ETIOLOGA GENTICA DEL RETRASO MENTAL

Retraso mental autosmico dominante

A. Snchez-Daz, C. Morales-Peydr, I. Madrigal-Bajo
AUTOSOMAL DOMINANT MENTAL RETARDATION Summary. Introduction. Mental retardation (MR) is a clinical condition that may be due to a large variety of causes, the most important of which are those of a genetic origin, owing to the repercussions they can have on the family. There are more than one thousand types of MR with a genetic origin, and they are not usually found in isolation. Different research studies have found a relation between genetically-originated MR and the presence of mutations in genes involved in the intracellular pathway that mediates in synaptic plasticity, learning and memory. Development. There are genes that alter the flow of information between the membrane and the nucleus, as is the case of genes NF1 and TSC2, and others are needed to integrate the external signal within the inside of the cell, as is the case of gene DMPK. These three genes are implicated in neurofibromatosis type 1, tuberous sclerosis and Steinerts myotonic dystrophy, respectively, which are monogenic diseases that are transmitted by autosomal dominant inheritance and appear as different forms of MR, among other clinical features. Conclusions. Further studies of these diseases and the genes responsible for them will help to improve our knowledge about MR with a genetic origin. [REV NEUROL 2006; 42 (Supl 1): S33-7] Key words. Mental retardation. Neurofibromatosis 1. Steinerts myotonic dystrophy. Tuberous sclerosis.

INTRODUCCIN El retraso mental (RM) se caracteriza por un funcionamiento intelectual significativamente por debajo de la media, y coexiste con limitaciones en al menos dos de las siguientes habilidades: comunicacin, cuidado personal, convivencia familiar, habilidades sociales y convivencia en la comunidad, autodeterminacin, percepcin de salud/enfermedad, propia seguridad, rendimiento acadmico, ocio y trabajo [1]. Se manifiesta antes de los 18 aos y afecta al 3% de la poblacin general. El RM puede ser profundo, con un ndice de Quick (IQ) de 0-20; agudo, de 21-35; moderado, de 36-50; medio, de 51-70, y borderline, de 71-85. El RM es un proceso muy heterogneo en cuanto a las causas que lo determinan y supone un impacto importante tanto para el individuo que lo padece como para su familia, a la vez que supone una importante carga social. Determinar la etiologa del proceso es fundamental para establecer las posibilidades de recurrencia, el pronstico, las posibilidades teraputicas y el contacto con otros afectados [2]. Son mas de mil los tipos de RM listados en el OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) y la gran mayora de ellos no se presentan de forma aislada, sino que forman parte de sndromes, trastornos cromosmicos o enfermedades metablicas. Son pocos los genes autosmicos identificados hasta el momento como causantes de RM, aunque s se han identificado 57 genes relacionados con el RM ligado al cromosoma X, que explican el exceso del 20% de RM que afecta al hombre con respecto a la mujer [3]. Se sabe muy poco acerca de cmo los trastornos que cursan con RM alteran las reacciones qumicas relacionadas con el aprendizaje, tomado ste como el proceso de adquisicin de nueva informacin, y la memoria, es decir, la persistencia del aprenAceptado: 22.11.05. Servicio de Gentica. Hospital Clnic. Barcelona, Espaa. Correspondencia: Dra. Aurora Snchez. Servei de Gentica. Hospital Clnic. Edificio Helios III. Meja Lequerica, s/n. E-08028 Barcelona. E-mail: asanchez@clinic.ub.es Agradecimientos. A la Dra Lzaro, a REDGEN (V2003RedC-07), a GIRMOGEN (V2003Red G03-98) y al Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS PI 03/0239). 2006, REVISTA DE NEUROLOGA

