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Pédiatrie

B 257

Hémophilie
Diagnostic, génétique, complications
Dr Claude NÉGRIER1, Dr Christine VINCIGUERRA1, Dr Stéphane PINSON2, Pr Henri PLAUCHU2
1. Centre régional de traitement des hémophilies, Hospices civils de Lyon, hôpital É.-Herriot, 69288 Lyon cedex 02
2. Service de génétique clinique, Hospices civils de Lyon, Hôtel-Dieu, 69288 Lyon cedex 02

Points Forts à comprendre 3. Diagnostic différentiel


Le diagnostic différentiel biologique doit reconnaître les
autres déficits de la coagulation allongeant le temps de
• L’hémophilie est la plus fréquente des maladies céphaline activée : maladie de von Willebrand où les fac-
hémorragiques graves. teurs von Willebrand et VIII sont généralement abaissés ;
• L’hémophilie A (déficit en facteur VIII) touche déficits en facteurs XI ou XII de la coagulation ; hémo-
environ 1 naissance sur 5 000 enfants de sexe philie acquise par auto-anticorps anti-facteur VIII ou auto-
masculin et l’hémophilie B (déficit en facteur IX) anticorps anti-facteur IX ; anticorps de type lupique.
1 sur 30 000.
• Le conseil génétique et les études génétiques 4. Diagnostic de gravité
doivent être conduits avant tout projet d’enfant.
• L’analyse génotypique est de plus en plus réalisée Le diagnostic de gravité est fait devant un syndrome hémor-
par méthode directe. Ainsi devant une forme ragique menaçant le pronostic vital, comme une hémorra-
sporadique, les mutations « de novo » seront gie digestive ou du système nerveux central, ou le pronos-
reconnues. tic fonctionnel comme une hémorragie de l’orbite, de la
loge antérieure de l’avant-bras ou du creux axillaire qui
requièrent une administration d’urgence du produit anti-
hémophilique adapté.
Diagnostic
1. Diagnostic clinique
Le diagnostic clinique de l’hémophilie n’est fait que si l’on Génétique
y pense, et cela devant des circonstances particulières de
l’activité du sujet, et la gravité du déficit en cause. L’hémophilie est une maladie récessive liée au chromo-
• L’interrogatoire peut retrouver soit des antécédents fami- some X (les gènes du facteur VIII et du facteur IX sont
liaux d’hémophilie chez un ou plusieurs garçons, soit sim- situés sur l’extrémité distale du bras long du chromosome
plement une tendance hémorragique anormale (saignement X). Donc seuls les hommes seront touchés. Les femmes
prolongé post-traumatique ou post-chirurgical). conductrices ont très rarement une expression clinique, du
• L’examen clinique retrouve fréquemment des accidents fait du phénomène de lyonisation de l’X (voir : pour appro-
hémorragiques survenant après un traumatisme qui passe fondir).
inaperçu : hémarthroses (70 % des accidents hémorra-
giques) et hématomes sous-cutanés ou intramusculaires 1. Analyse médicale de la famille
(10 à 20 %). Enfin, il peut s’agir d’une découverte biolo- La première étape du conseil génétique est le recueil des
gique fortuite lors d’un bilan préopératoire. données familiales et médicales, rassemblées dans une
généalogie. Lors de l’examen des critères de faisabilité de
2. Diagnostic biologique l’étude génétique demandée par la famille, deux situations
Le diagnostic biologique repose sur quelques tests simples se présentent :
de coagulation montrant : un allongement isolé du temps • Le garçon hémophile est le seul concerné dans une petite
de céphaline activée, corrigé après incubation avec un famille ou est indemne d’antécédent : devant cette forme
plasma témoin (ce qui élimine la présence d’un anticorps sporadique, une recherche directe de la mutation est pos-
circulant) ; un temps de Quick, un temps de thrombine et sible à partir du sujet malade et vivant. Soit la mutation est
un taux de fibrinogène plasmatique normaux ; un bilan caractérisée et elle peut être recherchée chez la mère, qui
d’hémostase primaire normal (temps de saignement, numé- sera reconnue conductrice si elle porte cette mutation
ration des plaquettes, dosage du facteur de von Willebrand propre à la famille, mais l’absence d’identification de la
et fonctions plaquettaires) ; un dosage spécifique du fac- mutation ne permettra pas d’être formel puisqu’une muta-
teur VIII et du facteur IX permet le diagnostic du type d’hé- tion en mosaïque germinale n’est pas dépistable sur l’ADN
mophilie A ou B et en définit la sévérité : forme sévère si leucocytaire. Soit la mutation n’est pas identifiée et il sera
le facteur de coagulation est inférieur à 1 %, forme modé- impossible de connaître le statut génotypique de la mère.
rée entre 2 et 5 % et forme fruste entre 5 et 30 %. Ne sachant pas si elle est conductrice, et une étude indi-

