Bases clínicas para el uso de Aminas

simpaticomimeticas y estimulantes del sistema

nervioso central en el manejo del déficit de atención en
niños

Guillermo Rivera A, MD, PhD.

Servicio de Psiquiatría Hospital Universitario Japonés.

Dirección para correspondencia: Guillermo Rivera, C/ Colón 437, Santa Cruz –

Bolivia. unisem.sc@gmail.com

Resumen

Se realizo una revisión de los estudios clínicos que avalan el uso de aminas
simpaticomimeticas y estimulantes del sistema nervioso central en el
tratamiento del déficit de atención en niños, así como condiciones comorbidas.
En particular se profundiza sobre el empleo del metilfenidato.

Introducción

Las aminas simpaticomimeticas y los estimulantes del sistema nervioso central

son comúnmente llamados psicoestimulantes. Dos de estos agentes,
metilfenidato (MTF) y las anfetaminas son las drogas de elección para el
tratamiento del trastorno de déficit de atención/hiperactividad (TDAH). La
pemolina, que también se incluye en esta categoría, fue retirada del mercado
en el año 2005, porque el riesgo de falla hepática era elevado. La atomoxetina,
es un inhibidor selectivo de la recaptacion de noradrenalina (ISRN) y ha sido
aprobada por la FDA para el tratamiento del TDAH; estudios comparativos,
sugieren que los psicoestimulantes son más efectivos que la atomoxetina en la
mejoría de hiperactividad, impulsividad e inatención (Starr y Kremner, 2005;
Wigal et al. 2005; National Medical Association, FOCUS presentation, 2005).

La más amplia y útil revisión del uso de psicoestimulantes en el tratamiento del

TDAH es el “Practice Parameter for the Use of Stimulant Medications in the
Treatment of Children, Adolescents and Adults” (Greenhil et al, 2002).

El estudio de Bradley (1937) sobre el uso anfetamina racémica sulfatada

(Benzedrina) en niños con trastornos del comportamiento, es usualmente
citado como el inicio de la psicofarmacología infantil como disciplina. Desde
ese reporte inicial, más investigaciones han sido publicadas sobre el uso de
psicoestimulantes en el tratamiento del TDAH, que sobre cualquier otro
trastorno infantil. Estudios doble ciego, contra placebo han demostrado
consistentemente que los psicoestimulantes son superiores al placebo en el
control de la inatención, la hiperactividad y la impulsividad. Aunque la mayoría
de los estudios iníciales fueron en niños, dos estudios doble ciego han
confirmado la eficacia clínica del MTF en el tratamiento de adolescentes con el
diagnostico de trastorno de déficit de atención (TDA), que también tenían TDA
de niños (Klorman 1988ª, 1988b). Desde luego, muchos más estudios sobre el
uso de psicoestimulantes en adolescentes y adultos, han sido publicados.

Metilfenidato y desempeño académico

Numerosos investigadores han reportado que el MTF mejora el desempeño

académico y/o la interacción entre pares (ejlo. Pelham et al. 1985; 1987;
Rapport et al. 1994). Whalen y cols. (1987) realizaron un estudio con 24 niños,
entre 6 y 11 años de edad diagnosticados con TDA o TDAH. Los cuales
recibieron aleatoriamente placebo o 0.3 mg/kg día de MTF o 0.6mg/kg día de
MTF, cada uno de ellos recibió la misma dosis en un total de 4 días. Los autores
reportaron que todos los niños mostraron disminución de los comportamientos
sociales negativos, cuando recibieron 0.3mg/kg día, en un ambiente
ambulatorio no estructurado, comparado contra placebo. Los 12 niños más
jóvenes mostraron una mejoría mayor en cuanto al comportamiento social, a
dosis más elevadas.

Rapport y cols. (1994) evaluaron los efectos agudos de cuatro dosis diferentes
(5, 10, 15 y 20 mg) de MTF sobre el comportamiento en aula y el desempeño
académico de 76 niños diagnosticados con TDAH en un estudio doble ciego,
contra placebo dentro de un protocolo cruzado, a mayores dosis, se observo
mayor mejoría el comportamiento. En el Abbreviated Conners Teacher Rating
Scale, los puntajes mejoraron un 16% y nomalizaron en un 78% de los sujetos .
La atención medida con el on-task behavior mejoro en el 4% y nomalizo en el
72% de los sujetos. La eficiencia académica, medida con el porcentaje de
tareas académicas completadas correctamente, mejoro en el 3% y normalizo
en el 50% de los sujetos. Se identificaron numerosas diferencias clínicamente
significativas en subgrupos de niños: aquellos quienes mejoraron en todos los
campos, aquellos quienes mejoraron en el comportamiento y la atención pero
no mejoraron en el terreno académico y requirieron intervenciones adicionales
(ejlo. tutoría), aquellos quienes mejoraron su comportamiento, pero no hubo
mejora significativa en la atención, ni en lo académico y un cuarto grupo que
no se beneficio en lo absoluto.

