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Pharmacologie

B 367

Essais cliniques
Principes méthodologiques et aspects éthiques de l’évaluation des thérapeutiques
DR Jean-Marc BOIVIN, DR François ALLA
Centre d’investigation clinique, INSERM-CHU, hôpital Jeanne-d’Arc, 54201 Dommartin-lès-Toul Cedex.

Points Forts à comprendre 2. Phase I


La phase I a pour objectifs l’étude de la tolérance du
• À l’ère de la médecine fondée sur les preuves produit (recherche de la dose maximale tolérée), et
ou médecine factuelle (evidence-based medicine), l’étude de sa pharmacocinétique (biodisponibilité, voies
l’utilisation d’une méthode préventive, du métabolisme). Elle ne se déroule que chez des volon-
diagnostique ou curative, ne se conçoit que taires sains sauf dans le cas des produits anticancéreux et
si cette méthode a fait la preuve de son efficacité. de traitement du sida où cette phase peut concerner des
• Les études cliniques (clinical studies) permettent malades. Classiquement, cette phase débute par l’admi-
d’obtenir ces preuves. Leur objectif est nistration d’une dose initiale fixée à partir des essais
de démontrer chez l’être humain l’efficacité précliniques (dose 100 fois inférieure à la dose maximale
et (ou) la tolérance d’une intervention en santé. tolérée chez l’animal). Puis la dose est progressivement
• L’essai thérapeutique (clinical trial) augmentée jusqu’à la dose maximale tolérée.
est une étude clinique visant à évaluer 3. Phase II
une ou des thérapeutiques.
• Ces essais sont basés sur une approche La phase II comporte 2 parties :
scientifique rigoureuse, qui suit des phases – la phase II a, ayant pour objectifs l’étude de la phar-
précises précédées de la rédaction d’un protocole, macocinétique et de la pharmacodynamie du produit.
et qui respecte les bonnes pratiques cliniques Elle se déroule généralement chez des volontaires
et des règles éthiques et légales. sains ;
• Cette rigueur est nécessaire pour des raisons – la phase II b, ayant pour objectifs l’étude de l’efficacité
scientifiques (s’assurer que l’essai mis en route et de la sécurité du produit dans de petits groupes de
sera capable d’apporter une réponse malades volontaires.
aux questions posées), éthiques (protection Le traitement est administré sur une courte période à des
de l’intégrité et de la liberté des personnes) posologies différentes. En général, ce traitement n’est
et réglementaires (les résultats de l’étude pas comparé à un placebo ni à une autre substance.
serviront notamment à établir l’autorisation À l’issue de ces phases, on connaît la posologie
de mise sur le marché d’un médicament). potentiellement efficace et l’on a une idée du rapport
efficacité-tolérance du produit. Les modalités d’admi-
nistration les plus pertinentes sont retenues. Ainsi, on
dispose de présomptions suffisantes sur l’efficacité et
Principes méthodologiques l’innocuité du traitement pour le comparer à celles
d’autres thérapeutiques dans le cadre d’essais à plus
grande échelle.
L’évaluation d’une thérapeutique nouvelle
comporte plusieurs phases 4. Phase III
La phase III correspond à l’essai thérapeutique propre-
1. Étape préclinique ment dit. Elle a pour objectif de démontrer l’efficacité
L’étape préclinique se déroule in vitro et in vivo chez d’une thérapeutique dans une pathologie donnée et
l’animal. Elle comporte des études pharmacocinétiques souvent de la comparer au produit de référence dans la
(conditions d’absorption, de diffusion et d’élimination pathologie en cause, au sein d’une population plus
de la molécule), pharmacodynamiques (effets pharmaco- importante de patients volontaires. Elle peut concerner
logiques, relation dose-effet), de toxicité aiguë, de toxicité soit de nouvelles thérapeutiques, soit des thérapeutiques
subaiguë ou chronique, de tératogenèse, de mutagenèse ayant déjà l’autorisation de mise sur le marché (AMM),
et cancérogenèse. Cette étape ne se suffit pas à elle mais pour une autre indication. La méthodologie des
seule, on ne peut extrapoler chez l’homme des résultats essais de phase III sera explicitée dans le chapitre sui-
obtenus chez l’animal. Elle constitue un préalable indis- vant. Elle repose sur la comparaison de 2 groupes de
pensable et obligatoire à l’administration d’un produit patients : l’un recevant un traitement à évaluer, l’autre
chez l’homme. recevant le traitement de référence ou un placebo.