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recte par les haplotypes n’étant pas ici pertinente, le conseil 3. Conduite du conseil génétique
génétique restera sur des notions de probabilités. C’est le L’étude génétique a pour objectif d’expliquer les modalités
cas dans un tiers des nouveaux diagnostics. de la transmission génétique, les moyens de détection des
• Deux ou plusieurs garçons ou adultes sont hémophiles : conductrices et de présenter les possibilités diagnostiques,
sera reconnue d’emblée conductrice obligatoire toute fille dont le diagnostic prénatal. Ce dernier n’est envisagé que
née d’un père hémophile, toute mère d’un enfant hémo- dans les cas d’hémophilie sévère, c’est-à-dire avec des
phile ayant aussi un apparenté masculin atteint, et toute dosages de facteur inférieur à 1 %, ou dans les familles de
mère d’au moins deux garçons atteints. Sera considérée patients présentant un tableau clinique de déficit majeur. En
conductrice potentielle (un risque de 50 %) toute descen- cas d’hémophilie B, on recherche directement l’anomalie
dance féminine issue d’une femme conductrice. Ce risque génétique responsable, une mutation ponctuelle le plus sou-
diminue de moitié à chaque génération. Sera non conduc- vent, chez le propositus, puis chez les autres membres de la
trice toute femme née d’un homme issu directement de la famille, afin de dépister les conductrices qui veulent être
famille et non atteint, l’X paternel reçu étant sain. informées. En cas d’hémophilie A, la grande taille du gène
Ainsi chaque sujet situé sur l’arbre généalogique voit son ne permet pas encore d’effectuer le même type d’étude
risque évalué et trouve là les motivations de participer à directe systématique.
l’étude familiale selon les questions qu’il se pose. Aucune Néanmoins, un diagnostic direct est parfois possible car il
contrainte ne peut peser et l’information doit être diffusée existe à l’intérieur de l’intron 22 une inversion particulière
dans la famille par la branche demandeuse et non par le et fréquente. Un gène appelé F8A, localisé dans cet intron
généticien. L’analyse génotypique nécessite l’obtention 22, a deux autres copies en sens inverse situées en position
d’un consentement éclairé individuel, prévu par la loi. extragénique, de façon distale sur le télomère. Il a été décrit
un phénomène très particulier de recombinaison intrachro-
2. Étude génétique mosomique entre le gène F8A situé dans l’intron 22 et l’une
L’étude familiale peut être conduite selon deux approches : des copies extragéniques, produisant une inversion des
• Soit par l’étude du phénotype biologique basée sur des séquences qui les séparent. Le gène du facteur VIII est alors
dosages comparatifs du facteur VIII et du facteur von Wille- coupé en deux morceaux, l’un contenant les exons 1 à 22
brand (rapport facteur VIII/facteur von Willebrand anti- qui est alors transcrit dans le sens opposé, et l’autre conte-
gène) ou du facteur IX chez les femmes potentiellement nant les exons 23 à 26 qui est orienté dans le sens classique
conductrices. Si le quotient facteur VIII/vWF-Ag est infé- de transcription. La synthèse du facteur VIII devient impos-
rieur à 0,7, ou si le dosage du facteur IX est abaissé, le dia- sible, produisant une hémophilie sévère. Cette inversion est