dizaje que puede revelarse pasado un perodo [4]. En trabajos de investigacin llevados a cabo en animales se hallaron relaciones entre diferentes formas de RM de origen gentico y la presencia de mutaciones en genes que intervienen en la va intracelular que media en la plasticidad sinptica cambios en la intensidad de la funcin sinptica, el aprendizaje y la memoria [5]. El eje fundamental del conocimiento en los mamferos es la memoria, y su formacin es un complejo proceso que requiere muchas funciones celulares; empieza en la membrana plasmtica con la activacin de los receptores de glutamato, lo que facilita la entrada de calcio en el interior de la clula, que implica la activacin en cascada de mltiples mensajeros, y que en ltimo trmino activan el factor de trascripcin CREB (del ingls cyclic AMP response element-binding protein); ste es el que interviene en la modulacin de los genes que se requieren para la consolidacin de la memoria. Son varios los genes que se implican en diferentes enfermedades que pueden intervenir en este proceso en sus distintas etapas; as, algunos alteran el flujo de informacin que va de la membrana hasta el ncleo, como es el caso del gen NF1 y TSC2, y otros se necesitan para la integracin de la seal externa al interior de la clula, como es el caso del gen DMPK [6]. Estos tres genes se implican en la neurofibromatosis tipo 1 (NF1), la esclerosis tuberosa (ET) y la distrofia miotnica de Steinert (DMS), respectivamente, enfermedades monognicas de transmisin autosmica dominante que, entre otras manifestaciones clnicas, presentan diferentes formas de RM. El objetivo del presente trabajo ser profundizar en el conocimiento de estas enfermedades y de cmo sus genes responsables intervienen en la aparicin del RM. NEUROFIBROMATOSIS 1 La NF1 es uno de los trastornos monognicos que ms frecuentemente cursa con afectacin del sistema nervioso (SN); se transmite de forma autosmica dominante, es decir, el individuo que lo padece lo puede transmitir al 50% de su descendencia, con una penetrancia total a los 8 aos de edad y una prevalencia aproximada de 1/4.000 individuos [7]. La eficacia biolgica en la NF1, entendida sta como la capacidad de las personas para la reproduccin, se reduce a la mitad de su valor normal, y toda-

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va es ms marcado en el caso de los hombres [8]. La enfermedad se caracteriza por un crecimiento celular y diferenciacin tisular anmalos, que afectan a mltiples sistemas orgnicos, con inclusin del sistema nervioso central (SNC) y perifrico [7]. Las caractersticas clnicas principales de la enfermedad son: Manchas caf con leche: con un dimetro superior a 0,5 cm y en nmero superior a seis, ya que se encuentran frecuentemente en la poblacin general en menor nmero [9]. Neurofibromas perifricos: tumor benigno que se origina a partir de la vaina de los nervios perifricos. Suelen aparecer en la adolescencia y no suponen mayor problema que el puramente esttico [9]. Cuando el neurofibroma involucra a mltiples fascculos de un nervio perifrico importante, se habla de neurofibroma plexiforme, que aparece en el 27% de los pacientes afectados de NF1 [10]. Ndulos de Lisch o hamartomas melanocticos del iris: no representan ningn peligro para la visin, pero son patognomnicos de la enfermedad [11]. Eflides: manchas hiperpigmentadas con un dimetro de 1-3 mm, de coloracin parecida a la mancha caf con leche. Normalmente se hallan en la regin axilar e inguinal [11]. Tambin destaca la presencia de macrocefalia, talla baja, xantogranolomas juveniles, angiomas, zonas de hipopigmentacin, alteraciones esquelticas y tumoraciones del SNC [11]. Los criterios diagnsticos para la NF1 suponen la presencia de dos o ms de los siguientes signos clnicos: Seis o ms manchas caf con leche. Dos o ms neurofibromas perifricos o uno plexiforme. Eflides axilares y/o inguinales. Glioma ptico. Dos o ms ndulos de Lisch. Lesin sea caracterstica (displasia de esfenoides o adelgazamiento del crtex de los huesos largos). Un familiar de primer grado con NF1 [12]. Entre el 4 y el 8% de la poblacin con NF1 presenta RM con un IQ inferior a 70, mientras que el 30-60% de ellos muestran dificultades de aprendizaje por dficit de percepcin visuoespacial, dficit de lenguaje expresivo y receptivo y disfuncin neuromotora [7]. En estudios de resonancia magntica nuclear cerebral en pacientes con NF1 se evidenciaron unas imgenes hiperintensas denominadas UBO (del ingls unidentified bright objects), que se intentaron relacionar con la clnica neurolgica que presentaban algunos pacientes, de tal manera que el nmero de UBO y su localizacin, fundamentalmente en el hipotlamo, se relacionara inversamente con la capacidad cognitiva del individuo [13]. De cualquier forma, estas imgenes son edad dependiente, es decir, aparecen en el nio y suelen desaparecer en la edad adulta, hecho que dificulta su posible implicacin en la clnica [7]. Todas las manifestaciones clnicas de la enfermedad, incluido el RM, estn sujetas a una gran variabilidad en cuanto a la expresin, tanto inter como intrafamiliar. As, miembros afectados dentro de la misma familia y, por tanto, portadores de la misma mutacin, pueden presentar fenotipos muy variables. Es importante destacar que la NF1 es una enfermedad progresiva, aunque su evolucin es impredecible, y que la edad es uno de los factores que ms interviene en la variacin de su expresin [14]. El gen causante de la enfermedad, que se identific en el ao 1990 mediante tcnicas de clonaje posicional, es NF1 situado en 17q11.2 [15-17]; es un gen constituido por 60 exones [18],