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ESSAIS CLINIQUES

5. Phase IV évaluer à un groupe contrôle non traité ou traité par


La phase IV se déroule toujours après l’AMM du pro- une autre thérapeutique. Le premier groupe est dit
duit et consiste essentiellement à recueillir des données « groupe traité », l’autre « groupe contrôle » ou « groupe
sur les effets indésirables rares et (ou) tardifs des théra- témoin ».
peutiques, qui ne sont souvent pas mis en évidence au Pour que l’on puisse imputer une différence de résultats
cours des essais de phase III. Cette phase entre dans le entre les 2 groupes à la thérapeutique évaluée, il est
cadre de la pharmacovigilance. Elle comprend égale- indispensable que les 2 groupes ne diffèrent que pour
ment les essais de stratégie thérapeutique et de pharmaco- cette thérapeutique. Ils doivent être comparables pour
économie. Elle peut comporter des essais thérapeutiques toutes leurs autres caractéristiques. Le seul moyen de
de même méthodologie que les essais de phase III, mais garantir cette comparabilité entre les 2 groupes est le
repose surtout sur des études épidémiologiques dites tirage au sort (ou randomisation).
« d’observation ». Ces études peuvent être des études Une randomisation bien menée est une garantie de com-
prospectives, pour lesquelles on surveille le taux de parabilité au départ entre les groupes. Pour conserver
survenue d’un effet indésirable chez les sujets exposés cette comparabilité tout au long de l’essai et que les
au traitement que l’on compare à celui observé chez des résultats ne soient pas influencés par la subjectivité du
sujets non exposés au traitement. Dans les études rétros- médecin ou du patient (effet placebo), il est important
pectives, on compare la proportion d’exposition au que ni le médecin ni le patient ne sachent dans quel
traitement chez des patients présentant l’effet indési- groupe se trouve le patient. C’est ce que l’on appelle le
rable avec des patients ne présentant pas l’effet. « double insu » ou « double aveugle ». Pour réaliser ce
double insu, les 2 groupes doivent prendre des thérapeu-
tiques ayant une même forme galénique. Si l’on compare
Principes généraux un groupe traité à un groupe non traité, ce dernier doit
Les principes méthodologiques abordés dans ce para- prendre un placebo ayant la même présentation galé-
graphe s’appliquent surtout aux essais de phase III. Mais nique que le traitement évalué. Si l’on compare 2 traite-
la plupart de ces règles peuvent s’appliquer aux autres ments, ces derniers doivent avoir la même présentation,
phases. sinon chaque groupe doit prendre un traitement et le
Les différents éléments listés ci-dessous doivent être placebo de l’autre traitement.
consignés par écrit avant le début de l’essai au sein d’un
protocole (voir : Pour approfondir 1). 5. Plan expérimental