En un estudio doble ciego, contra placebo, de 40 niños (rango de edad, 6 a 12

años; promedio, 8.6 +-1.3 años) quienes fueron diagnosticados con TDAH y
tratados con MTF, DuPaul y cols. (1994) encontraron que los sujetos (N = 12)
quienes tenían adicionalmente síntomas internalizados como ansiedad o
depresión y quienes tenían altos puntajes en la escala de internalización del
Child Behavior Checklist (CBCL) se beneficiaron significativamente menos con
MFT a las tres diferentes dosis (5, 10, 15 mg) en la escuela, como se evidencio
con la calificación de los profesores y en el ámbito clínico comparados con
sujetos con puntajes en la línea límite (N = 17) o bajos (N = 11) en el CBCL .
Hubo deterioro significativo en el funcionamiento con MTF, entre algunos niños.
En particular, 25% de los sujetos en el grupo con altos puntajes de
internalización evaluados según el Teacher Self-Control Rating Scale,
mostrando empeoramiento en el comportamiento en el aula comparados con el
9.1% de los grupos con ninguna, limite o baja internalización. Según la misma
escala 50% del grupo con alta internalización, 93.75% en el límite y 72.7% con
baja internalización mejoraron o normalizaron.

Uso de Psicoestimulantes en los trastornos del comportamiento

El TDAH y el trastorno del comportamiento pueden frecuentemente coexistir,

de hecho, el DSM-IV- TR (APA, 2000) denota que si cualquier diagnostico está
presente, el otro diagnostico usualmente puede ser encontrado. Los
psicoestimulantes también reducen algunas formas de agresión presente en
niños diagnosticados con TDAH (Allen et al. 1975; Klorman et al. 1988). Amery
et al. (1984) compararon dextroanfetamina contra placebo en 10 niños con
diagnostico de TDAH con un promedio de edad de 9.6 +- 1.6 años. La
dextroanfetamina fue administrada en dosis de 15 a 30 mg día. Los autores
reportaron que los puntajes, según el Thematic Apperception Test Hostility
Scale y el Holtzman Inkblot Test Hostility Scale, y observaciones patentes de
agresividad en juegos libres, disminuyeron significativamente (P < .0.5)
durante un periodo de 2 semanas con dextroanfetamina, comparados contra
placebo en un periodo similar. Estos datos son importantes porque el TDAH y el
trastorno de comportamiento frecuentemente coexisten, y los
psicoestimulantes a menudo no son considerados como primera opción en el
tratamiento de niños con trastornos de conducta.

Aproximadamente el 75% de los niños con TDAH tratados con

psicoestimulantes muestran respuestas favorables (Green, 1995). Entre estas
respuestas favorables, habrá un espectro. Algunos niños responderán
extremadamente bien; otros se beneficiaran, pero en menor grado. También,
algunos niños con TDAH (o un diagnostico precoz equivalente) responderán
favorablemente a un psicoestimulante, pero menos favorablemente, no a
todos, o desfavorablemente a otro. Por ejemplo Arnold y cols. (1976)
condujeron un estudio doble ciego cruzado de d-anfetamina, L-anfetamina, y
placebo en 31 niños con disfunción cerebral mínima (DCM). Ambos isómeros
fueron significativamente superiores al placebo y no difirieron
significativamente uno de otro. Interesantemente, de los 25 niños con
respuestas positivas, 17 respondieron bien a ambos isómeros, 5 respondieron
favorablemente al d-isomero solamente, y tres respondieron favorablemente
solo al l-isomero (Arnold et al. 1976).