con una elevada variabilidad mutacional y una tasa de mutacin espontnea 10 veces superior a la media, lo que explica la alta frecuencia de casos espordicos de NF1 (30-50%) [9]. El origen parental de las mutaciones en el gen NF1 se puede establecer en los casos de mutaciones de novo, que mayoritariamente son de origen paterno [19], y en las grandes deleciones del gen, que mayoritariamente son de origen materno [20,21]. El origen paterno de las mutaciones de novo se podra explicar por la mayor cantidad de divisiones meiticas que sufren las clulas germinales masculinas con respecto a las femeninas para su maduracin, lo cual facilita la incorporacin de errores en la secuencia [22]. En el caso de las grandes deleciones el problema surge durante la recombinacin, fenmeno ms frecuente en las meiosis de las clulas germinales femeninas que en las masculinas [23]. La relacin genotipo-fenotipo en la NF1 slo es posible en los casos de grandes deleciones que suponen la eliminacin de todo el gen y regiones adyacentes; estos casos siempre cursan con RM y/o dificultades de aprendizaje, deformaciones faciales y un gran nmero de neurofibromas drmicos de aparicin muy temprana [24]. Una posible explicacin sera que las grandes deleciones suponen la prdida de los genes EVI2A y OMGP situados en el intrn 27b del gen NF1, que se expresan en el cerebro; por tanto, su expresin reducida podra relacionarse con el RM y las dificultades de aprendizaje. Esto mismo podra ocurrir con el exn alternativo 9br, que tiene una expresin restringida en el cerebro y que se deleciona en pacientes con RM [21]. El producto del gen NF1, neurofibromina, se expresa altamente en el cerebro durante la embriognesis y en el individuo adulto se expresa mayoritariamente en neuronas piramidales y de Purkinje, clulas de Schwann y oligodendrocitos. La neurofibromina tiene actividad GAP (del ingls GTPase activating protein); este dominio es importante para la interaccin de NF1 con Ras, un grupo de protenas involucradas en la transmisin de la seal extracelular al interior del ncleo celular [25]. La prdida de la inhibicin NF1-dependiente de Ras podra implicarse en las dificultades de aprendizaje que presentan los pacientes con NF1 [26]. La bsqueda de las diferentes funciones de la neurofibromina en los diferentes tipos celulares ser importante para el desarrollo de estrategias teraputicas en la NF1. Estas funciones abrirn muy probablemente nuevas perspectivas al conocimiento de los mecanismos que controlan el desarrollo del sistema nervioso y posiblemente de otros rganos. ESCLEROSIS TUBEROSA La ET es una enfermedad autosmica dominante, aunque el 60% de los casos son espordicos, debido a la alta tasa de mutacin espontnea de sus genes causantes (TSC1 y TSC2), y se presenta con una frecuencia de 1/10.000 [27]. Se caracteriza clnicamente por: En el SNC, por el desarrollo de mltiples hamartomas, tumores formados por una variedad de clulas displsicas, que raramente se malignizan y que pueden aparecer en cualquier rgano. Son caractersticos los tuberomas corticales y los ndulos y astrocitomas de clulas gigantes subependimarios; tambin destacan reas de migracin anmala de la sustancia blanca, anomalas de mielinizacin y lesiones cerebelosas. Los signos clnicos neurolgicos son los ms relevantes de la enfermedad y, aparte de los tumores ya des-