Le plan expérimental le plus commun est le plan parallè-
1. Problématique le (ou comparaison en groupes parallèles). Dans ce plan,
Avant d’entreprendre un essai, il est important d’effectuer les patients sont inclus durant la même période
une étude de la littérature. Il est nécessaire de répondre soit dans le groupe traité, soit dans le groupe contrôle.
aux questions suivantes : quel est l’état des connais- Le suivi des 2 groupes s’effectue dans les mêmes
sances sur le sujet ? Existe-t-il des questions non résolues ? conditions.
Peut-on formuler des hypothèses ? Il existe de nombreux autres plans expérimentaux,
moins utilisés. Les plus classiques sont le plan d’essai
2. Objectif croisé et les plans factoriels.
Le protocole doit comporter un objectif qui doit être Dans le plan d’essai croisé (ou cross-over), le patient est
formulé de façon précise et doit découler de l’étape pré- pris comme son propre témoin. C’est-à-dire qu’il va
cédente. Un essai est fait pour répondre à une question successivement recevoir le médicament à évaluer et le
précise et une seule, il ne comporte donc qu’un seul médicament contrôle (ou le placebo). Pour chaque
objectif (l’objectif principal). On peut toutefois profiter patient, l’ordre des administrations est tiré au sort et le
de la logistique de l’essai pour répondre à d’autres ques- double aveugle doit être respecté. Le cross-over présente
tions (objectifs secondaires), mais ces objectifs et les l’avantage de nécessiter moins de sujets que le plan
analyses qui en découlent ne peuvent se substituer à parallèle, la variabilité intra-individuelle étant plus
l’objectif principal. faible que la variabilité inter-individuelle. Il n’est utili-
sable que dans le cas d’une affection chronique, avec
3. Caractéristiques des sujets inclus une certaine stabilité de l’état du patient dans le temps.
Il faut définir de façon précise les caractéristiques des Il faut également s’assurer de l’absence de rémanence
sujets qui vont participer à l’étude (critères d’inclusion, de l’effet du premier traitement sur la deuxième période.
critères d’exclusion). Les 2 groupes « traitement » et Un autre inconvénient est la prolongation de la durée de
« contrôle » doivent être comparables, les mêmes critères l’essai.
doivent donc y être appliqués. Les plans factoriels permettent de tester simultanément
l’effet de plusieurs thérapeutiques et de leur association.
4. Type d’étude Le plus classique est le plan factoriel 2*2 dans lequel
Les essais cliniques, notamment les essais de phase III, quatre groupes seront constitués : traitement A seul plus
sont des essais contrôlés (ou comparatifs), c’est-à-dire placebo de B, traitement B seul plus placebo de A, trai-
que l’on compare un groupe traité par la thérapeutique à tements A et B, placebos de A et de B.

