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Pharmacologie B 369

Critères d’imputabilité des accidents d’origine médicamenteuse

PR Bernard BÉGAUD

Département de pharmacologie, université Victor-Segalen, CHU, 33076 Bordeaux Cedex.

Points Forts à comprendre

• L’analyse d’imputabilité vise à déterminer le degré de responsabilité d’un médicament dans la survenue d’un événement indésirable chez un malade donné.

• Elle peut reposer sur le jugement d’un expert, sur une évaluation algorithmique (méthodes d’imputabilité classiques) ou sur une approche probabiliste (méthodes bayésiennes).

• Les 3 approches font, implicitement ou explicitement, appel aux mêmes critères, généralement regroupés en 3 catégories :

– critères chronologiques, au nombre de 3 :

caractère évocateur du délai entre le début du traitement et la survenue de l’événement, éventuelle régression de l’événement en cas d’arrêt du traitement et éventuelle réapparition de l’événement en cas de reprise du traitement ;

– critères cliniques et biologiques, comprenant :

le caractère évocateur de la symptomatologie (certains effets indésirables étant pratiquement spécifiques d’un médicament donné), le caractère complet et pertinent du bilan éliminant une autre étiologie, le résultat d’un examen complémentaire pertinent et spécifique permettant de juger du rôle du médicament vis-à-vis de l’événement indésirable considéré et l’existence d’un facteur de risque bien validé ;

– critère de notoriété, un effet indésirable étant évidemment a priori plus plausible s’il s’agit d’un effet connu du médicament considéré.

Attribuer ou non la survenue d’une maladie, d’un symp- tôme ou d’un accident à un médicament est une démarche parfois complexe du fait que les effets indési- rables sont rarement spécifiques d’un médicament donné et correspondent donc à des entités cliniques ou biologiques dont les causes peuvent être multiples.

La démarche d’imputabilité (ou imputation) consiste à déterminer le degré de plausibilité qu’un médicament soit, ou ait été, la cause d’un événement indésirable chez un patient donné. Il s’agit donc, par essence, d’une éva- luation individuelle, différente de l’analyse de causalité épidémiologique (un médicament A peut être connu pour pouvoir entraîner l’événement B sans qu’il soit forcément la cause de tous les cas de B identifiés chez des malades traités par A). Pour respecter l’usage et les recommandations interna- tionales, nous utiliserons le terme général d’événement (event en anglais) indésirable, le terme d’effet (effect ou reaction en anglais) indésirable n’étant approprié que quand la responsabilité du médicament a été établie ou est au moins fortement suspectée. Événement peut recouvrir des entités extrêmement diverses, tant par leur type (symptôme, maladie), leur mode évolutif (aigu, chronique, etc.), que leur gravité.

Démarche d’imputabilité

Le problème du diagnostic étiologique d’un événement indésirable peut se poser à des niveaux très divers :

essais cliniques : déterminer si un (ou plusieurs) cas d’événements indésirables est (sont) ou non attribuable(s) au médicament à l’étude, ce qui peut être d’importance majeure si ces événements sont graves ; surveillance après mise sur le marché : validation de cas identifiés lors d’études épidémiologiques ou par notification spontanée ; diagnostic d’un effet indésirable chez un malade traité par un ou plusieurs médicaments. Selon son degré de formalisation, on distingue 3 grands types d’analyses d’imputabilité : le jugement d’expert, les méthodes algorithmiques, les méthodes probabilistes.

• Le jugement d’expert est une évaluation, généralement

non standardisée, dans laquelle un expert, compétent vis-à-vis de la pathologie concernée, exprime, après avoir pris en compte l’ensemble des éléments dispo- nibles, un jugement sur le degré de responsabilité d’un médicament pris par un malade dans la survenue d’un événement indésirable.

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CRITÈRES D’IMPUTABILITÉ DES ACCIDENTS D’ORIGINE MÉDICAMENTEUSE

La démarche est superposable à celle du diagnostic clinique en général et, de ce fait, souffre des mêmes

limites, subjectivité et variabilité du jugement inter-

et intra-observateurs.

