Fisiopatologia e Farmacoterapia

APONTAMENTOS
INVESTIGAO DE NOVOS FRMACOS
CAPITULO I
1
FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
APONTAMENTOS
1 - INVESTIGAO DE NOVOS FRMACOS 1.1. Desenvolvimento e autorizao de novos frmacos O desenvolvimento de novos frmacos constitui um dos principais motores revolucionrios da prtica clnica, diminuindo a morbilidade e mortalidade das populaes em todo mundo. No entanto, os processos inerentes descoberta, manipulao e autorizao de novas substncias farmacolgicas so extremamente morosos e dispendiosos.
Circuito interactivo do Medicamento de Uso Humano:
A investigao nesta rea segue normalmente a seguinte ordem de acontecimentos: 1- Sntese de novas substncias (realizado quase exclusivamente atravs de planeamento racional); 2- Obteno de um grande nmero de molculas ( 1000); 3- Triagem farmacolgica; 4- Seleco do composto lder; 5- Incio da bateria de ensaios (culturas celulares, membranas celulares, tecidos, entre outros);
Adaptado de www.infarmed.pt, 14 de Setembro de 2006
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6- Realizao de ensaios em modelos animais adequados aos estudos (estudo da tolerncia, toxicidade, selectividade do composto, mecanismo de aco, entre outros); 7- Ensaios clnicos que visam confirmar os efeitos farmacolgicos, toxicolgicos, entre outros, no Homem.
Nota: Para cada 1000 molculas sintetizadas, 1 chega a ensaios clnicos e apenas 1 em cada 100 chega a ser comercializada.
Estudos in vitro Produtos Naturais
Estudos em animais
Ensaios clnicos Fase I

seguro? Farmacocintica?
Marketing
Fase II Composto Leader

Eficcia? Selectividade? Mecanismo?
eficaz em Humanos?
Fase III
eficaz? Estudos duplamente cegos
Sintese Qumica
Estudo da segurana e do metabolismo
Fase IV
0 anos
2 anos
4 anos
Farmacovigilncia
8-9 anos Descoberta de novas aplicaes teraputicas
20 anos Patente cai no domnio pblico
1.1.1. Objectivos dos ensaios clnicos Confirmar os efeitos farmacolgicos; Avaliar se o efeito farmacolgico determina efeitos teraputicos teis; Demonstrar a segurana do frmaco.
1.1.2. Factores a considerar nos ensaios clnicos Histria natural da doena; Presena de outras doenas; o Ex.: Doentes com Alzeimer ou Parkinson so doentes que tipicamente apresentam outras patologias caractersticas da idade em que estas doenas se manifestam geralmente (ex.: hipertenso, hipercolesterolmia, diabetes, etc.). Factores de risco para outras doenas;
Produo de Genricos
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Influncia do doente a observar; A noo de que no existem doentes padro; o Por regra, os ensaios clnicos so ensaios rigorosos, cujos critrios de seleco dos doentes envolvidos so bastante especficos. No entanto, devido s prprias caractersticas da patologia em estudo, das condies socio-econmicas e variabilidade inerente a cada indivduo, no existem doentes modelo/padro. Isto , os resultados obtidos nos ensaios clnicos nem sempre reflectem as caractersticas da populao, devido ao grande nmero de variveis no controlveis que podem interferir nos outcomes. Para alm disso, o efeito placebo tem grande importncia em vrias reas como na rea da psicopatologia. J na rea da oncologia, este efeito no seguir os mesmos parmetros que o modelo anterior. Em todo o caso, extremamente importante estudar o efeito placebo sempre que possvel. 1.1.3. Ensaios clnicos de Fase I Estes estudos seguem uma metodologia de ensaios abertos, sendo realizados em centros de investigao sob orientao de Farmacologistas clnicos experientes que procuram estudar a segurana do frmaco, envolvendo a participao de um grupo pequeno de voluntrios saudveis (20-25 indivduos). Caso seja prevista elevada toxicidade, os ensaios podero ser realizados em doentes voluntrios que no possuam outras opes teraputicas. administrada, por via parentrica, uma nica dose de frmaco, calculada a partir dos resultados obtidos em estudos de toxicidade animal, estudando-se vrios parmetros
farmacocinticos do frmaco no Homem (ex.: absoro, semi-vida, metabolismo, intervalo toxicidade, entre outras). Inerente ao nmero de participantes neste estudo, a probabilidade de ocorrer e serem registados efeitos txicos bastante reduzida. Como tal, o estudo da farmacocintica essencial nesta fase de ensaios clnicos, aproveitando-se toda a informao que possa ser recolhida (alteraes da funo heptica, hematolgica, renal, entre outras).
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1.1.4. Ensaios clnicos de Fase II Nesta fase, os estudos seguem uma metodologia de ensaios cegos simples (placebo, controlo positivo, frmaco novo), sendo realizados em grandes centros clnicos especializados como hospitais universitrios. Incidem sobre um grupo maior de voluntrios (100 a 200) que sofrem da patologia para a qual o frmaco demonstrou potencial, pretendendo-se estudar a sua eficcia. Existem critrios rigorosos de seleco que avaliam os doentes com grande detalhe antes de entrarem nos ensaios. Est ainda presente um grupo controlo sujeito administrao de placebo ou da melhor medicao disponvel no mercado at ao momento para a patologia em causa. Como o nmero de indivduos implicados no estudo maior, os investigadores esto tambm atentos possvel toxicidade do frmaco. Esta fase pode demorar vrios anos e, caso seja demonstrada eficcia, o frmaco prossegue para estudos posteriores. 1.1.5. Ensaios clnicos de Fase III Estes estudos visam estabelecer a segurana e eficcia do frmaco em causa. Constituem a ltima grande fase de estudos antes da teraputica ser aprovada pelas entidades competentes, envolvendo milhares de pacientes dispersos por vrios centros hospitalares. Os estudos so realizados atravs da execuo de ensaios duplamente cegos e cruzados. O operador desconhece o que est a administrar, assim como o paciente desconhece o que est a receber. Por outro lado so cruzados uma vez que todos os grupos recebem placebo, o frmaco em estudo e o melhor frmaco disponvel no mercado para a patologia em causa.