gnostic de conductrice est probable. Toutefois, ces valeurs responsable d’environ 40 % des hémophilies A sévères, et
ne sont pas systématiquement modifiées, et il existe une elle est actuellement détectable chez le garçon malade ou la
zone d’incertitude ne permettant pas de conclure formel- femme conductrice par analyse directe. Dans une famille où
lement sur le statut de conductrice. aucun hémophile n’est vivant, la recherche de cette inver-
• Soit par l’étude en génétique moléculaire : le clonage et sion est la seule possibilité, si elle est positive, d’affirmer le
le séquençage des gènes du facteur VIII ou du facteur IX statut de conductrice d’une femme.
permettent la détection de l’allèle morbide par l’analyse La conduite à tenir est adaptée à chaque famille et à sa
génétique selon deux procédés. demande propre qui ne doit pas être confondue avec les
– L’analyse directe (chez le sujet malade) consiste à carac- craintes projetées de médecins. Chez une femme qui envi-
tériser la mutation génétique responsable de la maladie, sage d’avoir recours au diagnostic prénatal pour éviter la
puis à la rechercher dans une famille donnée. La grandeur naissance d’un enfant gravement atteint, l’étude familiale
du gène du facteur VIII (26 exons répartis sur 186 kbases) devra être terminée avant le début de la grossesse pour
ne rend l’analyse directe accessible qu’à quelques labora- conclure sur la faisabilité du diagnostic prénatal. Une infor-
toires. En revanche elle représente la méthode de choix mation complète sur ses modalités doit être présentée au
pour l’analyse du gène du facteur IX qui est environ 6 fois couple. Le sexe du fœtus est le premier élément à détermi-
plus petit (8 exons répartis sur 33 kilobases). Si la recherche ner (échographie dès la 14e semaine de grossesse, cytogé-
de mutation n’a pas été faite, ou si elle n’a pas abouti, l’ana- nétique, et sonde spécifique du chromosome Y). En cas de
lyse indirecte reste le seul espoir d’étayer le conseil géné- fœtus masculin, le diagnostic d’hémophilie sera réalisé selon
tique. les données de l’étude familiale préalable. La recherche de
– L’analyse indirecte nécessite alors d’obtenir l’ADN de délétion ou de mutation par analyse directe est quasiment
tous les sujets consentants de la famille qui contribueraient sans ambiguïté. Les résultats obtenus par la technique indi-
à apporter une information utile. L’étude des garçons recte des marqueurs intragéniques restent très fiables (99 %),
malades va permettre de définir, chez leur mère, l’haplo- et ceux à partir des marqueurs extragéniques présentent un
type de l’X porteur du gène muté et l’étude des garçons risque d’erreur de 2 à 3 % dû aux possibilités de recombi-
sains fournira l’haplotype sain. Cette analyse utilise les naison naturelle entre les deux chromosomes X de la mère
polymorphismes existant dans les deux gènes et à leurs lors de la méiose. Ils seront expliqués au couple qui aura été
extrémités (acte coté en 1997 B500 par individu). Une prévenu de cette incertitude possible avant la pratique du
dizaine de polymorphismes connus permettent de repérer diagnostic prénatal. Dans ce cas comme dans celui où aucune
l’haplotype porteur de l’allèle atteint par rapport à l’autre étude génétique préalable n’a été faite ou n’est informative,
dans environ 90 % des cas. seul un dosage biologique fœtal de l’activité du facteur VIII