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6. Critère de jugement Aspects réglementaires et éthiques


Le critère de jugement est l’indicateur à partir duquel va
porter la conclusion de l’essai. Il peut prendre plusieurs Cadre général
formes : mortalité, score de douleur, pourcentage de
récidives. Les essais cliniques ne peuvent se concevoir que dans le
Il doit découler de l’objectif principal. Par exemple, si cadre strict de la loi.
Il existe une législation française des essais cliniques, et
l’objectif est de montrer que le traitement X améliore la
une directive européenne datant de 1991 qui concerne
survie des patients Y, le critère de jugement sera la survie.
les modalités de réalisation des essais cliniques. Un
Un critère direct, comme la survie ou la guérison, est
consensus international est en train de voir le jour avec
préférable à un critère indirect, comme la modification l’International Conference of Harmonisation (ICH).
d’une valeur biologique. Il n’est pas toujours simple d’adapter les modalités de la
recherche aux législations propres à chaque pays
7. Analyse statistique
(voir : Pour approfondir 2). Les exigences communes
L’analyse des résultats de l’essai se fait à l’aide de tests sont le respect de l’éthique et des « Bonnes pratiques cli-
statistiques adaptés au type de critère de jugement niques », pratiquement indissociables, avec des modali-
(variable quantitative, qualitative). Les tests statistiques tés d’application différentes d’un pays à l’autre.
permettent de répondre à la question : « la différence Une des premières références à l’éthique fut évoquée
observée entre les 2 groupes est-elle due au hasard ? ». lors du procès de Nuremberg qui fit suite aux expé-
Si la différence est suffisamment importante pour riences menées sur l’être humain au cours de la Seconde
répondre, « oui, il y a une différence entre les 2 groupes », Guerre mondiale, mais toutes les législations ou recom-
on prend un risque de conclure à tort à une différence en mandations concernant les essais cliniques découlent de
fait liée au hasard. Ce risque est appelé α, ou risque de la déclaration d’Helsinki en 1964.
première espèce et il est fixé par convention à 5 %.
Remarque, α est le seuil de significativité retenu a priori. Législation française
Le risque observé a posteriori s’appelle « le p ». Pour
qu’un résultat soit dit « statistiquement significatif », La réglementation française dépend de la déclaration
p doit être inférieur à α. d’Helsinki révisée à Somerwest en octobre 1996 par
A contrario, si l’on n’a pas mis en évidence de différence l’Assemblée médicale mondiale. Elle est centrée sur le
significative, on ne peut conclure à l’équivalence des respect du patient. L’implication d’un patient dans un
2 traitements. Car dans ce cas, soit il n’y a effectivement essai thérapeutique doit être déterminée en fonction
pas de différence, soit il y a une différence, mais l’essai d’un rapport bénéfice/risque. Ainsi, tous les risques poten-
n’a pas eu la capacité de la mettre en évidence. Cette tiels ou prévisibles doivent être répertoriés. Le consente-
capacité d’un essai à mettre en évidence une différence ment du patient doit être obtenu et éclairé, avec respect
s’appelle la puissance, égale à 1-β, ou risque de deuxième des incapacités (mineurs, sujets sous tutelle).
espèce. En 1987, les premières règles de « Bonnes pratiques cli-
niques » sont publiées.
8. Nombre de sujets nécessaire Le 20 décembre 1988, la loi Huriet-Sérusclat, relative à
la protection des personnes qui se prêtent à la recherche
La puissance dépend du nombre de sujets inclus dans
biomédicale, est publiée au Journal officiel (JO). Cette
l’étude. Le calcul de l’effectif à inclure (ou nombre de
loi fixe les conditions actuelles de la réalisation des
sujets nécessaire) est donc d’une importance majeure. Il
essais thérapeutiques en France.
est en effet inutile et non éthique de planifier un essai Les lois sur le traitement informatisé des données de la
qui ne pourra pas permettre de conclusion par manque recherche, avec la Commission nationale informatique
de puissance. L’effectif à inclure qui dépend de α et de et libertés (CNIL) et le Comité consultatif sur le traite-
la puissance, mais aussi du critère de jugement, de sa ment de l’information en matière de recherche dans le
variabilité dans la population et de la différence espérée. domaine de la santé, datent respectivement du 6 janvier
Plus cette différence est faible, plus le nombre de sujets 1978 et du 1er juillet 1994.
à inclure sera important. Ces éléments conditionnent la Enfin, la loi du 27 janvier 1993, dite loi DMOS (Diverses
faisabilité de l’essai et les besoins logistiques à mettre mesures d’ordre social) repose sur le principe d’inter-
en œuvre. diction des avantages accordés aux professionnels de la
Aujourd’hui, les différences à mettre en évidence entre santé.
2 traitements sont souvent peu importantes. Ce qui Les essais cliniques sont aussi régis par la loi sur le tra-
entraîne une tendance à l’augmentation du nombre de vail clandestin.
sujets inclus dans les essais, qui peut atteindre plusieurs
milliers de patients. Un centre ne peut pas, le plus Loi Huriet-Sérusclat
souvent, recruter un nombre aussi important de patients.
Ce qui explique que la plupart des essais actuels sont La réglementation des essais en France repose sur la loi
multicentriques. Huriet-Sérusclat du 20 décembre 1988 modifiée. Elle