• Les méthodes algorithmiques proposent un canevas

d’analyse constitué d’une série de critères formalisés

sous forme de questions en chaîne auxquelles l’expert doit répondre. La combinaison des réponses (par une table à plusieurs entrées, un arbre de décision, une sommation de points, etc.) permet d’obtenir un score

d’imputabilité utilisant des degrés chiffrés (ex. : 0, 1, 2, 3, 4) ou des qualificatifs (ex. : exclu, douteux, possible, pro- bable, certain). Une vingtaine de méthodes de ce type ont été publiées. Parmi elles, la « méthode française d’imputabilité » est, depuis 1978, l’une des plus utilisées. Elle repose sur l’évaluation successive des 7 critères détaillés au chapitre suivant pour obtenir un score allant de 0 (exclu)

à 4 (très vraisemblable). Elle est systématiquement

utilisée pour évaluer les cas d’effets indésirables (environ 30 000 par an) notifiés au système français de pharmacovigilance (centres régionaux de pharmaco- vigilance et laboratoires fabricants). L’intérêt des méthodes d’imputabilité est de réduire la variabilité inter-observateurs et la reproductibilité des évaluations. Leur limite principale est que les scores obtenus dépendent avant tout du poids accordé par les auteurs de la méthode aux différents critères et qu’elles

ne sauraient donc quantifier la probabilité « exacte » de responsabilité d’un médicament dans la survenue de l’effet indésirable étudié.

• Les méthodes probabilistes contrairement aux pré-

cédentes estiment, en fin d’analyse, une probabilité pouvant varier de manière continue entre 0 et 1 (ou 0 et 100 %). Leur formalisation, plus complexe, fait généra- lement appel aux probabilités bayésiennes. L’expert

fixe, avant analyse, une probabilité de départ (probabilité

a priori) qui est ensuite modifiée (à la hausse ou à la

baisse) par une série de coefficients dits de vraisemblance

qui ne sont en fait que la mise en forme probabiliste des critères évoqués ci-dessous. Beaucoup plus satisfaisantes que les précédentes d’un point de vue théorique, elles souffrent cependant de la complexité de formulation des différents paramètres. Leur utilisation demeure de ce fait limitée à des cas bien particuliers.

Critères d’imputabilité

Que ce soit de manière implicite (jugement d’expert) ou formalisée (méthodes algorithmiques ou probabilistes), l’analyse du lien de causalité entre la prise d’un médica- ment et la survenue d’un événement indésirable fait appel à 3 grands types de critères : critères chrono- logiques, critères cliniques et biologiques, critère de notoriété.

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de notoriété. 1804 LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50 Critères chronologiques Ils analysent la relation

Critères chronologiques

Ils analysent la relation temporelle entre la prise du médi- cament et la survenue de l’événement et reposent sur la logique classique : un facteur (ici le médicament) peut être considéré comme causal s’il était présent au moment de l’apparition de l’événement, si sa suppression entraîne la disparition de ce dernier et si sa réintroduction entraîne une rechute. On distingue donc 3 critères chronologiques.

1. Délai d’apparition

Son évaluation consiste à s’assurer que la prise du médicament était bien antérieure à l’apparition des premiers symptômes de l’événement indésirable (ce qui n’est pas toujours facile pour les pathologies d’installa- tion progressive et insidieuse), et à interpréter le caractère suggestif de ce délai à la lumière du mécanisme physio- pathologique supposé. Par exemple, même si la condition est remplie, on exclura la responsabilité du médicament dans l’apparition d’une tumeur maligne découverte 2 semaines après le début du traitement ! De même, la responsabilité d’un médicament est a priori extrêmement douteuse vis-à-vis d’un choc anaphylactique survenant 12 heures après la prise unique d’un comprimé. Si cette relation chronologique s’impose parfois (arrêt cardiaque survenant au cours de l’injection intraveineuse directe d’un médicament), l’interprétation du caractère évocateur d’un délai d’apparition est souvent sujette à subjectivité même si l’expérience a permis d’identifier des délais évocateurs (par exemple, la quasi-totalité des toxidermies bulleuses surviennent entre 7 et 21 jours après le début du traitement en cause). C’est la raison pour laquelle beaucoup de méthodes d’imputabilité se contentent de juger la compatibilité. Un cas particulier est représenté par le rebond et le syn- drome de sevrage (exemple : convulsions à l’arrêt brutal d’un traitement prolongé par de fortes doses de benzo- diazépines). Ici, c’est l’arrêt du traitement qui peut être en cause et la logique est inversée. Il convient de s’assurer que l’arrêt du traitement a bien précédé l’apparition des symptômes et l’intervalle libre est, par sa durée, évoca- teur (délai d’élimination du médicament suspect ou de son métabolite, estimés en fonction de leur demi-vie d’élimination). Ce critère s’interprète généralement selon 4 possibilités :

