Rotacin Neurologa Enfermedad Cerebrovascular Giorgio Franyuti

Las enfermedades cerebrovasculares (EVC) so un grupo de enfermedades o transtornos clnicos con manifestaciones agudas debido a un insuficiente aporte sanguneo al tejido cerebral. Pueden provenir de dos tipos, el hemorrgico y el isqumico. La mayor parte del ictus (del griego golpe, stroke) que es el trmino que se utiliza de forma genrica a los trastornos que incluye el infarto cerebral hemorragia cerebral y hemorragia subaracnoidea son de tipo isqumico ya que representan el 85% de los casos y el resto lo son el 15% de origen hemorrgico. La isquemia, puede afectar a una regin bien localizada del encfalo (isquemia focal) como cuando se ocluye una arteria cerebral; bien comprometer al encfalo completo de forma simultnea (isquemia global) como cuando sucede en un paro cardiaco o hipotensin grave; el tipo ms frecuente es el isqumico focal y segn la duracin del evento se presentar como accidente isqumico transitorio (AIT) como infarto cerebral en funcin de que el dficit isqumico se revierta o no antes de 24 h. Convencionalmente, se considera un AIT al episodio isqumico focal de duracin inferior a 24 h de forma caracterstica es reversible y no existe dficit neurolgico permanente tras su finalizacin, regularmente dura entre 2 y 15 min. El infarto cerebral se produce cuando la isquemia es lo suficientemente prolongada en el tiempo como para producir un rea de necrosis tisular, y convencionalmente se considera como tal, cuando el dficit neurolgico tiene una duracin superior a 24 h. Los mecanismos por los que se puede desarrollar un infarto cerebral son: Trombtico: Ocurre generalmente cuando un trombo crece sobre una placa aterosclertica u otra lesin vascular o porque existe una condicin hipercoagulable. Emblico: Se presenta cuando una arteria se ocluye por un mbolo de origen distal. stos pueden tener origen en alguna arteria en la circulacin venosa que pasa por el corazn. Hemodinmico: Estos ocurren cuando la perfusin global cerebral est crticamente disminuida debido a una hipotensin arterial y adems existe un flujo compensatorio colateral insuficiente. El cuadro clnico est determinado por la localizacin y el tamao de la lesin cerebral; el territorio regularmente afectado es el de la arteria cerebral media ya

que la regin de la arteria cerebral anterior puede recibir perfusin colateral a travs de la comunicante anterior. Cuando se ocluye la arteria cerebral media y fallan los mecanismos compensatorios de la circulacin colateral se tiene un infarto principalmente en las zonas de la regin lateral del caudo putamen y la corteza somatosensorial; la reas de penumbra isqumica comprenden a la corteza entorrinal, la neocorteza y la zona medial del caudo putamen. Por lo que se origina parlisis de la mitad del cuerpo (hemiplejia), disminucin de la sensibilidad de la mitad del cuerpo (hemihipoestesia), visin disminuida de un slo ojo (hemianopsia), ausencia parcial de movimiento voluntario (paresia) y falta de comprensin del lenguaje (afasia), ya que todas las reas afectadas se modulan a travs de las actividades de la corteza somatosensorial. Las oclusiones isqumicas van a formar el 80% de los EVCs y entrarn en una clasificacin propuesta por el National Institute of Health y la National Stroke Association de Estados Unidos y es la siguiente, TOAST; esta describe los distintos lugares donde suele ocurrir dependiendo del trombo o el embolo a ocluir las arterias. Aterosclerosis de grandes vasos: Suelen ser oclusiones de vasos como la cerebral media y sus manifestaciones sern desde corticales (afasia, motricidad restringida y asi) o hasta disfuncin de cerebelo y tronco por una oclusin de la cerebral posterior delante de las comunicantes.

Cardioembolismo: Este proviene de un trombo desde el corazn. El cuadro es semejante al de aterosclerosis de grandes vasos.

Infarto de pequeos vasos (Infartos lacunares) Este tipo de infartos forman parte del 5% de todos y son muy raros, usualmente provocan sangrados tan pequeos como de 20mm^2. Estos infartos generalmente se producen por la oclusin de las talamoperforantes y las lenticuloestriadas, donde la primera, que atraviesa el tlamo para irrigar al brazo posterior de la capsula interna como las lenticulo-estriadas, dan irrigacin a parte del cuerpo estriado, las manifestaciones sern de tipo motriz, sin afecciones corticales.