Semana 1 Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Aspirina Placebo Frmaco em estudo *Semana 2 Placebo Frmaco em estudo Aspirina Semana 3 Frmaco em estudo Aspirina Placebo
*Semana de washout semana de lavagem necessria para remover o frmaco do organismo.
Como nas fases anteriores, os investigadores esto atentos ao aparecimento de reaces adversas. Alguns efeitos txicos, como os mediados por processos imunolgicos, tornam-se normalmente evidentes nesta fase.
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O esquema posolgico escolhido de acordo com a informao obtida nas fases anteriores, seleccionando-se o mais semelhante ao esquema a ser utilizado no mercado. Os investigadores envolvidos nesta fase so, normalmente, especialistas nas doenas alvo do novo medicamento. 1.1.6. Ensaios clnicos de Fase IV O medicamento, aps sujeito aos processos de aprovao, entra no mercado, sendo activados os mecanismos de farmacovigilncia. Estes so constitudos por estudos que monitorizam a segurana do novo frmaco na populao alvo, estando atentos s eventuais reaces adversas raras (1 para 10 000) no detectadas durante as fases anteriores. Ex.: A substncia activa Tolcapone foi aprovada como frmaco administrado no tratamento de Doena de Parkinson. Detectou-se posteriormente efeitos hepatotxicos em estudos de farmacovigilncia tendo sido retirado do mercado. Actualmente apenas utilizado como ltima opo em casos de resistncia teraputica. Tabela Resumo
Fase Fase I
1 Administrao em Humanos (ensaios abertos)
Durao da amostra 3-6meses n=20-50
Quem? Voluntrios saudveis; Por vezes doentes (ex.: oncolgicos, HIV, etc.); Voluntrios doentes; Necessrio existir um grupo controlo;
Porqu?
Tolerncia, dosagem, cintica, metabolismo, segurana, efeitos farmacolgicos; Eficcia na patologia, gama de doses adequadas, estimativa da magnitude e variabilidade do efeito; Eficcia, taxa de ocorrncia de efeitos adversos, anlise farmacoeconmica; Padres de utilizao, eficcia e toxicidade
Fase II
Investigao clnica (ensaios cegos)
6-12 meses N= 60-300
Fase III
Ensaios clnicos formais (ensaios duplamente cegos e cruzados)
1-3 anos N= 250-1000
Voluntrios doentes;
Fase IV
Ensaios ps-mercado (Farmacovigilncia)
Doentes tratados com o frmaco;
adicionais, procurar e investigar as possveis diferenas farmacogenticas entre as populaes (ex.:diferentes graus de metabolismo);
A indstria responsvel pelo desenvolvimento destes novos medicamentos, pode explorar a ttulo exclusivo a comercializao destes no mercado, sob a tutela de uma patente, durante um determinado perodo de tempo. Findado este prazo, a patente cai e outras indstrias podem
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explorar a substncia activa em causa. Existem no entanto excepes de frmacos em que estes prazos podem ser drasticamente encurtados, como no caso de medicamentos retrovricos, entre outros. 1.1.7. Tipo de ensaios clnicos Ensaios de ocultao simples ou ensaios cegos; o uma metodologia de ensaios clnicos onde apenas os indivduos participantes desconhecem o que lhes est a ser administrados Ensaios com ocultao dupla ou duplamente cegos; o uma metodologia de ensaios clnicos onde nem os indivduos participantes nem o pessoal tcnico sabem quais os participantes que esto a ser administrados com o frmaco experimental, nem os que esto a ser administrados com placebo ou outra teraputica. Esta metodologia produz resultados objectivos, uma vez que as expectativas dos investigadores e dos participantes no afectam os resultados clnicos. Ensaios abertos; o Metodologia de ensaios clnicos onde os indivduos participantes e pessoal tcnico sabem quais os participantes que esto a ser administrados com o frmaco experimental, placebo ou outra teraputica. 1.1.8. Escolha dos controlos Controlo activo ou placebo. Estudos intra ou inter-pacientes.
1.1.9. Teste da Hiptese nula A hiptese nula uma hiptese que se presume verdadeira at que provas estatsticas sob a forma de testes de hipteses indiquem o contrrio. Trata-se de uma hiptese em que se pretende confrontar com os factos. Por exemplo, podemos ter uma afirmao relativamente a um determinado
parmetro/caracterstica da populao. Uma vez que impossvel estudar toda a populao,
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realiza-se um teste baseado na observao de uma amostra aleatria, procurando-se negar a afirmao atravs dos dados obtidos. 1.1.10. Testes e ensaios disponveis Existe uma enorme bateria de ensaios disponveis actualmente (ver tabela na pg.10). A - Ensaios in vitro Os ensaios moleculares (ensaios de binding) estudam a afinidade e selectividade dos compostos para os receptores celulares. Estes ensaios fornecem cada vez mais informao. Atravs da sua realizao, o composto lder pode ser encontrado. As alteraes que estes frmacos produzem eventualmente no sistema citocromo P450, encontram-se na base da criao de frmacos selectivos e que melhor se adaptam s caractersticas fisiolgicas de cada indivduo. a partir deste conceito que tem sido desenvolvido a farmacogenmica. O metabolismo difere de indivduo para indivduo. Como tal, errado falar de uma dose universal de um determinado frmaco para uma populao afectada por uma determinada patologia. Existem indivduos com metabolismo acelerado, normal e lento, produzindo respostas completamente diferentes aos frmacos e alterando os outcomes da teraputica. B - Testes de segurana B1 - Toxicidade aguda Estuda os efeitos de uma dose elevada de frmaco administrada por duas vias diferentes, em pelo menos duas espcies animais, determinando-se a dose para a qual 50% dos animais morrem - DL50. Por razes bvias, este tipo de estudos no podem ser realizado em seres Humanos, no existindo DL50 Humana. Se a DL50 e a dose teraputica (DT50) forem semelhantes, ento a evoluo da investigao para fases posteriores estar comprometida.