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ESSAIS CLINIQUES

concerne les articles 209-1 à 209-23 du code de santé protocole. Tout essai clinique doit être accompagné
publique, et est inscrite dans le code pénal. d’un prérequis, comprenant la brochure d’investigateur
La loi Huriet a un double objectif : actualisée.
– protéger les personnes qui se prêtent à la recherche Le promoteur doit assurer le contrôle de qualité de l’essai
biomédicale ; thérapeutique. À ce titre, un moniteur assure la qualité
– contribuer, en définissant un ensemble de Bonnes des informations recueillies.
pratiques cliniques, à renforcer la qualité scientifique • L’investigateur dirige et surveille la réalisation de
de ces recherches au bénéfice de la santé publique. la recherche, il doit être obligatoirement médecin ou
chirurgien-dentiste.
1. Champ d’application
C’est à l’investigateur-coordonnateur que revient la
La loi Huriet définit la recherche biomédicale et dis- prise en charge du dossier soumis aux CCPPRB
tingue les différents types de recherches. (Comités consultatifs de protection de personnes qui se
Le champ d’application de la loi Huriet vise « tous les prêtent à la recherche biomédicale). L’investigateur doit
essais ou expérimentations (médicaments, prothèses, recueillir le consentement libre, éclairé et écrit du patient.
équipement, méthode diagnostique, cosmétologie) pra- Mais il s’oblige également, par décret du 27 septembre
tiqués sur l’être humain (c’est-à-dire pouvant porter 1990, à utiliser les Bonnes pratiques cliniques dans le
atteinte à une personne) en vue du développement des cadre des essais thérapeutiques. Il doit archiver les
connaissances biologiques ou médicales ». dossiers pendant au moins 10 ans.
2. Essais avec bénéfice et sans bénéfice 4. CCPPRB
individuel direct
Les CCPPRB sont régionaux et sont une émanation de
La qualification des essais thérapeutiques est une spéci- la loi Huriet. Leur compétence est désormais supra-
ficité française. Un essai est dit « avec bénéfice indivi- régionale. Le choix de ses 12 membres titulaires et
duel direct (aBID) » s’il entraîne un bénéfice immédiat 12 membres suppléants (parmi lesquels figurent des
pour une partie au moins des personnes incluses dans médecins, des pharmaciens, des infirmiers et des
l’essai. Les essais dits « sans bénéfice individuel direct personnes qualifiées dans les domaines éthique, social et
(sBID) » concernent tous les autres essais (aucun des juridique) est fait sur présentation d’une liste établie au
participants ne peut en bénéficier immédiatement) et
préfet de région.
s’exposent à une réglementation particulière (type de
Les CCPPRB sont non seulement des comités d’éthique
recherche, autorisation du lieu de recherche, inscription
mais aussi des instances dont le statut et la mission sont
des volontaires à un fichier national et indemnisation
d’émettre un avis sur les protocoles de recherche qui
des volontaires).
leur sont soumis (avis avant et pendant toute la durée de
3. Acteurs de la recherche et leurs obligations la recherche).
La loi Huriet définit les acteurs de la recherche biomédi- L’avis, qui peut être de 3 types, favorable, demande
cale, patient ou volontaire sain, promoteur, investigateur motivée de renseignement complémentaires, ou défa-
et investigateur-coordonnateur, moniteur, et leurs droits vorable, repose sur 4 critères d’analyse :
et obligations respectifs. – la pertinence du protocole ;
• La personne qui se prête à la recherche biomédicale – l’adéquation des moyens aux objectifs ;
peut être un patient ou un volontaire sain (essais de – la qualification des investigateurs ;
phase I). Outre la protection des personnes (y compris – la protection des personnes concernées.
des mineurs ou malades sous tutelle), la loi Huriet fixe La mission des CCPPRB est également de vérifier la
également les conditions d’indemnisation éventuelle des présence de la quittance de versement du droit fixe par
sujets de l’étude en cas de dommage. Toute personne se le promoteur, ainsi que la souscription du promoteur à
prêtant à la recherche biomédicale doit être couverte par une assurance couvrant l’essai.
un régime de sécurité sociale. Ce principe ne sera bientôt 5. Consentement éclairé
plus d’actualité, avec la couverture médicale universelle.
Le promoteur est la personne physique ou morale qui Les CCPPRB accordent une attention particulière à
prend l’initiative de la recherche, organise, finance et l’examen du document de consentement remis et laissé
exploite la recherche. au patient, qui doit dans tous les cas contenir l’objectif
• Le promoteur a des obligations dans le cadre des de la recherche, la méthodologie et la durée de l’essai,
essais thérapeutiques. Outre l’obligation de mettre les bénéfices attendus et les contraintes et risques
en place un contrôle de qualité, le promoteur a des prévisibles, l’avis du comité, le retrait de consentement
obligations administratives (lettre d’intention au toujours possible pour le patient, la confidentialité et
ministre de la Santé, information du directeur de l’accès à l’information.
l’hôpital et du pharmacien hospitalier, souscription En France, le consentement est libre (peut être retiré à
d’une assurance couvrant l’essai, paiement d’un droit tout moment), éclairé (précédé d’une information écrite :
fixe à la DRASS). Il a aussi l’obligation de prendre en le document de consentement), exprès (clairement
charge les frais supplémentaires engendrés par le exprimé, donc signé).