Other u otros:

Referente a que pudiera provenir de otra etiologa, con raros casos de isquemia cerebral, como los noaterosclerticos, estados de hipercoagulabilidad o desordenes hematolgicos como Sndrome antifosfolpidos.

Stroke o isquemia de origen indeterminado: Esto ser cuando no podamos determinar la etiologa del insulto.

De los tromboembolismos que describo brevemente en TOAST, cabe mencionar que su incidencia a otros trombos o desarrollo de Isquemia Transitoria Aguda (ITA), donde un trombo puede ocluir una arteria cualquiera y desprenderse o disolverse antes de que el dao sea irreversible, y se caracteriza por el desaparecimiento sbito de los sntomas. La clasificacin que se usa actualmente para evaluar el nivel de riesgo de volver a padecer uno es ABCD2: Consiste en la presencia de factores de riesgo, tales como: Edad (Mayor de 60 aos) 1 punto Presin arterial (Sistlica es mayor a 140mmHg y diastlica mayor a 90mmHg) 1 punto Manifestaciones clnicas del ITA Debilidad unilateral con o sin afeccin del habla 2 puntos Afeccin del habla sin debilidad unilateral 1 punto Duracin Duracin de ITA ms de 60 minutos 2 puntos Duracin de ITA de 10 a 59 minutos 1 punto Diabetes 1 punto

SUMA TOTAL 7 puntos 0-3 tiene un riesgo de recurrencia en 2 das del 1%, observacin intrahospitalaria puede no ser necesaria a menos que se tenga otra indicacin. 4-5 tiene un riesgo de recurrencia en 2 das del 4.1% y la observacin est justificada. 6-7 tiene un riesgo de recurrencia en 2 das del 8.1% y se justifica la estancia en observacin. Despus de evaluar la etiologa y la recurrencia vamos a evaluar 3 niveles neurolgicos 1. Valoracin aguda 2. Nivel de conciencia 3. Escalas funcionales La NIH o National Institute of Health, desarroll una escala llamada NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale) Contiene 11 elementos a evaluar de forma rpida: funciones corticales, pares craneales superiores, funcin motora, sensibilidad, lenguaje y coordinacin) y nos permite ver la fase aguda del insulto isqumico. La puntuacin consiste en la gravedad neurolgica en varios grupos 0: Sin Dficit 1: Dficit mnimo 2-5 Dficit leve 6-15 Dficit moderado 15 a 20 Dficit grave

Esta escala tambin puede predecir la respuesta al tratamiento tromboltico y puede estimar el dao o la gravedad del ictus, se recomienda el tratamiento de NIHSS 4 a 25. Adems tiene muchas limitaciones, tales como los infartos de arteria cerebral media izquierda, la cual generalmente sale ms alta que el lado diestro, pues hay ms afeccin cortical derecha. Cabe mencionar que la escala ms usada para el seguimiento y valoracin de una hemorragia subaracnoidea, la cual se relaciona con los sntomas neurolgicos (obviamente dependiendo de dnde este el sangrado y las estructuras presionadas) el cual adems tenga riesgo quirrgico y de complicaciones. Es la escala de HUNT y HESS Consta de 5 grados cada uno detallando la condicin general de un paciente con hemorragia subaracnoidea.

1. 2. 3. 4. 5.

Asintomtico o cefalea y rigidez de nuca leve Cefalea y rigidez de nuca moderada o grave. Par craneal Confusin o letargia, puede haber leve dficit focal Estupor, moderado o severa hemiparesia Coma profundo, descerebracin, apariencia moribunda