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Normalmente, a DL50 estudada em ratinhos, uma vez que estas cobaias so fceis de criar e requerem uma menor concentrao de frmaco (doses menores), o que em termos econmicos relevante para o laboratrio. B2 - Toxicidade sub-aguda So ensaios executados num perodo de 4 semanas a 3 meses, que estudam as alteraes de comportamento de pelo menos duas espcies animais (coelho, ratinho, rato, etc.), resultantes da administrao de trs doses diferentes de frmaco. Posteriormente, todos os rgos so isolados e estudados. Quanto maior for o tempo de utilizao previsto para o frmaco, maior ser o tempo necessrio para a realizao destes ensaios. B3 Toxicidade crnica Estes testes possuem a durao de cerca de 6 meses ou mais, sendo executados em roedores e no roedores. Estudam-se os eventuais efeitos sobre o aparelho reprodutor, efeitos carcinognicos e mutagnicos (teste de Ames estuda a estabilidade gentica e as mutaes de culturas bacterianas sobre as quais se inocula os compostos em estudo).
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Mtodos experimentais ou rgos alvo
Tecidos ou espcies Molecular Fraces de membrana celular
Administrao
Estudo
Ligao ao receptor Ex.: -adrenoceptores Actividade enzimtica Ex.: Tirosina hidroxilase, dopamina-3-hidroxilase, monoaminoxidase
provenientes de rgos ou culturas celulares; Receptores clonados. Nervos simpticos; Glndula adrenal; Enzimas purificadas;
In vitro
Selectividade e afinidade a receptores;
In vitro
Selectividade e inibio de enzimas;
Citocromo P450
Veias sanguneas, corao, pulmes, lio (rato e porquinhos da ndia); Celular
Inibio enzimtica; In vitro Efeitos no metabolismo do frmaco; Evidencias de actividade no
Funo celular
In vitro
receptor - agonismo ou antagonismo; Efeitos na contraco e relaxamento vascular,
Tecidos isolados
In vitro
selectividade para os receptores vasculares, efeitos noutros msculos lisos;
Modelos de doenas/sistemas Presso sangunea Ces e gatos (anestesiados) Ratos hipertensos (conscientes) Ces (conscientes) Efeitos cardacos Ces (anestesiados) Parentrica Oral Oral Alteraes diastlicas e sistlicas; Efeitos antihipertensivos; Electrocardiografia; Efeitos inotrpicos, efeitos Parentrica cronotrpicos, output cardaco, resistncia perifrica total; Efeitos na resposta de um Sistema nervoso autnomo perifrico Ces (anestesiados) Parentrica frmaco conhecido, estimulao elctrica dos nervos autonmicos centrais e perifricos; Efeitos na taxa de respirao, Efeitos respiratrios Ces e porquinhos da ndia Parentrica efeitos na amplitude do tnus bronquial; Natriurese, diurese de potssio, Actividade diurtica Ces Parentrica e oral diurese de gua, fluxo sanguneo renal, taxa de filtrao glomerular; Efeitos gastrointestinais Hormonas circulantes, colesterol, acar sanguneo Coagulao sangunea Coelhos Ratos e ces Ratos Oral Parentrica e oral Secreo e mobilidade gastrointestinal; Concentrao srica; Tempo de coagulao, retraco Oral do cogulo, tempo da protrombina; Sistema nervoso central Ratos e ratinhos Parentrica e oral Grau de sedao, relaxamento muscula, actividade motora, estimulao;
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Questionrio
1. Complete o seguinte quadro: Fase
Fase I
Durao da amostra
Quem?
Porqu?
Fase II
Fase III
Fase IV
2. O que entende por hiptese nula?
3. O que entende por ensaios clnicos duplamente cegos?
4. O que entende por ensaios clnicos abertos?
5. Onde so realizados os ensaios clnicos de fase II?
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6. Onde so realizados os ensaios clnicos de fase IV?
7. Que tipo de testes de segurana conhece? Quais as suas caractersticas?
8. Quais os factores a considerar quando se realizam ensaios clnicos?
9. O que entende por semana washout?
10. O que entende por ensaios de ocultao simples ou ensaios cegos?
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Perturbaes do humor Depresso no contexto da doena bipolar Perturbaes da ansiedade Psicoses Epilepsia Doena de Parkinson Demncia tipo Alzheimer
PATOLOGIAS DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
CAPITULO II
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2 - PERTURBAES DO HUMOR
A definio de humor abrange diferentes conceitos como a disposio vital, o estado de nimo, passando pelo afecto fundamental e actividade holotmica de base. O humor capaz de alterar todas as restantes funes do organismo humano. Normalmente existe uma variao de humor natural ao longo do dia, estao do ano, etc. No entanto, quando uma das fases se prolonga ou quando existe uma mudana brusca do humor, este comportamento considerado anormal. Como tal, a intensidade e o tempo so dois aspectos extremamente importantes na avaliao do estado de humor. 2.1. Tipos de perturbaes do humor Depresso major; Doena bipolar; Desordens distmicas; Desordens ciclotmicas; Perturbaes de humor desencadeadas por frmacos. o o Bloqueadores ; Reserpina provoca depresso reactiva ao diminuir as reservas de aminas nas vesculas presentes nos terminais sinpticos; o Interfero 2b utilizado na teraputica da Hepatite C, podendo causar depresso e tendncias suicidas nos doentes. Normalmente so prescritos a estes pacientes antidepressivos como profilticos de possveis episdios depressivos que possam insurgir; o o o Corticides; Ribavirina; Outros;
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Depresso
Persistente
(+) Mania
Recorrente
(-) Mania
Episdio nico
Distmica
Bipolar
Unipolar
Episdio depressivo (diferentes graus de severidade)
Severa: desordem bipolar afectiva
Doena depressiva recorrente
Pequenos episdios depressivos recorrentes
+ Ansiedade
Mistura de depresso com ansiedade
Moderada: ciclotmica
Desordem afectiva sazonal
2.2. Etiologia 2.2.1. Hipteses fisiopatolgicas Aminas biognicas (serotonina, noradrenalina e dopamina) A teoria monoaminrgica [1968] estabelece uma relao entre a concentrao de aminas no organismo e o humor. Esta teoria foi elaborada quando se registou que a administrao de reserpina (um inibidor do armazenamento de aminas neurotransmissoras nas vesculas dos terminais neuronais pr-sinpticos) induzia diminuio do humor. Assim sendo, quando existe uma diminuio na concentrao de aminas ocorre uma diminuio do humor e vice-versa. No entanto, foi registado posteriormente que esta relao no era linear. Em indivduos deprimidos ocorre diminuio da percentagem dos metabolitos dos neurotransmissores excretados pela urina (ex.: diminuio do cido 5hidroxiindolactico, metabolito da serotonina). Regulao neuroendcrina Existe uma regulao neuroendcrina do humor. Verifica-se que indivduos deprimidos possuem o eixo hipotlamo-hipfise-supra-renal muito excitado,
resultando no aumento da concentrao plasmtica de cortisol. Sono
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Existem vrias fases durante o sono, das quais se sobressai a fase REM (rapid eye movement). Indivduos que sofrem de depresso vem o seu tempo de sono diminudo. Ocorre uma diminuio do perodo de tempo entre o incio do sono e a entrada na fase REM. Estes doentes sofrem constantes interrupes do sono durante a noite. Consequentemente, este no reparador. Ex.: Insnia do deprimido insnia tardia. Insnia inicial tpica da ansiedade. Na doena bipolar, fase manaca, encontra-se descrita reduo do tempo de sono, consequncia da prpria doena. Esta reduo no semelhante ao que ocorre com os indivduos depressivos. Isto porque os indivduos com mania afirmam no precisar de dormir uma vez que no sentem falta. Na fase manaca estes doentes chegam a dormir apenas 2 a 3 horas por dia. Gentica Existe uma relao directa das patologias, do foro psiquitrico com factores hereditrios. Verifica-se que filhos de pais com depresso apresentam 10-15% de probabilidades de a desenvolver. Nos gmeos unizigticos e bizigticos esta probabilidade sobe para 50% e 20% respectivamente.