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Pharmacologie

Traitement automatisé des données de La CEE (Communauté économique européenne) a


la recherche adopté certaines résolutions visant à harmoniser les
procédures réglementaires de recherche biomédicale en
Si un essai clinique nécessite la constitution d’un fichier Europe.
automatisé rassemblant des données pouvant conduire La directive no 91-507 de la commission du 19 juillet
(même indirectement) à l’identification des personnes 1991 est applicable depuis le 1er janvier 1992.
dont elles proviennent, le promoteur doit saisir d’une Les points adoptés sont les suivants :
part le Comité consultatif sur le traitement de l’informa- – toutes les phases des essais cliniques, y compris bio-
tion en matière de recherche dans le domaine de la santé disponibilités et bioéquivalences, doivent être menées
(loi du 1er juillet 1994), et d’autre part la CNIL. en accord avec les Bonnes pratiques cliniques euro-
Cette déclaration est basée sur la loi Informatique et péennes (BPCE) ;
libertés du 6 janvier 1978. Elle se concrétise pour le – menées également selon les principes éthiques
patient par son droit d’accès et de rectification des d’Helsinki ;
données le concernant. – obtenir et documenter l’obtention du consentement du
La demande faite au Comité consultatif sur le traitement patient ;
de l’information en matière de recherche dans le domaine – obtenir l’approbation d’un comité d’éthique ;
de la santé doit être accompagnée de la copie du dossier – le promoteur doit avoir des procédures opératoires
soumis au CCPPRB, de la copie de l’avis du CCPPRB standardisées pour le suivi de l’essai ;
et d’un formulaire spécifique. – la 4e partie (documentation clinique) donne également
La CNIL rend son avis sous 2 mois renouvelables. des exigences générales pour la conduite d’un essai ;
– cette directive, en ce qui concerne les BPCE, se base
Lois DMOS sur le texte des recommandations III/397/88-EN
version finale du 11 juillet 1990.
La loi du 27 janvier 1993, loi DMOS, modifie le code de Le règlement CE no 540/95 de la commission du 10 mars
la santé publique. Son objectif est d’interdire les avantages 1995 établit les modalités de communication des pré-
accordés aux médecins par l’industrie pharmaceutique somptions d’effets indésirables inattendus sans gravité.
dans le cadre de leur profession.
Il s’applique immédiatement aux produits faisant l’objet
La rémunération des activités de recherche biomédicale
d’une autorisation de mise sur le marché (AMM)
doit être proportionnelle au nombre d’observations
centralisée. Ce règlement traite également de la gestion
demandées. Ainsi, les conventions sont à soumettre à
des événements indésirables graves, de l’audit, de l’obli-
l’ordre compétent du praticien.
gation pour l’investigateur de conserver le code d’iden-
Les recherches feront l’objet d’une information au
Conseil national de l’ordre au même titre que les tification de ses patients pendant au moins 15 ans. Il sti-
invitations au congrès et actions de formation médicale pule, enfin, que le consentement éclairé n’est pas
continue (FMC). obligatoirement écrit.
Une complète harmonisation des pratiques médicales
au cours des essais cliniques en Europe ne peut se
Réglementation française relative concevoir sans la rédaction d’une directive concernant
au travail clandestin les BPCE ou Good Clinical Practice (GCP). Un premier
La loi du 31 décembre 1991 et le décret d’application du document a été établi en 1996. Il aurait dû être appliqué
11 juin 1992 indiquent que « Toute personne qui conclut début 2000.
un contrat amenant à des émoluments supérieurs à
20 000 F doit s’assurer que le cocontractant s’acquitte International Conference of harmonisation
de ses obligations visées à l’article L 324-10 du code du (les GCP-ICH)
travail (attestation d’Urssaf, avis d’imposition afférent à
la taxe professionnelle, respect du code du travail) ». Une tentative de mondialisation des essais cliniques
Cette loi vise le contrat établi entre le promoteur et les regroupe un consensus des États-Unis, du Japon et de
investigateurs. l’Europe, qui à eux seuls réalisent plus de 90 % des
essais cliniques. Il s’agit de l’International Conference
of Harmonisation (ICH).
L’objectif est de tenter une uniformisation mondiale des
Bonnes pratiques cliniques moyens techniques et réglementaires nécessaires pour
l’enregistrement des médicaments.
Au niveau français et européen Cette tentative d’harmonisation concerne des domaines
aussi variés que les patients de l’essai, les bonnes pratiques
Le texte des Bonnes pratiques cliniques en France a été cliniques, l’analyse statistique, les normes qualité, la
publié en 1987. Il existe une obligation légale (article R sécurité, la terminologie (passage du dictionnaire
5118 du décret du 27 septembre 1990) de les utiliser Costard vers Meddra), et le transfert des données (voir :
dans le cadre des essais thérapeutiques. Pour approfondir 3).