En general se recomienda la intervencin del aneurisma dentro de las primeras 72 horas, ya que se disminuye la posibilidad de morbilidad por resangrado y el trato de un vasoespasmo puede ser mas efectivo. El nivel de conciencia ser evaluado por la Escala de Coma de Glasgow (ECG) Y finalmente las escalas funcionales Indice de Barthel Rankin modificada La epidemiologa del EVC es alarmante, puesto a que por su incidencia, las ECV son un grave problema de salud pblica a nivel internacional porque representan la tercera causa de muerte en pases industrializados, presentndose de 1.5 a 4 casos por cada 1,000 habitantes. La Organizacin Mundial de la Salud (OMS), ha considerado que para el ao 2030 las muertes por ECV se van a mantener en el mismo sitio pese a las mejoras en los servicios de salud ya que los factores de riesgo, entre los que se incluyen el tabaquismo, la hipertensin, la diabetes mellitus tipo II y el aumento en la longevidad de la poblacin se seguirn incrementando. Este hecho, mantiene preocupadas a las instancias de salud ya que adems de las muertes ocasionadas por las ECV, los costos de estos padecimientos son cuantiosos pues ascienden a 53,600 millones de dlares en atencin a 4.8 millones de pacientes en pases como Estados Unidos. En Mxico, la incidencia se ha registrado en 22 casos de cada 10,000 habitantes en individuos de 45 a 54 aos de edad y aumenta a 83 por cada 10,000 habitantes de 64 a74 aos de edad. En cuanto al ndice de mortandad, ocupan el tercer lugar de muertes en mujeres alcanzando valores de 14,000 defunciones al ao; en hombres alcanzan el cuarto lugar registrndose 12,896 defunciones. Se ha reportado que el promedio de das de estancia hospitalaria de pacientes que han sufrido algn evento vascular cerebral es de 9.87 das y la tasa de mortalidad intrahospitalaria es del 29 %; del 71% de los pacientes que sobreviven al evento vascular 25% de ellos permanecer con alguna discapacidad crnica y con un alto riesgo de recidivas, lo que afecta seriamente la economa de las familias y del Estado mismo.

La fisiopatologa de la isquemia cerebral es compleja, algunos sucesos tienen lugar durante el evento, otros durante la recirculacin sangunea (reperfusin) y otros ocurren das o semanas despus. Las consecuencias sobre la integridad anatomofuncional del sistema nervioso central (SNC) se han relacionado con la duracin de la isquemia, la vulnerabilidad de las diferentes regiones cerebrales ante este fenmeno y de factores hemodinmicos y metablicos como: la temperatura corporal, presin arterial, glucemia, pH y presiones parciales de oxgeno y dixido de carbono y, s es el caso, con la aplicacin oportuna de procedimientos efectivos contra el dao neural. Todos los eventos inician con la obstruccin de alguna de las grandes arterias que irrigan el tejido cerebral, esta obstruccin origina un gradiente de presiones en el rgano afecto lo que produce zonas con diferentes niveles de perfusin sangunea; dependiendo del nivel de perfusin vamos a encontrar diferentes grados de dao en el tejido cerebral. La irrigacin sangunea cerebral en condiciones normales es de 50 a 55ml/100g/min de tejido cerebral, en un sistema regulado que provee de oxgeno, glucosa y otros nutrientes a todas las clulas cerebrales; la disminucin del flujo sanguneo cerebral (FSC) en una zona determinada del tejido por debajo de 10ml/100g/min produce una rpida muerte celular, esta rea es llamada zona de infarto, all es donde se produce el mayor dao ya que es una zona que depende estrictamente de la arteria afectada. Alrededor del rea de infarto existe una regin moderadamente hipoperfundida, cuya extensin depende de la eficacia de la circulacin colateral (anastomosis leptomenngeas de Heubner) ya que cuanto mayor sea el nmero y el dimetro de estas anastomosis, ms eficiente ser el aporte colateral desde los territorios vasculares adyacentes no ocluidos. En esta zona hipoperfundida, existen dos regiones bien diferenciadas: la zona de oligoemia, que se caracteriza por mantener un FSC mayor de 22ml/100g/min y en la que la transformacin a infarto slo sucede en circunstancias especialmente adversas; y la zona de penumbra, que se distingue por tener una perfusin cerebral crticamente disminuida menor a 22ml/100g/min, en esta rea el consumo de oxgeno es suficiente para preservar la sobrevivencia celular pero existen alteraciones que afectan el funcionamiento de las mismas. En la zona de penumbra ms prxima al corazn isqumico se desarrollan eventos bioqumicos producto de la respuesta abrupta del rea ya en infarto, dando lugar a un fenmeno relativamente progresivo debido a la excitotoxicidad en curso o a eventos nocivos secundarios como despolarizacin expansiva, inflamacin post-isqumica, apoptosis o necrosis tarda. Es por ello que esta rea depende del tiempo y de algn tipo de terapia o mecanismo que impida la expansin o progresin ha tejido infartado.