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critos, aparece con alta frecuencia la presencia de epilepsia, en el 80% de los afectados, RM en el 50% y autismo o alteraciones del comportamiento en el 50% [27]. Angiomiolipoma renal: tumor benigno que aparece en el 50-80% de los pacientes mayores de 10 aos de edad; la malignizacin ocurre de forma muy infrecuente y puede ser bilateral y multifocal. Los quistes renales aparecen en un porcentaje bajo de pacientes afectados de ET [28]. Linfangioleiomiomatosis: infiltracin obstructiva del septo alveolar, bronquiolos, vasos linfticos y sanguneos por clulas de msculo liso. Aparece en pocos pacientes con ET (2-3%) y siempre son mujeres en edad frtil [29]. Afectacin de la piel y faneras, que incluye: angiofibroma facial en forma de alas de mariposa, situado simtricamente en las mejillas a ambos lados de la nariz, manchas hipopigmentadas de forma oval y distribuidas por todo el cuerpo, placas de aspecto de cuero sin curtir que aparecen en la regin lumbosacra (shagrren patches) y fibromas periungueales [27]. Rabdomioma cardaco: tumor intracardaco que se desarrolla durante la vida fetal y puede diagnosticarse por ecocardiografa en la etapa prenatal.

estos ltimos ocurren en el 1% de los casos de ET [36]. Ambos, TSC1 y TSC2, son genes supresores de tumores, ya que en los hamartomas, tumores propios de la enfermedad, se ha demostrado la presencia de mosaicismo somtico, es decir, la presencia de una mutacin en el otro alelo del gen implicado; es lo que se conoce como prdida de heterocigosidad, fenmeno mucho ms frecuente en TSC2 que en TSC1 [37]. El TSC1 se expresa ampliamente en una gran variedad de tejidos, pero especialmente lo hace en el msculo esqueltico [32]; el TSC2 se expresa particularmente en cerebro, corazn y rin, y tambin en otros tejidos aparentemente no afectados en la ET, como ovarios y testes [38]. Sus productos proteicos se localizan fundamentalmente en el citoplasma y una pequea proporcin de ambas aparece en la membrana [39]; sus funciones no se conocen muy bien, aunque cada una de ellas acta como regulador/modulador de la actividad de la otra [33]. Se necesitan ms estudios para llegar a comprender las funciones y las vas de actuacin de tuberina y hamartina, y as tener un conocimiento con detenimiento de la patognesis de la ET. DISTROFIA MIOTNICA DE STEINERT La DMS es la forma ms comn de distrofia muscular del adulto, se presenta con una incidencia aproximada de 1/8.000, y es de transmisin autosmica dominante. Clnicamente es muy variable, con diferentes formas: Asintomtica: con leve sintomatologa, como cataratas y miotona asintomtica. Moderada: con afectacin y debilidad muscular distal de las extremidades y facial. Grave: se trata de las formas congnitas que cursan con hipotona, insuficiencia respiratoria, disfagia y RM. Adems de las caractersticas clnicas mencionadas, tambin aparecen: hipogonadismo, calvicie frontal y defectos de conduccin cardaca [40]. La enfermedad est causada por la expansin de un triplete CTG localizado en el extremo 3 no traducido del gen DMPK localizado en 19q13.3. El nmero de repeticiones CTG es polimrfico en la poblacin general, con un intervalo entre 4 y 37 [41]. Los pacientes afectados de DMS presentan expansiones por encima de 50 repeticiones, y pueden llegar a ms de mil. El tamao de la expansin se relaciona de forma directa con la gravedad de la enfermedad e, inversamente, con la edad de presentacin [42]; de cualquier forma, recientemente se ha demostrado que esta correlacin entre el tamao de la expansin analizada en linfocitos y la edad de presentacin slo se demuestra en los casos de pequeas expansiones [43]. La DMS est sujeta al fenmeno de anticipacin, es decir, una mayor afectacin y edad de presentacin ms temprana en generaciones sucesivas; esto se explica por la inestabilidad meitica de la mutacin, ms evidente en el caso de la transmisin de la enfermedad a travs de las mujeres, donde las formas congnitas de la enfermedad son frecuentsimas, ya que las grandes expansiones en el oocito son viables, mientras que no lo son en el espermatozoide [44]. Sin embargo, paradjicamente, las mujeres son las que estabilizan mutaciones en el intervalo ms bajo (50 y 80 repeticiones CTG), y mantienen estos alelos estables durante varias generaciones; al pasar a travs de un varn es cuando se desestabilizan y llegan al intervalo de mutacin completa [45].