délai incompatible, délai compatible, délai évocateur, critère ininterprétable (absence d’information précise sur la chronologie).

2. Évolution à l’arrêt du traitement

Ce critère repose sur une logique simple : la suppression de la cause doit entraîner une régression ou une disparition des symptômes. Il est cependant, par définition, ininter- prétable chaque fois que l’événement est irréversible (décès, surdité, etc.) ou que sa régression éventuelle peut être spontanée (convulsions, choc, etc.) ou non influen- çable par l’arrêt du traitement (accident vasculaire céré- bral, etc.) ou obtenue par un traitement symptomatique correcteur (ulcère gastrique, etc.). Dans les autres cas

(heureusement nombreux), et comme pour le critère précédent, l’analyse procède en 2 étapes : l’arrêt du traitement a-t-il entraîné une amélioration ou une régression des symptômes ? Si oui, le délai de régression peut-il être jugé évocateur ? Cela fait évidemment à nouveau référence au mécanisme physiopathologique connu ou supposé de l’effet indésirable (la régression d’un rash érythémateux est attendue au bout de quelques jours tandis que la régression d’une neuropathie péri- phérique peut nécessiter plusieurs mois) et à la vitesse d’élimination du médicament de l’organisme (la régression d’une dysthyroïdie induite par l’amiodarone pouvant nécessiter des mois du fait de la demi-vie d’élimination extrêmement longue de ce médicament). La logique est, comme précédemment, inversée dans le cas du rebond et du syndrome de sevrage pour lesquels c’est la reprise du traitement qui est attendue entraîner une régression. Ce critère s’évalue généralement selon 4 possibilités :

absence de régression à l’arrêt, régression sans délai particulièrement évocateur, régression dans un délai évocateur, régression ininterprétable (lésion irréversible, traitement correcteur, absence d’information, etc.).

2. Évolution à la reprise du traitement

Il s’agit de savoir si la reprise (volontaire ou accidentelle)

du médicament a entraîné une réapparition des symp- tômes (si ceux avaient disparu lors de l’arrêt) ou leur aggravation, dans l’absolu (OUI/NON) et dans un délai évocateur (v. supra).

On parle de réintroduction positive si tel est le cas et de réintroduction négative dans le cas contraire. Pour plusieurs types d’effets (en particulier ceux médiés par un mécanisme immuno-allergique), le délai d’appa- rition est attendu être nettement plus court en cas de reprise du traitement. La reprise à titre diagnostique d’un médicament soup- çonné d’avoir précédemment induit une symptomatologie,

a fortiori grave, pose d’évidents problèmes éthiques à

moins que le traitement soit indispensable au malade, et que toutes les précautions nécessaires aient été prises. En pratique (données de la pharmacovigilance française), on peut estimer qu’une réintroduction n’est faite (volon- tairement ou non) que dans moins de 5 % des observations d’effets indésirables. Ce critère est de plus sans objet si la lésion initiale est irréversible et si les conditions ont changé (reprise du traitement à une dose plus faible, association à un traitement protecteur ou un antidote, suppression d’un facteur de risque existant initialement, etc.). Dans les rares cas où il peut être interprété, ce critère est extrêmement fort puisqu’il est a priori très improbable qu’un événement survienne plusieurs fois de suite par hasard lors de l’instauration d’un traitement. Comme précédemment, en cas de rebond ou de syndrome de sevrage, c’est le nouvel arrêt du traitement qui est considéré. Ce critère s’évalue donc selon 3 possibilités : réintroduction négative, réintroduction positive, réintroduction non faite ou ininterprétable.