El cerebro requiere un suministro continuo de oxgeno y glucosa para mantener su viabilidad y funcionamiento normal ya que no cuenta con grandes reservas energticas. Durante el tiempo en que la arteria est ocluida, las clulas del tejido afectado por la isquemia utilizan rpidamente sus reservas, principalmente el glucgeno almacenado en los astrocitos y la fosfocreatina contenida en las clulas, retrasando as la disminucin drstica de glucosa y por lo tanto de los niveles de ATP (Adenosin Trifosfato). El hecho de mantener glucosa en ausencia de oxgeno (O2) promueve la va anaerobia de la gluclisis y como resultado se obtiene un incremento contundente en la produccin de lactato y por ende la acidificacin del medio. Estudios recientes han reportado que el lactato se incrementa aproximadamente en tres minutos y alcanza un nivel mximo horas despus de haber iniciado la isquemia, lo que provoca: desnaturalizacin proteica, alteracin del funcionamiento enzimtico (actividades pH-dependientes), recaptura de neurotransmisores y apertura de canales inicos sensibles a ambientes cidos. Por otro lado, ante el incremento de la acidosis y la carencia de oxgeno y glucosa se interrumpe la fosforilacin oxidativa, pero especficamente el complejo IV produce la fuga de electrones que conducen al incremento de espacies reactivas de oxgenos (ERO). Con el descenso de ATP, se interrumpen todas las reacciones y mecanismos que dependen de l, entre las que se encuentran las bombas intercambiadoras de iones (ATPasas). El fallo de las bombas de Na+ y K+ originan una rpida disminucin de K+ intracelular y un aumento extracelular, lo que origina la despolarizacin de las neuronas. Esto condiciona la apertura de canales de Ca 2+ voltaje dependientes, el desbloqueo de algunos canales de Ca2+ receptores dependientes, perturbacin de los intercambiadores Na+/Ca2+ de la membrana celular y de la membrana mitocondrial y el deterioro de las bombas de Ca 2+ tanto de la membrana celular como de las del retculo endoplsmico. A estos mecanismos de permeabilidad alterada y como consecuencia de los mismos, se produce un incremento radical de los niveles de calcio intracelular, alcanzando valores de hasta 30 M cuando los valores de concentracin de Ca 2+ en condiciones fisiolgicas normales son de 70 nM. Esto provoca la liberacin masiva de neurotransmisores al espacio extracelular entre los que se encuentran la noradrenalina, adenosina y principalmente cido glutmico. La noradrenalina y la adenosina, activan la adenilato ciclasa unida a la membrana y hacen que los niveles de AMPc y la permeabilidad de la membrana de las clulas gliales aumenten, a estas clulas penetran Na+, Cl- y agua y de esta forma contribuyen a que se desarrolle el edema astroctico perivascular y perineuronal. Los efectos celulares del glutamato estn mediados por sus receptores y sus transportadores especficos que son los que recapturan este neurotransmisor tanto en neuronas como en astrocitos; sus transportadores en condiciones fisiolgicas normales, co-transportan Na+ e H+ con cido glutmico por K+ y son