La enfermedad es genticamente heterognea, ya que en ella se implican al menos dos genes. En 1987 se hall un primer locus que ligaba con la enfermedad en 9q34 y se denomin TSC1 [30]; posteriores estudios demostraron la existencia de un segundo locus en 16p13.3, denominado TSC2 [31]. El TSC1 est formado por 23 exones, de los cuales son codificantes del 3 al 23 y su producto proteico se denomina hamartina [32]. El TSC2 est formado por 41 exones, todos ellos codificantes y da lugar a un producto proteico denominado tuberina. En ambos genes se ha hallado un amplio espectro mutacional; hasta el momento se han publicado ms de 400 mutaciones, con una baja recurrencia de cada una de ellas. El TSC2 aparece mutado en el 80% de los casos de ET, con una gran variedad de mutaciones; un 77% de ellas da lugar a una protena truncada. El TSC1 se implica solamente en el 20% de los casos de ET y el 98% de las mutaciones que presenta dan lugar a una protena truncada [33]. Existen diferencias entre ambos genes, que explican la mayor implicacin de TSC2 con respecto a TSC1 en los casos espordicos [34]: El TSC1 no presenta mutaciones missense. El TSC2 presenta una ratio ms alta de grandes reordenamientos y deleciones, debido probablemente a la estructura propia del gen, ya que presenta zonas de duplicaciones que promueven las alteraciones mencionadas. El TSC2 es 1,5 veces mayor que el TSC1, con aproximadamente el doble de zonas de splicing; con ello incrementa la posibilidad de presentar errores. Por otro lado, parece que los casos que presentan mayor gravedad y RM son mayoritariamente espordicos y, por tanto, causados por mutaciones en el TSC2 [33]. Un 2% de los pacientes con ET presentan una forma muy temprana y grave de poliquistosis renal; en la gran mayora de estos casos la clnica se debe a la prdida simultnea de TSC2 y PKD1 (poliquistosis renal 1), como un sndrome de genes contiguos [35]. En ambos genes se ha demostrado la presencia de mosaicismos, tanto somticos como germinales, y se ha calculado que

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La variabilidad clnica que presenta la enfermedad se relaciona con la presencia de mosaicismos somticos en determinados rganos; as, se aprecian expansiones mayores en msculo esqueltico, cerebro y corazn que en linfocitos [46]. La DMS presenta con frecuencia RM y alteraciones cerebrales; pero en este caso no hay relacin entre el tamao de la expansin hallada en linfocitos y la gravedad del RM y/o la alteracin estructural cerebral. En este ltimo caso el mecanismo patolgico para las manifestaciones cerebrales puede ser diferente al que ocurre en otros tejidos. En los pacientes con DMS hay un descenso del flujo sanguneo en los lbulos cerebrales frontal y temporal, y es esto lo que puede desempear un papel importante en la presentacin de afectacin cerebral en los individuos adultos afectados de DMS [47]. El mecanismo patolgico responsable de la prdida muscular no est muy claro; entre otros, podra deberse a la muerte de fibras musculares por el efecto txico de la protena segregada por el gen, al funcionamiento anmalo de los genes flanqueantes, fallos de crecimiento de la fibra muscular, resistencia a la insulina o por deficiente anabolismo proteico [48]. Parece claro que se necesitan ms estudios para poder llegar a establecer el mecanismo fisiopatolgico responsable de la enfermedad. CONCLUSIONES El RM es una entidad clnica que se presenta con una frecuencia alta en la poblacin y que obedece a mltiples causas. El de origen gentico es tremendamente heterogneo, y existen actualmente ms de 1.000 tipos que no suelen pre-

