de
l’hypercortisolisme qui permettront
le diagnostic. ■
7 Cathétérisme des sinus pétreux (SPI) dans la maladie de Cushing. La concen-
tration de corticotrophine est nettement plus élevée dans le sinus pétreux (tête de
flèche) gauche (3 420 pg/mL) que dans une veine périphérique (85 pg/mL).
Encadré : sinus caverneux ; étoile : loge pituitaire.

mains entraînées, cet examen invasif est réalisable dans POUR EN SAVOIR PLUS
la majorité des cas et n’est qu’exceptionnellement grevé
d’effets indésirables. Tabarin A. Diagnostic du syndrome de Cushing. Méd Thér
• Démarche diagnostique : le diagnostic étiologique de Endocrino1999 ; 1 : 55-74.
l’hypercorticisme ACTH-dépendant repose sur un faisceau
d’arguments mais il n’existe pas d’algorithme diagnostique
faisant l’unanimité (le test à la Métopirone par exemple Points Forts à retenir
est fondamental pour certains mais abandonné par
d’autres). • Le diagnostic positif d’hypercortisolisme
Pour la plupart des équipes, l’investigation paraclinique repose exclusivement sur des données cliniques
comporte initialement : et biologiques. L’imagerie médicale (surrénalienne
– une imagerie par résonance magnétique hypophysaire et hypophysaire) n’a de place qu’une fois
(du fait de l’argument de fréquence de la maladie de le diagnostic de syndrome de Cushing endogène
Cushing) et une radiographie pulmonaire lue par un acquis.
radiologue averti ; • L’importance diagnostique des signes cliniques
– une kaliémie, un test de freinage fort à la dexamétha- de catabolisme protidique.
sone voire un test à la corticolibérine. • Le test de freinage « minute » à la dexaméthasone
Au terme de ce premier bilan, 3 situations sont possibles : dans le dépistage ambulatoire de l’hyper-
– l’ensemble de ces arguments convergent vers une cortisolisme.
maladie de Cushing, l’intervention chirurgicale et • L’intérêt (et les difficultés pratiques) du cortisol
l’anatomopathologie confirmeront le diagnostic ; libre urinaire des 24 h.
– l’ensemble de ces arguments convergent vers une • Le dosage de la corticotrophine pour guider
sécrétion ectopique de corticotrophine, la recherche les investigations une fois le diagnostic
biologique (métanéphrines pour les phéochromocytomes, d’hypercortisolisme acquis.
calcitonine pour les carcinomes médullaires thyroïdiens) • La difficulté de mise en évidence morphologique
et morphologique (scanner/imagerie par résonance des tumeurs corticotrophine-sécrétantes
magnétique) d’une sécrétion ectopique de corticotrophine à l’origine de l’hypercortisolisme.
s’impose. Elle est positive : l’intervention chirurgicale • Le diagnostic différentiel entre maladie
et l’anatomopathologie confirmeront le diagnostic ; de Cushing et sécrétion ectopique
– le diagnostic reste en suspens : la tumeur corticotro- de corticotrophine qui repose sur un faisceau
phine-sécrétante n’est pas visualisée ou une lésion d’arguments biologiques et morphologiques.
hypophysaire de très petite taille (< 5 mm) est vue mais

1708 LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50