dependientes de ATP. Tras la cada del ATP los transportadores dejan de recapturarlo lo que provoca un incremento sostenido de los niveles de glutamato extracelular pues se sigue liberando este neurotransmisor al espacio sinptico ya que las neuronas estn en una despolarizacin permanente. El glutamato liberado, estimula sus receptores ionotrpicos de membrana N-metilDaspartato (NMDA) y cido -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropinico (AMPA). La estimulacin del receptor AMPA consigue una mayor despolarizacin de la membrana al aumentar los niveles de Na+ intracelular, induciendo la liberacin de ms glutamato, ocasionando edema celular y la apertura de nuevos canales voltaje dependientes permeables a Ca2+. Por otro lado, la despolarizacin de la membrana libera al Mg2+ que se encuentra bloqueando el poro del receptor NMDA, al ser activado, permite la entrada tanto de Na+ y Ca2+ exacerbando la despolarizacin de la membrana y las concentraciones de Ca2+, de hecho, a este receptor se le atribuye el notable aumento de la concentracin de Ca2+ intracelular. La elevacin prolongada de Ca+ intracelular y la presencia de O2 ya cuando existe la reperfusin, activa a toda una serie de enzimas que intervienen en procesos catablicos que conducen a muerte neuronal entre las que se encuentran: Las calpainas: estas son proteasas dependientes de Ca 2+, que al ser activadas catalizan la hidrlisis de pptidos que conducen a necrosis y apoptosis. La activacin de la calpaina da lugar a la conversin de la xantina deshidrogenasa en xantina oxidasa, esta enzima cataliza la oxidacin de la hipoxantina y xantina en cido rico produciendo tambin radicales superxidos. Las fosfolipasas A2, al ser activadas por el incremento de Ca2+ intracelular, hidrolizan a los glicerolfosfolpidos de las membranas y se obtiene c. araquidnico y lisofosfolpidos. El cido araquidnico a travs de las ciclooxigenasas (COX) produce prostaglandinas y leucotrienos acompaados con la produccin del radical superxido, stos actan como seales para iniciar el proceso inflamatorio. Las proteincinasas dependientes de Ca2+, como la calmodulina, al ser activada media procesos inflamatorios y apoptticos. De las endonucleasas, la principal es la DNAsa II que corta la regin del DNA que se une al nucleosoma, este proceso de fragmentacin est implicado en la condensacin de la cromatina que se lleva a cabo durante la apoptosis.

Al activarse las enzimas anteriormente mencionadas muchas de ellas producen radicales libres y otras especies oxidantes que provocan alteraciones en lpidos, ADN y protenas, contribuyendo a la rotura de la barrera hematoenceflica (BHE) y la propagacin del edema cerebral. El ON se sintetiza en muchos tipos celulares a partir de la L-arginina y O2 en una reaccin catalizada por la xido ntrico sintasa (NOS); existen tres isoformas de NOS: la neuronal (nNOS NOS1) que se expresa en la neuronas, la endotelial (eNOS NOS3) que se expresa en las clulas endoteliales y la inducible (iNOS NOS2) que se expresa en las clulas gliales; aunque recientemente se ha observado que tanto las clulas endoteliales como las neuronas pueden expresar iNOS y que se pueden encontrar nNOS en los astrocitos y en el endotelio. Tanto la nNOS como la eNOS estn reguladas por los niveles de Ca2+ intracelular, al estar incrementado se activan y como consecuencia producen grandes cantidades de ON. El ON tambin es sintetizado por iNOS cuya actividad no depende de los niveles de Ca2+, esta enzima es activada por citocinas en un contexto inflamatorio. El ON sintetizado provoca la nitrosilacin de enzimas (como la fosfocinasa C y la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa) o mediante la interaccin con el hierro asociado con enzimas presentes en grupos hemo como el citocromo P450. Tambin son nitrosiladas enzimas localizadas en la va apopttica, como p21 RAS en las clulas T humanas y algunos miembros de la familia de las caspasas. El ON, tambin inhibe enzimas fundamentales como la glutatin peroxidasa (antioxidante) y la citocromo c oxidasa mitocondrial, esto favorece la liberacin de ms O2.-, el cual puede disparar la activacin de factores de transcripcin como en NFkB o formar ONOO- en presencia de ON. Tanto el ON como el ONOOocasionan que disminuyan los niveles de ATP a travs de la inhibicin de la respiracin mitocondrial. El O2.- acta sobre enzimas dependientes de O2 como la prolil hidroxilasa, la cual censa los niveles de O2 existentes en el medio, cuando el radical O2.- acta sobre esta enzima provoca que no se detecte la carencia de O2 y por lo tanto no activa al factor de transcripcin HIF- que promueve la expresin de genes asociados con la gluclisis, el factor de crecimiento endotelial y la eritropoyetina. Hay eventos bioqumicos y fisiolgicos que activan la respuesta inmune durante la isquemia cerebral como el incremento de Ca2+ intracelular, la consecuente activacin de la fosfolipasa A2, de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) y de la liplisis, as como tambin la produccin de radicales libres, la activacin de la enzima iNOS de la microgla y otras molculas inducibles por hipoxia que tambin participan como factores implicados en la sealizacin de la activacin del proceso inflamatorio que ocurre horas despus del dao inicial.