Alteraes do Humor Doenas depressivas Um dos pais Gmeo monozigtico Gmeo dizigtico Um dos pais Pais Gmeo monozigtico Gmeo dizigtico 10-13% 50% 10-25% 25% 50-75% 30-90% 5-25% Probabilidade de desenvolvimento na criana
Doenas bipolares
Neuroanatomia Alteraes anatmicas (ex.: cancro) do sistema lmbico provocam alteraes do humor.
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Kindling Termo que designa uma irritabilidade elctrica neuronal. Ao sujeitar ratinhos a um estmulo elctrico dirio de baixa voltagem, gera-se uma perturbao no sistema nervoso por alterao da condutncia das membranas. Esta uma das formas, utilizadas pelos investigadores, para induzir epilepsia em cobaias. Na depresso parecem existir tambm alteraes elctricas muito subtis em pessoas facilmente irritveis. Este fenmeno estar provavelmente relacionado com as alteraes do humor e da personalidade. 2.2.2. Hipteses ou teorias psicossociais Teoria Psicanaltica (Psicanlise); Teoria Psicodinmica; Teoria Cognitiva (Triad of Aaron Beck) o negativismo do Prprio, o negativismo do Mundo e o negativismo do Futuro; Learned helplessness pessoas que aprendem a viver sem esperana e a no sonhar ou esperar algo de bom na vida. Stressfull life events situaes de stress intenso como a morte de um pai ou me, representa um evento extremamente marcante, sobretudo quando ocorre na
Sigmund Freud (1856 1939) Pai da Psicanlise
infncia (idade <11anos). A forma como os indivduos lidam com eventos stressantes prepara-os para os problemas futuros. Assim como os eventos negativos contribuem para as alteraes do humor, tambm o excesso de eventos positivos o pode perturbar. Alturas de grandes desafios sociais, mentais ou fisiolgicos como os de transio entre estados de maturao (ex.: adolescncia), podem levar alterao do humor.
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2.3. Depresso Na Unio Europeia, as formas mais comuns de doena mental so os sindromas ansiosos e a depresso. Segundo alguns estudos, em 2020 a depresso constituir a primeira causa de morbilidade no mundo desenvolvido. Contudo, existem variaes importantes entre os estados membros. Como exemplo cita-se o nmero de suicdios por 100 000 habitantes, que vai de 44 na Litunia para 3,6 na Grcia, enquanto que o nmero de internamentos no voluntrios em estabelecimentos psiquitricos 40 vezes mais elevado na Finlndia que em Portugal. Tendo em considerao a sua elevada prevalncia (cerca de 10% da populao) e a sua gravidade, a depresso constitui um importante problema de sade pblica. O primeiro episdio ocorre normalmente entre os 30-40 anos de idade. O diagnstico da depresso no linear uma vez que existem doenas orgnicas que podem mimetizar sintomatologia depressiva. Torna-se ento necessrio excluir todas as possibilidades antes de iniciar a teraputica antidepressiva. Existem guidelines que ajudam ao diagnstico correcto. Estas referem que num intervalo de 2 semanas devem estar presentes 5 ou mais sintomas, existindo uma alterao do humor em relao ao passado (ver pg. 153). Uma depresso reactiva uma
depresso que se deve a algo perfeitamente identificvel (ex.: morte de algum querido). No entanto, na depresso major (endgena), o doente desconhece a causa dos sentimentos e sintomas que apresenta. A depresso pode ainda atingir determinados patamares de
On the Threshold of Eternity Vincent Van Gohg
gravidade, assumindo caractersticas psicticas.
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Normalmente resolve-se espontaneamente, mas em 50% dos casos ocorre recorrncia aps um perodo de 2 anos. Como tal, o tratamento da depresso extremamente importante, de forma a precaver recadas. 2.3.1. Sintomatologia Humor deprimido; Anedonia corresponde perda da capacidade de sentir prazer, caracterstica dos estados gravemente depressivos; Reduo do peso (se o indivduo no estiver a praticar dieta) pode tambm ocorrer aumento do peso, mas a primeira situao a mais comum; Insnia ou hipersnia durante o dia; Alteraes psicomotoras; Perda de energia ou fadiga; Sensao que no vale nada; Dificuldade de concentrao; Pensamentos recorrentes de morte. Nota: 15% dos indivduos com depresso major tentam o suicdio. O perfil das doenas mentais segue um de dois caminhos: Doenas neurticas ou neuroses o doente identifica e sabe que est doente; Doenas psicticas ou psicoses o doente no reconhece a sua doena;
No entanto, este aspecto nem sempre to linear. Em certos casos, doentes neurticos passam a ter sintomas de doenas psicticas (ex.: delrios, alucinaes).