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ou du facteur IX est envisageable après la ponction de sang ceux dépourvus d’enveloppe lipidique (virus de l’hépatite
fœtal, réalisable aux alentours de la 20e semaine de gros- A ou parvovirus B19) résistent à ces traitements et peuvent
sesse. En cas de fœtus atteint, le généticien recueillera la donc être transmis par les injections intraveineuses des déri-
demande du couple d’interrompre la grossesse et cette déci- vés du plasma. Les vaccinations contre les hépatites A et
sion devra être prise conformément à la loi avec le soutien B constituent une prévention nécessaire. Il existe mainte-
de l’équipe qui s’est engagée. nant des produits de substitution recombinants fabriqués
par génie génétique utilisant des cellules de mammifères
(hamster) qui diminuent encore ce risque de transmission
Complications d’agents infectieux. ■
Complications hémorragiques
Les manifestations hémorragiques constituent la première Points Forts à retenir
complication. La plus fréquente est l’hémarthrose (70 % de
l’ensemble des accidents). Elle est souvent post-traumatique
et récidivante, sans que la symptomatologie initiale soit • Le diagnostic clinique d’hémophilie n’est fait
bruyante (douleur, boiterie). Les conséquences sur les che- que s’il on y pense devant une complication
villes, genoux et coudes surtout sont l’hypertrophie syno- hémorragique aiguë à tout âge ou une atteinte
viale entretenant le saignement et provoquant une destruc- articulaire insolite chez un garçon.
tion ostéochondrale progressive. L’arthropathie • C’est l’augmentation isolée du temps
hémophilique conduit à la limitation articulaire, aux attitudes de céphaline activée qui doit attirer l’attention.
vicieuses irréductibles, à l’amyotrophie et aux rétractions. • Le diagnostic biologique repose sur le dosage
Les hématomes compressifs des nerfs et des vaisseaux pou- des facteurs antihémophiliques A (facteur VIII)
vant conduire à un syndrome de Volkman, peuvent succé- ou B (facteur IX) de la coagulation.
der à un traumatisme extérieur ou à un prélèvement sanguin.
Toute injection intramusculaire doit être formellement pros-
crite, de même que la prise d’aspirine. Les hématomes mus- POUR APPROFONDIR
culaires diffus sont douloureux et entraînent une compres-
sion de voisinage puis une éventuelle rétraction tendineuse. L’inactivation du chromosome X
Les hématomes dangereux sont ceux menaçant un organe
noble enfermé comme l’œil ou le carrefour aérien (plancher La présence de 2 X chez la femme et d’un seul X chez l’homme devrait
entraîner un déséquilibre entre les deux sexes hétérogamétiques. Une com-
de la bouche). Les hémorragies aiguës ont une gravité qui pensation est assurée chez la femme par l’inactivation aléatoire d’un X
dépend de leur siège et de leur extériorisation ; la rapidité sur les 2 dans chaque cellule, avec extinction transcriptionnelle de la quasi-
d’intervention, sutures et traitement de substitution, permet totalité des gènes de l’X inactivé.
de réduire la morbidité des plaies. Les hémorragies internes Mary Lyon a formulé en 1961 une hypothèse en 3 points, appelée aujour-
d’hui la lyonisation :
sont graves mais rares. Les formes sévères (moins de 1 % – l’inactivation survient à un stade précoce de l’embryogenèse (vers le
de facteur antihémophilique) assujettissent le patient à un 16e jour de la vie embryonnaire) et se transmet de façon irrévocable au
traitement substitutif répété, voire programmé s’il veut cours des générations cellulaires successives ;
réduire la perturbation sociale qui résulte de la répétition des – un seul X est actif par cellule, l’autre étant inactivé et constitue le cor-
accidents hémorragiques. puscule de Barr, corps chromatinien qui n’existe que chez la femme ;
– l’inactivation se produit au hasard sur l’X maternel ou sur l’X paternel
dans les différentes cellules d’un même sujet. C’est-à-dire que chez une
Complications thérapeutiques même femme certaines cellules et leurs descendantes auront l’X mater-
nel inactivé, alors que d’autres et leurs descendantes auront l’X paternel
• Elles sont hématologiques : il s’agit des anticorps inhibi- inactivé. Ainsi, une conductrice d’hémophilie peut avoir un taux plas-
teurs du facteur VIII ou du facteur IX qui apparaissent lors matique S8 ou 9 extrêmement variable.
des traitements des accidents hémorragiques utilisant l’ap- Certaines anomalies gonosomiques (syndrome de Turner) ou les translo-
port substitutif intraveineux de la molécule non ou mal fabri- cations X-autosomes aboutissent au maintien actif du même chromosome
quée par l’organisme. Ces anticorps surviennent en moyenne X dans toutes les cellules. La présence d’une mutation sur un seul allèle
suffira à rendre cette femme malade.
à la suite de 10 à 20 jours de traitement et peuvent compro- Notons qu’une autre possibilité de femme hémophile malade, sera créée
mettre sérieusement son efficacité. Si leur titre est trop élevé, par la réunion possible d’un homme atteint et d’une femme conductrice,
le traitement substitutif n’est plus actif et un autre type de réunissant deux allèles mutés.
produit doit être utilisé pour traiter les épisodes hémorra-
giques. Cette complication se rencontre chez environ 20 % POUR EN SAVOIR PLUS
des hémophiles A et 4 % chez les hémophiles B. Forestier F, Daffos F, Solé Y, Rainaut M, Descombey D. Dépis-
• Elles peuvent être virologiques : les produits dérivés du tage prénatal des troubles de la coagulation et de l’hémophilie.
plasma à une époque où ils n’étaient pas encore viro-inac- Rev Prat (Paris) 1987 ; 37 : 2650-5.
Laurian Y. Prise en charge de l’hémophilie. Rev Prat (Paris) 1989 ;
tivés (en France avant fin 1985) ont transmis massivement 39 : 2669-73.
les virus des hépatites B, C et le virus de l’immunodéfi- Plauchu H. L’hérédité des caractères monofactoriels. Rev Prat
cience humaine (VIH). À l’heure actuelle, les traitements (Paris) 1994 ; 19 : 2627-35.
Kaplan JC, Delpech M. Biologie moléculaire et médecine. 2e édi-
chimiques ou thermiques des dérivés du plasma détruisent tion. Paris : Médecine-Sciences Flammarion, 1993 ; 170-3.
les virus munis d’une enveloppe lipidique. En revanche,

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