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ESSAIS CLINIQUES

Depuis le 16 janvier 1997, les GCP-ICH sont utilisées POUR APPROFONDIR


comme référentiel pour les essais cliniques. Treize prin-
cipes ont été définis dans le détail :
– les définitions des BPC et comparaison ICH BPC/EU 1 / Étapes à franchir de l’idée de recherche
BPC ; à la publication des résultats
– la constitution de comités d’éthique indépendants ;
– les requis du protocole ; 1. Déterminer le domaine de la recherche
– la rédaction du protocole et de ses amendements ; Si la recherche concerne des personnes, génère des données médi-
– les documents essentiels ; cales et implique une modification de la prise en charge habituelle, on
– le contenu de la brochure investigateur ; doit obtenir le consentement des personnes car on est dans le cadre
de la loi Huriet (avec bénéfice individuel direct, aBID, ou sans bénéfi-
– la responsabilité du promoteur et le monitorage ; ce individuel direct, sBID).
– la responsabilité de l’investigateur ;
Dans tous les cas, si la recherche nécessite un traitement informatisé,
– le recueil du consentement ; on doit obtenir le consentement des personnes, puis on doit saisir le
– la gestion des EIG ; Comité consultatif sur le traitement de l’information en matière de
– l’arrêt d’essai ; recherche dans le domaine de la santé, et la CNIL.
– l’archivage des documents ;
2. Concevoir et rédiger un protocole
– l’assurance qualité, les audits et les inspections.
Une homogénéisation effective de tous les domaines de Il doit inclure les connaissances préalables sur le sujet, l’objectif de
l’essai, les caractéristiques des sujets (critères d’inclusion et d’exclu-
la recherche, simultanément au niveau européen et au sion), le déroulement de l’étude et les modalités de suivi, les caracté-
niveau mondial, devrait rapidement être acquise. ■ ristiques des traitements, l’estimation du nombre de sujets nécessai-
re, le critère d’évaluation principal, l’analyse statistique, la
pharmacovigilance, la durée de l’étude, les points réglementaires, les
POUR EN SAVOIR PLUS besoins logistiques, la qualité et le rôle des différents intervenants.

3. Financement
Spriet A, Dupin-Spriet T. Bonnes pratiques des essais cliniques des
médicaments, 2e édition. Paris : Karger, 1996. Faire un calcul précis du budget prévisionnel de l’essai (y compris
assurance et droit fixe payé à la DRASS).
Rechercher un promoteur public ou privé.

4. Détermination du lieu de la recherche


Points Forts à retenir Elle est fonction du type de recherche (aBID ou sBID).