Tipo Caractersticas do diagnstico Perda (eventos marcantes), doena (enfarte do miocrdio, cancro), frmacos e outras Reactiva substncias (doena senil). Eventos adversos no adequados ao grau de Depresso major (endgena) depresso. mudanas Autnomo na vida). (no Pode responde ocorrer s em (antihipertensivos, lcool, hormonas), outras desordens psiquitricas Notas Corresponde a mais de 60% de todas as depresses. Sindrome queixas depressivo corporais, usual: depresso, culpa. Pode ansiedade, resolver-se tenso,
espontaneamente ou aps tratamento. Corresponde a cerca de 25% de todas as depresses. Sindrome depressivo usual mais sinais vitais: ritmos de sono, actividade motora, libido e apetite anormais. Normalmente antidepressivos responde ou a especificamente a Tem electroconvulsoterapia.
qualquer idade (desde a infncia at 3 idade). Pode ser determinada biologicamente (histria familiar).
tendncia a ocorrer recorrncias durante a vida.
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Corresponde a cerca de 10-15% de todas as depresses. Bipolar afectiva (depressomania) Caracterizado cclicos. por episdios mania de mania apenas Pode ser mal diagnosticado como endgena se os Apenas (raro), episdios manacos forem ocultados. O carbonato de ltio estabiliza o humor. A mania pode tambm requerer frmacos antipsicticos. A fase depressiva tratada com antidepressivos.
depresso (ocasional), depresso e mania (mais comum).
2.3.2. O Suicdio avanada; Indivduos com doenas graves; Perda recente de algum querido e/ou profundo desespero; Isolamento social. Existncia de um plano j formulado, muitas vezes baseado em filmes; As tentativas srias anteriores de suicdio constituem um forte factor de risco; Sintomas psicticos; Ingesto simultnea de medicamentos e lcool; Mais frequente em indivduos caucasianos do sexo masculino, em idade mais
Por vezes, a prpria terapia pode ser uma faca de dois gumes. Os doentes com depresso avanada no possuem foras nem vontade para nada, nem mesmo para cometer suicdio. Quando o diagnstico realizado, iniciam normalmente uma teraputica farmacolgica com antidepressivos. Nas fases iniciais do tratamento estes pacientes tornam-se mais activos, mas mantm os sintomas de depresso. Como tal, a teraputica, se por um lado os ajuda a terem mais foras para seguir na vida, por outro pode constituir o impulso que o doente necessitava para cometer suicdio. Isto verifica-se em vrios hospitais, onde existem doentes que concretizam o suicdio, geralmente 2 semanas aps o incio da teraputica.
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2.3.3. Caso Clnico M.J. uma mulher de 38 anos que se dirigiu ao Centro de Sade da sua rea de residncia com queixas de dores nas costas e fadiga, com 2 meses de durao. Um exame fsico e laboratorial completo no demonstrou qualquer anormalidade. Um dilogo mais aprofundado revelou que M.J. comeou a perder o interesse por quase todas as suas actividades usuais (igreja, lavores, jogos de bridge semanais, etc.) durante o mesmo perodo. O facto de ter ganho o ltimo torneio de bridge no trouxe qualquer melhora para o seu esprito. M.J. tambm tem tido dificuldades em preparar diariamente o jantar para a sua famlia, por se sentir exausta e de qualquer forma, nada sabe bem; como resultado, M.J. perdeu cerca de 6 kg no ltimo ms. A famlia comentou a sua irritabilidade crescente, que ela prpria atribui ao facto de no dormir bem e acordar regularmente s 4h da manh. M.J. sente-se mal por andar sempre to irritada e no desempenhar as suas tarefas domsticas como era costume, dizendo mesmo que no merece ser me. A paciente no tem ideao suicida, nem histria de distrbio emocional. A sua histria clnica anterior no significativa e no faz actualmente qualquer medicao. Diagnstico: Depresso, episdio isolado, com melancolia. 2.3.4. Tratamento O tratamento tem como objectivo principal a reduo dos sintomas, das recorrncias e eventualmente do suicdio. Em todo o caso, a relao do doente com o seu mdico, familiares e amigos de extrema importncia para o sucesso da teraputica instituda. Apenas em casos muito severos se recorre hospitalizao destes doentes. O doente deve ser informado sobre todos os aspectos da sua doena e tratamento. Para alm disso, deve ser feito um aconselhamento ao doente, no sentido de diminuir o stress, o consumo de lcool, entre outros. A escolha do tratamento deve ser baseada em vrios aspectos.
Experincia do doente Farmacogentica Histria familiar de resposta aos antidepressivos Psicoterapia de suporte; Farmacoterapia de curta durao; Situao: Depresso reaccional ligeira
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Depresses graves, com grande inibio psicomotora, risco de suicdio ou depresses resistentes teraputica Predomnio da insnia, inquietao e ansiedade Grande inibio psicomotora Caractersticas do doente Depresses melanclicas Depresses atpicas Depresses psicticas Frmacos sedativos; Frmacos mais desinibidores; Actividade anticolinrgica; Antidepressores tricclicos (TCAs), inibidores selectivos da recaptao da serotonina (SSRIs) e electroconvulsoterapia; Inibidores da monoaminoxidase (iMAOs); Electroconvulsoterapia ou combinao de antidepressivo com antipsicticos ; Potencial de interaces medicamentosas Reaces adversas Custos Prioridades: Rapidez do efeito Eficcia Toxicidade do tratamento Custo Farmacoterapia e electroconvulsoterapia; Farmacoterapia e electroconvulsoterapia; A eficcia sempre a longo prazo. Pode ser necessrio combinar farmacoterapia com psicoterapia; Electroconvulsoterapia;
2.3.4.1. Tratamento farmacolgico Os antidepressivos so frmacos com potencial de habituao e dependncia praticamente nulos, que possuem vrias indicaes teraputicas: Depresso; Ansiedade; Neurose obcessiva-compulsiva; Stress ps-traumtico; Fobias; Ataques de pnico; Distrbios alimentares; Dor crnica.