En las clulas daadas de la astrogla, la microgla, las clulas endoteliales y las clulas del sistema inmune, se induce la expresin de genes de respuesta temprana que producen un aumento en la expresin de citocinas proinflamatorias y quimiocinas. El factor nuclear kappa B (NF-kB) activa la expresin del factor de necrosis tumoral (TNF-) y las interleucinas IL-1, IL-1, y la IL-6. El factor de transcripcin HIF-1a, activa la expresin del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), esto a su vez debilita la BHE y produce edema. La produccin de citocinas induce la expresin de molculas de adhesin como las ICAM-1 (por sus siglas en ingls, intercellular adhesion molecule 1), las PECAM-1 (por sus siglas en ingls, Platelet endothelial cell adhesion molecule) y las ELAM (por sus siglas en ingls, endothelial-leukocyte adhesion molecule 1); esto hace que los neutrfilos en primera instancia se unan a las clulas endoteliales y migren hacia el parnquima cerebral guiados por las quimiocinas de las clulas daadas, principalmente por la IL-8 y RAMTES. Se ha reportado que este reclutamiento ocurre entre 6 a 12h despus del evento isqumico alcanzando un pico a las 24h ; la migracin de los neutrfilos es seguidos por los monocitos que alcanzan sus niveles mximos entre las 12 a 24h despus de la isquemia, transformndose rpidamente en macrfagos capaces de fagocitar los residuos celulares causados por la misma. Los linfocitos llegan al parnquima cerebral en periodos ms tardos, entre las 24 a 96 h despus del evento, alcanzando su pico mximo entre los 3 a 7 das post isquemia. Aproximadamente 24 horas despus del acidente isqumico, un gran numero de clulas aparecen alrededor del infarto, en particular en el rea de penumbra; desde all contribuyen a exacerbar el dao cerebral mediante la obsstruccion de los microvasos y por la produccin de mediadores neurotxicos que incluyen ON, citosinas y especies oxidantes. Los linfocitos T tambin estn implicados en la exacerbacin del dao en el tejido cerebral; sin embargo, tienen la capacidad de modular la respuesta inflamatoria y su microambiente; y son capaces de producir factores de crecimiento, como el factor de crecimiento neurotrfico, (NGF, por sus siglas en ingls Neurotrofic growth factor), factor neurotrfico derivado del cerebro, (BDNF, por sus siglas en ingls, Brain derived neurotrofic factor), el factor de crecimiento epidrmico ( EGF, por sus siglas en ingls epidermal growth factor), el factor de crecimiento endotelial vascular ( por sus siglas en ingls Vascular endothelial growth factor), neurotrofina 3 (NT-3), neurotrofina 4 (NT-4) y neurotrofina 5 (NT-5), factores que estn implicados en la neuroproteccin, restauracin y neurognesis. Por otra parte, los astrocitos tras la isquemia, cambian a un fenotipo activado llamado astrogliosis reactiva en el cual desarrollan cambios morfolgicos, de tamao y muestran un aumento de la protena fibrilar cida glial (GFAP). Se ha reportado que la astrogliosis forma una cicatriz glial, que consiste en la acumulacin de astrocitos reactivos en el rea de la lesin formando un obstculo

para el restablecimiento de nuevas conexiones neurales. Participan en la inflamacin y neuromodulacin debido a su capacidad para expresar antgenos del complejo principal de histocompatibilidad de clase II (MHC-II) y molculas coestimuladoras (B7 y CD40) que son importantes para la presentacin de antgenos y la activacin de las clulas T helper 2. Adems, como ya se mencion tienen la capacidad de secretar citocinas como la IL-1, la IL-6 y el TNF-, de sobreexpresar iNOS y la protena TWEK, que induce a la apoptosis.

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