• L’évaluation d’un médicament doit suivre 5. Le promoteur


un ensemble de phases bien définies : phase Il rédige une lettre d’intention destinée aux autorités de santé.
préclinique in vitro et in vivo chez l’animal, Il fait une lettre au directeur et au pharmacien de l’hôpital pour les
phase I, phase II a et b, phase III et phase IV. avertir de la recherche.
L’autorisation de mise sur le marché intervient Il dépose le dossier au Comité consultatif sur le traitement de l’infor-
mation en matière de recherche dans le domaine de la santé (avis
après la réalisation de la phase III. rendu dans les 1 mois) et à la CNIL (avis rendu dans les 2 mois).
• Un protocole précis décrivant le déroulement
et les méthodes utilisées doit être rédigé avant 6. L’investigateur coordonnateur
chaque essai. Il dépose le dossier au CCPPRB (avis dans les 5 semaines).
• L’essai thérapeutique de phase III est un essai
comparatif contrôlé. C’est-à-dire que l’on 7. Nécessité de trouver les patients ou les volontaires sains
compare un groupe de patients soumis Consultation (hospitalière ou privée).
au traitement à évaluer à un groupe soumis Petites annonces ou Internet (peu pratiqué en France).
à un traitement de référence ou à un placebo. Associations de patients.
• Pour permettre la comparabilité entre Co-investigateurs.
les 2 groupes et pouvoir imputer une différence
8. Trouver les co-investigateurs
d’évolution au seul effet du traitement,
les 2 règles à respecter sont le tirage au sort Parmi les médecins hospitaliers, réseaux de médecins, CROs (Clinical
Research Organisation), centres d’investigation clinique.
et le double insu.
• Un élément est important dans l’interprétation 9. Rédaction des contrats avec promoteur, investigateur(s),
d’un essai : si la réponse apportée par un essai coordonnateur
vaut pour le groupe de patient étudiés dans
l’essai, toute extrapolation peut être hasardeuse. 10. Gestion de données (Data management)
• Les essais cliniques sont soumis à des règles
11. Assurance qualité : monitorage, inspections, audit
juridiques et éthiques, qui sont spécifiques
à chaque pays mais toutes basées sur le principe 12. Analyse des données
de la déclaration d’Helsinki.
13. Publication ou rédaction d’un rapport

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Pharmacologie

POUR APPROFONDIR (SUITE)

2 / Comparaison entre les mesures réglementaires en France, en Europe et aux États-Unis

France Union européenne ICH

Déclaration/Autorisation Lettre d’intention Selon la règle de chaque pays Selon la règle de chaque pays
+ avis du CCPPRB

Comité d’éthique CCPPRB (avis consultatif) Selon déclaration d’Helsinki Selon déclaration d’Helsinki
et indépendant et réglementation locale
(avis sur investigateur, protocole
risque, consentement,
assurance/indemnisation)

Consentement Document remis Écrit ou oral + témoin Information compréhensible


+ consentement écrit Selon la règle de chaque pays sur les méthodes et les risques
Consentement écrit ou oral
avec témoin indépendant

Assurance Obligatoire Obligatoire Obligatoire (non obligatoire


mais généralement souscrite
aux États-Unis)

Archivage 10 ans Promoteur : 5 ans après la fin Liste des documents essentiels
de durée de vie du produit testé 2 ans après le dernier
Liste d’identification enregistrement dans l’aire
des patients :15 ans ICH ou après arrêt notifié
Documents source : aux autorités
le plus longtemps possible

Événements indésirables Informer les autorités Dès que possible Dès que possible
graves (EIG) compétentes : avant 7 jours si vital, selon la réglementation locale selon la réglementation locale
avant 15 jours si non vital

3 / Conférence internationale d’harmonisation


(ICH) – Étapes du processus
L’harmonisation de la recherche mondiale nécessite un consensus des
bonnes pratiques cliniques, des bonnes pratiques de laboratoire et de
fabrication des médicaments, et de développer des modèles communs
applicables à la recherche clinique pour les États-Unis, le Japon et
l’Europe.
Plusieurs étapes sont prévues à ce consensus.
Étape 1 : sélection des sujets d’harmonisation par le Steering
Committee (SC) désignant un Expert Working Group (EWG). L’EWG
édite un brouillon revu par le SC.
Étape 2 : signature du brouillon par le SC et transmission aux
3 agences régionales (États-Unis, Japon, Europe) faisant appel à
d’autres experts.
Étape 3 : analyse des commentaires et amendement du brouillon
par le groupe d’experts. Signature d’un brouillon final transmis au SC.
Étape 4 : signature par les 3 membres Regulatory du SC.
Étape 5 : incorporation de la ligne de conduite harmonisée dans le
droit international.

LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50 2079