Os seus efeitos (aumento dos nveis de noradrenalina, serotonina e dopamina em menor escala) apenas se fazem sentir ao fim de 2 a 3 semanas, devido necessidade de ocorrer alteraes adaptativas secundrias (ex.: dow-regulation e up-regulation).
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Os antidepressivos possuem uma taxa de eficcia na ordem dos 60%. No entanto, sabe-se que 30 a 40% dos resultados obtidos resultam de efeito placebo. A durao mdia do tratamento base de antidepressivos depende da resposta e da histria clnica anterior, devendo a teraputica ser reavaliada ao fim de 2 meses. Normalmente registada uma resposta favorvel de 75%. O tratamento pode prolongar-se por 4 a 9 meses aps o registo da remisso dos sintomas ou tornar-se crnico em doentes com dois ou mais episdios de depresso. Neste ltimo caso, devido ao prolongamento da teraputica, a dose de antidepressivo institudo deve ser diminuda. A) Antidepressivos tricclicos (TCAs) Constituem frmacos eficazes em todos os tipos de depresso, sobretudo na depresso major severa com melancolia, actuando atravs da inibio no selectiva das bombas de recaptao das monoaminas (noradrenalina, serotonina e dopamina em menor escala). Antagonizam ainda os receptores adrenrgicos 1, histaminrgicos e muscarnicos psjuncionais. ASSOCIAO
Hipertenso, hiperpirexia, convulses e coma
iMAOs
TCAs
Etanol e outros depressores do SNC
Sedao txica
Dentro desta classe, as aminas secundrias (Nortriptilina, Doxepina) so as mais potentes inibidoras da recaptao de noradrenalina. Distinguem-se ainda pelas diferenas farmacocinticas. Relativamente s aminas tercirias, estas so mais potentes na inibio da recaptao de serotonina. Como reaces adversas citam-se: sedao; efeitos anticolinrgicos (reteno urinria, quadros confusionais, aumento da presso intra-ocular, mucosas secas, obstipao); efeitos simpaticomimticos (tremor e insnia); hipotenso ortosttica, alteraes do ritmo cardaco; agravamento de diabetes pr-existente, aumento de peso (devido ao bloqueio dos receptores histamnicos H1), sudao excessiva, disfuno sexual. As intoxicaes agudas so frequentes e potencialmente fatais.
23
APONTAMENTOS
Como provocam sedao, devem ser administrados noite. Quanto aos efeitos simpaticomimticos, poder ser administrado um Bloqueador (ex.: Propranolol) ou Lorazepam. Para contrariar o aumento do peso, a alimentao dever ser devidamente controlada. J no que diz respeito disfuno sexual, poder ser negociado com o paciente a possibilidade de fazer uma pausa durante alguns dias (week end-holiday). Interaces: simpaticomimticos, hormonas tiroideias, pimozida, antiarritmicos, antihistamnicos, anticolinrgicos, fenotiazinas, entre outros.
Amitriptilina, Amoxapina, Clomipramida, Desipramina , Doxepina, Imipramina, Nortriptilina, Protriptilina, Trimipramina
B) Inibidores selectivos da recaptao da serotonina (SSRIs) Estes frmacos possuem eficcia semelhante aos TCAs na depresso major. So mais seguros em casos de intoxicao, no antagonizando os receptores 1, histaminrgicos ou muscarnicos ps-juncionais. Possuem um tempo de semi-vida elevada, devendo decorrer pelo menos 5 semanas de washout para a fluoxetina (restantes: 2 semanas) entre a interrupo da teraputica e o incio da teraputica com um iMAO. Dados sobre um elevado nmero de mulheres grvidas expostas no indicam um efeito teratognico da fluoxetina. A fluoxetina pode ser utilizada durante a gravidez, mas com precauo, especialmente durante o final da gravidez ou imediatamente antes do incio do trabalho de parto, visto terem sido notificados os seguintes efeitos no recmnascido: irritabilidade, tremor, hipotonia, choro persistente, dificuldade de suco e em dormir. Os SSRIs possuem menos efeitos secundrios que os TCAs e os iMAOs (ausncia de efeitos colaterais de natureza anticolinrgica e cardiovascular). No entanto, podem causar alteraes gastrointestinais e sexuais. Como reaces adversas citam-se ento: alteraes gastrointestinais, anorexia, perda de peso, reaces de hipersensibilidade (incluindo anafilaxia), xerostomia, ansiedade e irritabilidade, disfuno sexual (impotncia); mais raramente convulses, doenas do movimento (discinsia oromandibular com Paroxetina);
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APONTAMENTOS
sndroma da serotonina (mioclonos, agitao, cibras abdominais, hiperpirexia,
hipertenso, potencialmente fatal) e prolongamento do tempo de protrombina. Esto descritas interaces com frmacos neurolpticos (ex.: Haloperidol), TCAs, alguns antagonistas e antiarritmicos, devido inibio do citocromo P450 pela fluoxetina.
Citalopram, Escitalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina
C) Inibidores selectivos da recaptao da noradrenalina Parecem ser mais eficazes no que diz respeito reinsero social de doentes em remisso. Possui fraco efeito sobre a recaptao de 5-HT, moderada aco anticolinrgica e efeitos secundrios menos graves. Pode constituir uma alternativa aos SSRIs.
Maprotilina (antidepressivo de 2gerao), Reboxetina (Edronax)
D) Inibidores selectivos da recaptao da dopamina Estes frmacos possuem fraca aco sobre a recaptao de NA ou 5-HT e moderado efeito anticolinrgico. So estimulantes do SNC, utilizados na depresso e na desabituao tabgica. As reaces adversas aumentam com a dose, citando-se: enjoo, xerostomia, sudao, tremor, agravamento da psicose,
Bupropiona (antidepressivo de 2 gerao)
E) Inibidores selectivos da recaptao da noradrenalina e serotonina Possuem baixa afinidade para os receptores adrenrgicos, histaminrgicos e
muscarnicos ps-juncionais. Como tal, apresentam um bom perfil para os casos de pacientes que no respondem teraputica com TCAs. Como reaces adversas citam-se: nuseas, vmitos, obstipao, xerostomia, insnia, tonturas, trmula, hipertenso e alteraes sexuais.