Pharmacologie

réintroduction non faite ou ininterprétable. Pharmacologie Critères cliniques et biologiques 1. Élimination d’une

Critères cliniques et biologiques

1. Élimination d’une autre cause

La quasi-totalité des effets indésirables médicamenteux reproduisent des symptômes ou des maladies aux causes souvent multiples (insuffisance rénale aiguë, hépatite aiguë, agranulocytose, infarctus du myocarde, lupus, accident vasculaire cérébral, etc.). Seules quelques maladies, à défaut d’être absolument spécifiques d’une cause médicamenteuse, l’évoquent très fortement (syn- drome de Lyell, érythème pigmenté fixe). Il est donc particulièrement important de savoir si les principales étiologies alternatives ont été recherchées et éliminées au moyen d’un bilan approprié et suffisamment complet. Pour plusieurs types de maladies assez fré- quemment iatrogéniques (atteintes hépatiques, cutanées, etc.), des réunions de consensus d’experts ont permis de proposer une démarche type pour l’élimination des principales causes alternatives. Le critère « autre explication » s’évalue généralement selon 3 possibilités : pas de recherche d’une autre expli- cation ou recherche non appropriée, absence d’une autre explication patente après bilan approprié et possibilité d’une autre explication.

2. Caractère évocateur de la symptomatologie

Dans un nombre réduit de cas (v. supra), la symptomato- logie clinique et (ou) biologique est fortement évocatrice d’une origine médicamenteuse. Ce critère, pour ne pas être redondant, doit être interprété d’une manière très restrictive, ce qui le rend rarement déterminant. En effet, il ne s’agit nullement de juger du caractère évocateur de la chronologie d’apparition ou de régression, ni de qualifier d’évocateurs des symptômes pour lesquels aucune autre explication n’a été retrouvée. Hormis les 2 cités au para- graphe précédent, très peu d’exemples peuvent être pro- posés. Un cas particulier est représenté par les réactions au point d’application (eczéma de contact, nécrose ou lipo- dystrophie au point d’injection, etc.) qui ont évidemment une valeur évocatrice très forte. Ce critère se juge généralement selon 2 possibilités :

absence de symptômes évocateurs et symptomatologie évocatrice de la responsabilité du médicament étudié.

3. Résultat d’un examen complémentaire

spécifique

Ici encore, il s’agit d’un critère à interpréter de manière restrictive pour ne considérer que les examens complé- mentaires qui sont des indicateurs fortement spécifiques (faible taux de faux positifs) de la responsabilité du médicament dans la survenue de l’événement. Cela exclut tous les examens qui affirment la réalité ou le type de l’effet indésirable (électromyogramme, mesure de l’activité des transaminases hépatiques, biopsie médul- laire, etc.) mais nullement son caractère iatrogénique. Parmi les rares exemples rencontrés en pratique, on peut citer la mesure d’une concentration plasmatique excessive d’un médicament dans le cadre d’un tableau évoquant un surdosage ou une toxicité (surdité aux aminosides,

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troubles de l’équilibre sous anticonvulsivants, etc.) et certains examens pratiqués dans le cadre d’un tableau rattaché à un mécanisme immuno-allergique et signant la sensibilisation au médicament suspect (patch-test, prick-tests, anticorps spécifiques, etc.). Dans les rares cas où un tel examen est disponible, il est évident que son résultat (positif ou négatif) pèse forte- ment sur le niveau d’imputabilité. Le critère « examen complémentaire spécifique » s’évalue généralement selon 3 possibilités : pas d’examen com- plémentaire spécifique (n’existant pas ou non fait), examen complémentaire positif (ou très en faveur) et examen complémentaire négatif (ou très en défaveur).