En un estudio doble ciego cruzado, Ella y cols. (1991) compararon MTF,

dextroanfetamina, y placebo en el tratamiento de 48 varones (rango de edad, 6
a 12 años; promedio, 8.6 +- 1.7 años) con una historia de hiperactividad,
inatención y comportamientos impulsivos que interferían en el funcionamiento
escolar y domestico. Tras un periodo de seguimiento de dos semanas, los
sujetos fueron asignados aleatoriamente por periodos de 3 semanas, durante
cada semana la dosis era incrementada, a menos que los efectos adversos lo
impidan, a uno de los tres regímenes: (a) Las dosis de MFT fueron
administradas a las 9 AM y a la 1 PM; los sujetos que pesaban < 30kg
recibieron durante la primera semana, 12.5 mg; semana 2, 20 mg; y semana 3,
35mg. Los sujetos que pesaban 30 kg o más recibieron durante la primera
semana 15 mg; semana 2, 25 mg y semana 3, 45 mg. La dosis promedio para
todos los sujetos en la semana 1 fue de 0.9 mg/kg; semana 2, 1.5 mg/kg; y
semana 3, 2.5 mg/kg. (b) Las dosis de dextroanfetamina fueron administradas
a las 9 AM y a la 1 PM; los sujetos que pesaban < 30 kg recibieron durante la
primera semana, 5mg; semana 2, 12.5 mg; y semana 3, 20 mg. Aquellos que
pesaban 30 kg o mas recibieron durante la primera semana, 7.5 mg; en la
semana 2, 15 mg; y en la semana 3, 22.5 mg. La dosis promedio para todos los
sujetos en la primera semana fue de 0.4 mg/kg; semana 2, 0.9 mg/kg; y en la
semana 3, 1.3 mg/kg. (c) la dosis de placebo fue mantenida al nivel de la
semana precedente; incrementada desde una dosis más baja si así
correspondía, o disminuida por la presentación de efectos adversos en 19
sujetos (40%), incluyendo siete con MFT, siete con dextroanfetamina, y cinco
con ambas drogas. Los autores reportaron que 38 (79%) de los sujetos
respondieron a MFT y que 42 (88%) respondieron a dextroanfetamina;
sobretodo, 46 (96%) de los 48 sujetos tuvieron una respuesta clínica positiva a
uno o ambos psicoestimulantes según el Clinical Global Impressions (GCI) Scale
y, en particular, para comportamientos de inquietud e inatención. Ocho sujetos
no respondieron a MTF, cuatro no respondieron a d-anfetamina, y dos no
respondieron a ninguna de las drogas. Elia y cols. (1991) distinguieron entre
ausencia de respuesta comportamental y efectos adversos, lo cual pocos
investigadores han hecho. Ellos notaron que, aunque la ausencia de respuesta
comportamental a los psicoestimulantes es rara, cuando se da un amplio rango
de dosis, la mayoría de los sujetos tienen algunos efectos adversos. Durante la
semana 2 o 3 de tratamiento en 19 (40%) de los sujetos la dosis es
parcialmente incrementada en 15 (6 con MFT, 4 con dextroanfetamina, y 5 con
ambos), mantenida constante en 2 (uno por cada medicación), y disminuida en
2 sujetos que recibían dextroanfetamina. Cuando los no respondedores fueron
combinados con sujetos que tenían efectos adversos, la tasa de no
respondedores fue similar a la reportada por la literatura. Los autores denotan
que tomar una decisión clínica definitiva considerando la mejoría fue a menudo
dificultoso porque las mejorías comportamentales debían balancearse contra
los efectos adversos, y los diferentes síntomas que respondieron
independientemente de la dosis, el ámbito o el sujeto. (Elia et al. 1991).

Wender (1988) denoto que el desarrollo de tolerancia a los efectos terapéuticos

de los psicoestimulantes es inusual y que cuando ocurre, progresa
gradualmente en un periodo de uno a dos años. Si esto ocurre, se sugiere
probar con otro psicoestimulante, porque no acontece tolerancia cruzada
completa entre los psicoestimulantes (Wender, 1988). Hay sugerencias de que
la efectividad de los psicoestimulantes decrece típicamente con la edad (Taylor
et al. 1987).

Psicoestimulantes en poblaciones especiales

Gadow y Poling (1988) revisaron la literatura sobre el uso de psicoestimulantes

en el retraso mental y concluyeron que los psicoestimulantes son altamente
efectivos en reducir los síntomas de hiperactividad y los trastornos de conducta
en algunos individuos, independientemente de su grado de retraso.

Los muchachos prepuberes normales y los hombres en edad colegial

reaccionan similarmente a los pacientes diagnosticados con TDAH cuando se
les administra una dosis única de dextroanfetamina; mostrando disminución de
la actividad motora y generalmente mejorando su desempeño atencional
(Rapoport et al. 1978, 1980). Las enseñanzas tempranas que los
psicoestimulantes producen un efecto paradójico en los niños hiperactivos son
incorrectas, y una respuesta positiva a los psicoestimulantes no deberían ser
usada para validar el diagnostico de TDAH.

Conclusiones

Más investigaciones han sido publicadas sobre el uso de psicoestimulantes en

el tratamiento del TDAH, que sobre cualquier otro trastorno infantil. Los
resultados sumados a la experiencia de décadas en ambientes clínicos han
demostrado la eficacia de los psicoestimulantes para el tratamiento de la
impulsividad, la inatención y la hiperactividad en niños. La seguridad y los
efectos a largo plazo de estas moléculas no afectan el desarrollo del niño.

REFERENCIAS

Allen RP, Safer D, Covi L Effects of psychostimulants on aggression. J. Nerv

Ment Dis 1975;160:138-145.