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APONTAMENTOS
Milnaciprano, Venlafaxina (antidepressivo de 3 gerao)
F) Inibidores irreversveis da MAO no selectivos Inibem os enzimas MAO (monoaminoxidase A e B), aumentando as reservas citoslicas de noradrenalina e serotonina nos terminais neuronais. Quando aplicados num quadro normal sem depresso no exercem os seus efeitos. Apenas so activos em estados de depresso sria, humor reactivo, irritabilidade, hiperinsnia, hiperfagia, agitao
psicomotora, hipersensibilidade rejeio, depresso atpica. As principais reaces adversas deste grupo prendem-se com a inibio da MAO heptica. Quando esta bloqueada, as aminas da dieta no so metabolizadas, podendo atingir o SNC onde causam hipertenso aguda descontrolada grave, que pode culminar em morte por hemorragia cerebral. Esta reaco adversa conhecida pela reaco do queijo, uma vez que este rico em aminas simpaticomimticas como a tiramina. Deve-se alertar os pacientes para adoptarem uma dieta que exclua alimentos ricos em aminas como queijo, enchidos, favas, entre outros. Para alm disso, podem tambm ser incompatveis com outros frmacos metabolizados pela MAO. Isto porque ao serem co-administrados existe risco de overdose (ex.: anfetaminas ou petidina) e por outro lado, pode ocorrer interaco com frmacos que possuam ou promovam a libertao de aminas
simpaticomimticas (ex.: Antidepressivos tricclicos, antigripais). Por isso, os inibidores da MAO so raramente utilizados como 1 opo no tratamento de quadros de depresso. Outras reaces adversas descritas incluem: perturbaes do sono, aumento do peso, hipotenso postural e perturbaes sexuais (Fenelzina).
Clorgilina, Fenelzina, Iproniazida, Isocarboxazida, Tranilcipromina
G) Inibidores reversveis da MAO-A A inibio selectiva da MAOA permite aumentar os nveis de noradrenalina, serotonina e dopamina. provvel que apresentem melhor resposta em doentes com humor reactivo, irritabilidade, hiperinsnia, hiperfagia, agitao psicomotora, hipersensibilidade rejeio, depresso atpica.
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APONTAMENTOS
Tal como os inibidores no selectivos da MAO, apresentam tambm risco de desencadear crises hipertensivas com a ingesto de alimentos ricos em tiramina, mas em menor grau, uma vez que a inibio selectiva. Como reaces adversas citam-se: boca seca, vertigens, aumento de peso, insnia, hipotenso ortosttica, disfuno sexual, agitao, estados confusionais, aumento das transaminases. No devem ser co-administrados com SSRIs pelo risco de sndroma da serotonina (que pode assemelhar-se ao sndrome neurolptico maligno e ser diagnosticado como tal), nem com TCAs pelo risco de efeitos hiperadrenrgicos.
Moclobemida, Pirlindol
H) Outros antidepressivos
FRMACO CARACTERSTICAS - Antagonista dos auto- e hetero-receptores 2 pr-juncionais centrais e dos receptores 5-HT2 e 5HT3 e histaminrgicos; - Pode causar sonolncia, aumento do apetite e do peso (devendo-se por isso fazer uma dieta alimentar) e enjoo. - Inibe a recaptao de serotonina; - Antagonista dos receptores 5-HT2A ps-juncionais e histamnicos; - Provoca sonolncia, enjoo, insnia, nuseas e agitao. - Antagonista dos auto- e hetero-receptores 2 pr-juncionais centrais;
Mirtazapina
(antidepressivo de 3 gerao)
Trazodona
Mianserina
- Reaces adversas semelhantes s dos antidepressivos tricclicos; - Podem surgir alteraes hematolgicas, principalmente nos idosos.
Nefazodona
- Antagonista da recaptao de noradrenalina e serotonina; - Antagonista dos receptores 5-HT2A ps-juncionais; - Provoca sonolncia, enjoo, insnia, nuseas e agitao.
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APONTAMENTOS
Bloqueia a recaptao de: Aco Frmaco Sedao antimuscarinica

AMITRIPTILINA AMOXAPINA BUPROPIONA CITALOPRAM CLOMIPRAMINA DESIPRAMINA DOXEPINA FLUOXETINA FLUVOXAMINA IMIPRAMINA MAPROTILINA MIRTAZAPINA NEFAZODONA NORTRIPTILINA PAROXETINA PROTRIPTILINA SERTRALINA TRAZODONA VENLAFAXINA +++ ++ 0 0 +++ + +++ + 0 ++ ++ +++ ++ ++ + 0 + +++ 0 +++ ++ 0 0 ++ + +++ + 0 ++ ++ 0 +++ ++ 0 ++ 0 0 0 +++ + +,0 0 +++ +++ + 0,+ +++ +++ 0 0 0,+ +++ +++ ? +++ ++ ++ ++ ++ +,0 0 +++ +++ + 0,+ 0,+ ++ +++ 0 0 ++ 0 +++ 0 0 ++ 0 + + 0 0 0 0 0,+ 0,+ 0 0 0 0 0 0 ? 0 0 0,+
5-HT
NA
Dopamina
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APONTAMENTOS
Frmaco AMITRIPTILINA AMOXAPINA BUPROPIONA CITALOPRAM CLOMIPRAMINA DESIPRAMINA DOXEPINA ESCITALOPRAM FLUOXETINA FLUVOXAMINA IMIPRAMINA MAPROTILINA MIRTAZAPINA NEFAZODONA NORTRIPTILINA PAROXETINA PROTRIPTILINA SERTRALINA TRAZODONA VENLAFAXINA
BIO DISP (%) 31-61 n.d. 60-80 51-93 n.d. 60-70 13-45 80 70 >90 29-77 66-75 n.d. 15-23 32-79 50 77-93 n.d. n.d. n.d.