sentarse de forma aislada, sino que forman parte de cuadros clnicos ms complejos. La NF1, la ET y la DMS son tres entidades clnicas monognicas de transmisin autosmica dominante, con elevada incidencia, que presentan, entre otra sintomatologa, RM en mayor o menor grado. En las tres enfermedades se aprecia un efecto pleiotrpico de los respectivos genes, ya que son varios los rganos y sistemas afectados, lo que las convierte, en una alta proporcin de casos, en enfermedades graves. Dado el componente hereditario y la capacidad de recurrencia de estas enfermedades, el diagnstico de una de ellas en un miembro de la familia obliga a la revisin clnica del resto de miembros familiares. La NF1 y la ET, a pesar de ser enfermedades autosmicas dominantes, presentan una alta proporcin de casos espordicos, ya que en ambas se implican genes supresores de tumores de gran tamao con una alta tasa de mutacin espontnea. En ambas es difcil establecer una correlacin genotipo-fenotipo y en ambas hay una gran variabilidad clnica, tanto intra como interfamiliar. La DMS est causada por una mutacin dinmica que permite establecer una buena correlacin genotipo-fenotipo y explicar el fenmeno de anticipacin propio de la enfermedad. La variabilidad clnica que presenta se explicara por la presencia de mosaicismos en los diferentes tejidos. En ninguna de las tres entidades descritas existe tratamiento etiolgico; por tanto, el diagnstico precoz, el prenatal y, sobre todo, el consejo gentico son las nicas formas disponibles en la actualidad de prevencin de estas enfermedades.

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RETRASO MENTAL AUTOSMICO DOMINANTE Resumen. Introduccin. El retraso mental (RM) es una entidad clnica que obedece a una gran variedad de causas, entre las que destacan las de origen gentico, por la repercusin familiar que conlleva. Son ms de mil los RM de origen gentico, y no suelen presentarse de forma aislada. En diferentes estudios de investigacin se hallaron relaciones entre el RM de origen gentico y la presencia de mutaciones en genes que intervienen en la va intracelular que media en la plasticidad sinptica, el aprendizaje y la memoria. Desarrollo. Existen genes que alteran el flujo de la informacin que va de la membrana hasta el ncleo, como es el caso del gen NF1 y TSC2, y otros se necesitan para la integracin de la seal externa al interior de la clula, como es el caso del gen DMPK. Estos tres genes se implican en la neurofibromatosis tipo 1, la esclerosis tuberosa y la distrofia miotnica de Steinert, respectivamente, enfermedades monognicas de transmisin autosmica dominante que, entre otras manifestaciones clnicas, presentan diferentes formas de RM. Conclusiones. Profundizar en el estudio de estas enfermedades y de sus genes responsables ayudar a mejorar el conocimiento del RM de origen gentico. [REV NEUROL 2006; 42 (Supl 1): S33-7] Palabras clave. Distrofia miotnica de Steinert. Esclerosis tuberosa. Neurofibromatosis 1. Retraso mental.

ATRASO MENTAL AUTOSSMICO DOMINANTE Resumo. Introduo. O atraso mental (AM) uma patologia clnica que obedece a uma grande variedade de causas, entre as quais destacamos as de origem gentica, pela repercusso familiar que implicam. So mais de mil os AM de origem gentica, e no se podem apresentar de forma isolada. Em diferentes estudos de investigao encontraram-se relaes entre o AM de origem gentica e a presena de mutaes em genes que intervm na via intracelular que liga a plasticidade sinptica, a aprendizagem e a memria. Desenvolvimento. Existem genes que alteram o fluxo da informao que vai da membrana at ao ncleo, como o caso do gene NF1 e TSC2, e outros necessitam, para a sua integrao, de um sinal externo ao interior da clula, como o caso do gene DMPK. Estes trs genes esto ligados neurofibromatose tipo 1, esclerose tuberosa e distrofia miotnica de Steinert, respectivamente, doenas monognicas de transmisso autossmica dominante que, entre outras manifestaes clnicas, apresentam diferentes formas de AM. Concluses. Aprofundar o estudo destas doenas e dos genes responsveis pelas mesmas, ajudar-nos- a melhorar o conhecimento do AM de origem gentico. [REV NEUROL 2006; 42 (Supl 1): S33-7] Palavras chave. Atraso mental. Distrofia miotnica de Steinert. Esclerose tuberosa. Neurofibromatose 1.

REV NEUROL 2006; 42 (Supl 1): S33-S37

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