4. Présence d’un facteur de risque bien validé

Comme pour les 2 critères précédents, il ne s’agit que de facteurs pour lesquels une association avec une origine médicamenteuse a été démontrée et non de facteurs de risque de la maladie elle-même. En clair, la présence de ce facteur doit clairement orienter vers la responsabilité du médicament. On peut citer l’insuffisance rénale vis- à-vis de l’ototoxicité des aminosides (majoration des concentrations plasmatiques), la prise concomitante d’une substance inhibant le métabolisme d’un médica- ment suspecté dans le cadre d’une manifestation a priori dose-dépendante, etc. Le critère « facteur de risque » s’évalue généralement selon 2 possibilités : absence de facteur de risque bien validé, et présence d’un facteur de risque bien validé.

validé, et présence d’un facteur de risque bien validé. Notoriété de l’effet indésirable Selon les méthodes

Notoriété de l’effet indésirable

Selon les méthodes d’imputabilité ou le contexte de la démarche, ce critère est ou non retenu. Par exemple, la méthode française d’imputabilité évoquée précédem- ment ne le prend pas en compte dans l’algorithme car elle a été conçue pour privilégier une option de sensibi- lité (d’alerte) : ne pas rejeter une association médica- ment/événement jusque-là non connue. La méthode française sépare donc l’imputabilité dite intrinsèque, restreinte aux seuls éléments tirés du cas analysé, de l’imputabilité dite extrinsèque (notoriété, nombre de publications similaires, etc.) sous la forme d’un score séparé, purement indicatif, à 4 degrés :

3 (effet notoire), 2 (quelques publications similaires ou effet notoire pour des médicaments proches), 1 (effet non décrit dans les ouvrages de référence) et 0 (aucune mention de cet effet, même après recherche approfondie). D’un point de vue probabiliste, il n’en est pas moins évident que l’on conclura plus facilement que le médicament A a entraîné l’événement B si B est un effet

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notoire de A. Le problème principal réside dans le poids

que l’on accorde au critère de notoriété dans l’imputabilité finale, un poids excessif revenant à ne diagnostiquer que des effets indésirables déjà décrits. Enfin, dans bon nombre de cas, ce critère ne peut être considéré du fait d’un manque de données (médicament récent ou non commercialisé dans les principaux pays pourvoyeurs de

publications, etc.).

Points Forts à retenir

• L’analyse du lien causal pouvant exister

entre la prise d’un médicament et la survenue d’un événement indésirable s’apparente

à la démarche générale du diagnostic médical :

prise en compte des arguments en faveur ou en défaveur d’une hypothèse étiologique.

• En pratique, la démarche d’imputabilité gagne grandement (du point de vue de la fiabilité et de la reproductibilité de l’estimation)

à être formalisée (algorithme) ou à évaluer

successivement des critères dits d’imputabilité fondés sur l’expérience et le bon sens (voir : Pour approfondir).

POUR APPROFONDIR

Les 8 critères d’imputabilité

On distingue classiquement 8 critères d’imputabilité : 3 critères chro- nologiques, 4 critères cliniques et biologiques et 1 critère de notorié- té (existence bien établie de cas similaires).

Les 7 premiers, seulement basés sur l’analyse du cas, sont appelés critères d’imputabilité intrinsèque par opposition au 8 e qui se réfère aux données de la littérature et de la pharmacovigilance (imputabilité extrinsèque).

Certains critères (réintroduction, examen complémentaire spéci- fique), quand ils sont disponibles (positifs ou négatifs) ont un poids très élevé sur le jugement final. Malheureusement, dans la grande majorité des observations rencontrées en pratique, la démarche d’imputabilité repose essentiellement sur 3 critères intrinsèques qui sont les seuls évaluables : délai d’apparition, évolution à l’arrêt du traitement et plausibilité d’une autre explication à la survenue de l’événement.

Plus rigoureuses que les algorithmes utilisés en routine, les approches probabilistes (ex. : théorème de Bayes), du fait de leur complexité, ne sont applicables qu’à un petit nombre de situations.