American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental

disorders, 4th ed., Text Revision (DSM-IV-TR). Washington, DC: American
Psychiatric Association;2000. Klorman

Amery B, Minichiello MD, Brown GL, Aggression in hyperactive boys: response

to d-amphetamine J Am Acad Child Psychiatry 1984;23: 291-194.

Arnold LE, Huestis RD, Smeltzer DJ, Scheib J, Wemmer D, Colner G.

Levoamphetamine vs. dextroamphetamine in minimnal brain dysfunction. Arch
GGen Psychiatry 1976;33:292-301.

Bradley C. The behavior of children receiving Benzedrine. Am. J. of Psychiatry

1937;94:577-585.
DuPaul GJ, Barkley RA, McMurray MB. Response of children with ADHD to
methylphenidate: interaction with internalizing symptoms. J. Am Acad Child
Adolesc Psychiatry 1994;33:894-903.

Elia J, Borcherding BG, Rapoport JL, Kaysor CS. Metylphenidate and

dextroanphetamine treatments of hyperactivity: Are there true nonresponders?
Psychiatry Res 1991;36:141-155.

Green WH. The treatment of attention-deficit hyperactivity disorder with

nonstimulant medications. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am 1995;4:169-195.

Greenhill LL, Pliszka S, Dulcan MK, and the Work Group on Quality Issues.
Practice Parameters for the Use of Stimulant Medications in the Treatment of
Children, Adolescents, and Adults. J. Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002;
41 Suppl):26S-49S.

Klorman R, Brumaghim JT, Salzman LF, Strauss J, Borgstedt AD, McBride MC,
Loeb S. Effects of Methylphenidate on attention-deficit hyperactivity disorder
with and without aggressive/noncompliant features. J. Abnorm Psychol
1988a;97:413-422

Klorman R, Coons HW, Brumaghim JT, Salzman LF, Strauss J, Borgstedt AD,
McBride MC, Loeb S. Effects of metylphenidate on attention-deficit
hyperactivity disorder with and without aggressive/noncompliant features. J.
Abnorm Psychol 1988b;97:413-422.

National Medical Association (102nd Annual Convention and Scientific Assembly

of the National Medical Association, San Diego, CA, August 3, 2004) Summary
downloaded from http://www-
jnj.com/news/jnj_news/20040802_151359.htm?pageTemplate+printer_friendly
on 4/02/2008.)

Pelham WE, Bender ME, Caddell J, Booth S, Moorer SH. Methylphenidate and
children with attention deficit disorder . Arch Gen Psychiatry 1985;42:948-952.

Rapoport JL, Buchsbaum MS, Zahn TP, Weingartner H, Ludlow C, Mikkelsen EJ.
Dextroamphetamine: cognitive and behavioral effects in normal prepubertal
boys. Science 1978ª; 199:560-563.

Rapoport JL, Buchsbaum MS, Weintgartner H, Zahn TP, Ludlow C, Mikkelsen EJ.
Dextroamphetamine: Its cognitive and behavioral effects in normal and
hyperactive boys and normal men, Arch Gen Psychiatry 1980;37:933-943-

Rapport MD, Denney C, DuPaul GJ, Gardner MJ. Attention deficit disorder and
methylphenidate: normalization rates, clinical effectiveness, and response
prediction in 76 children. J. Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1994;33:882-893.
Starr HL, Kemmer J, Multicenter randomized , open-label study of OROS
methylphenidate versus atomoxetine: treatment outcomes in African-American
children with ADHD, J. Natl Med. Assoc 2005;97(10 Suppl): 11S-16S.

Taylor E, Schachar R, Thorley G, Wieselberg HM, Everitt B, Rutter M. Which boys

respond to stimulant medication? A controlled trial of metylphenidate in boys in
disruptive behavior. Psychol Med 1987;17:121-143.

Wender PH. Atenttion deficit hyperactivity disorder. In: Howells JG, ed. Modern
perspectives in clinical psychiatry. New York: Brunner/Mazel; 1988:149-169.

Wigal SB, McGough JJ,McCracken JT, Biederman J, Spencer TJ, Posner KL, Wigal
TL, Kollins SH, Clarck, TM, Mays DA, Zhang Y, Tulloche SJ. A laboratory school
comparison of mixed of amphetamine salts extended release (Adderall XR) and
atomoxetine (Strattera) in school-aged children with attention
deficit/hyperactivity disorder. J Atten Disorder 2005;9:272-289.

Whalen CK, Henker B, Swanson JM, Granger D, Kliewer D, Spencer J. Natural

social behaviors in hyperactive children: dose effects of methylphenidate. J
Consult Clin Psychol 1987;55:187-193.