Ligao a Prot. Plasm. (%) 82-96 n.d. 85 70-80 n.d. 73-90 n.d. 56 94 77 76-95 88 n.d. 98 93-95 95 90-95 98 n.d. 23-30
T1/2 (H) 31-46 8 14-37 23-75 22-84 14-62 Ago-24 27-59 24-96 Jul-63 Set-24 21-52 20-40 02-Abr 18-93 24 54-198 22-35 04-Set 04-Out
Metabolitos activos Nortriptilina 7-,8-Hidroxi Hidroxi, triohidro, eritrohidro Desmetil Desmetil Hidroxi, triohidro,eritrohidro Desmetil 5-Desmetil Norfluoxetina Nenhum Desipramina Desmetil Desmetil Hidroxi, m-clorofenil, piperazina 10-hidroxi Nenhum n.d. Desmetil m-cloro-, fenil-, piperazina O-Desmetil
plasmticas
[Teraputicas] (ng/mL) 80-200 n.d. 25-100 n.d. 240-700 >125 30-150 n.d. n.d. n.d. >180 200-300 n.d. n.d. 50-150 n.d. 70-170 n.d. n.d. n.d.
2.3.4.1.1. Riscos da utilizao de antidepressivos na gravidez e lactao
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APONTAMENTOS
A Teratognese Nem os antidepressivos tricclicos nem os inibidores selectivos da recaptao de serotonina so associados a efeitos teratognicos srios. A exposio fluoxetina ou a TCAs no parece afectar o QI global, o desenvolvimento comportamental nem a linguagem das crianas. Existe pouca informao disponvel acerca da segurana dos inibidores da monoaminoxidase, bupropiona, nefazodona, trazodona e outros antidepressivos mais novos na gravidez.
Adaptado de http://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0, 30 de Outubro de 2006-10-30
B - Toxicidade neonatal Os neonatos expostos no tero a TCAs podem apresentar sintomas usualmente leves e transitrios. O tratamento com TCAs ao longo da gravidez pode ocasionar sndrome de retirada no neonato com mioclonias, convulses transitrias, taquipnia, taquicardia, irritabilidade e sudorese profusa. Pode ser ainda registado obstipao intestinal e reteno urinria como consequncia de efeitos anticolinrgicos. Os SSRIs podem ocasionar hipotonia, dificuldade na alimentao, hipoglicmia, hipotermia e agitao.
C Lactao A paroxetina, sertralina e nortriptilina apresentam, normalmente, nveis
plasmticos no recm-nascido extremamente baixos ou indetectveis. No foram registadas reaces adversas nos lactentes com essas medicaes. A fluoxetina pode atingir nveis plasmticos altos no recm-nascido, causando vmitos, diarreia, clicas e diminuio do sono. Existem evidncias de que a fluoxetina que passa para o leite materno pode causar diminuio da curva peso-crescimento, com uma mdia de 392 gramas a menos no 6. ms.
2.3.4.1.2. Perda de eficcia com o tempo
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APONTAMENTOS
Avaliao da adeso teraputica; Aumentar a dose do antidepressivo; Descontinuao do frmaco escolhido, por outro; Associar teraputica, frmacos que aumentem a eficcia da teraputica farmacolgica seleccionada: o o o Amantadina; Buspirona; Pindolol. 2.3.4.2. Tratamento no farmacolgico A) Fototerapia Estudos demonstraram existir uma relao entre a exposio luz solar e as variaes do humor. Isto porque a luz estimula a produo de melatonina, uma substncia que interfere no humor. Devido localizao geogrfica, os pases Nrdicos
Fototerapia
so
abrangidos com
por
perodos sem
longos noite,
sem
luz
solar o
alternados
perodos
favorecendo
aparecimento de depresses sazonais. Estas condies parecem estar relacionadas com as elevadas taxas de depresso nestes pases. A fototerapia recomendada em indivduos que possuem desordens afectivas sazonais, perturbaes do ritmo-circadianas ou problemas oftalmolgicos ligeiros.
Electroconvulsoterapia
B) Electroconvulsoterapia
A electroconvulsoterapia a melhor teraputica disponvel para doentes com depresso em fase muito avanada, quando existe necessidade de resposta rpida (risco de suicdio) ou quando existem riscos (gravidez) ou falha da resposta de outros tratamentos, possuindo eficcia e segurana comprovadas.
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APONTAMENTOS
Os choques induzidos provocam libertao de aminas no organismo humano, melhorando o prognstico da patologia. Indivduos com presso intracraneana elevada, leses cerebrais, enfarte do miocrdio recente, hemorragia intracerebral recente ou condies vasculares instveis no podem ser submetidos a esta teraputica. As principais reaces adversas descritas so transitrias, citando-se entre elas: disfunes cognitivas (confuso e perturbaes da memria), disfunes cardiovasculares, apneia prolongada, mania, cefaleia, nuseas e miopatia. Podem surgir recorrncias frequentes na ausncia de farmacoterapia de manuteno. C) Psicoterapia A psicoterapia outra opo teraputica que deve ser instituda sempre que exista possibilidade e motivao. Dependendo da fase e do tipo de depresso, nem sempre corresponde teraputica de primeira opo. Pode ser instituda em simultneo com a farmacoterapia quando se registam respostas parciais s teraputicas institudas ou quando as alteraes do humor so crnicas. D) Erva-de-So-Joo -
Hipericum perforatum
Tradicionalmente
esta
planta
foi
utilizada
durante
muitos sculos, por mulheres sbias, para combater a melancolia e ansiedade. considerado um suplemento dos antidepressivos na melhoria do humor, aumentando a disponibilidade da serotonina, noradrenalina e dopamina nas sinapses neuronais. tambm popular no tratamento
Hipericum perforatum Erva de S. Joo
de insnia, fadiga e sintomatologia associada menopausa.
O hiperico o composto natural presente nesta planta responsvel pelas propriedades citadas.
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APONTAMENTOS
3 - DEPRESSO NO CONTEXTO DA DOENA BIPOLAR A doena bipolar uma patologia caracterizada pela existncia de episdios de mania alternados com
episdios de depresso. Esta desordem afecta cerca de 1% da populao dos EUA. Normalmente surge por volta dos 20 a 30 anos. No entanto, podem existir sintomas que indiciam o inicio desta doena na adolescncia. A prevalncia igual nos dois sexos. No entanto, uma vez diagnosticada a doena, homens e mulheres
parecem sofrer mais de episdios manacos e depressivos, respectivamente. Existem critrios de diagnstico que permitem identificar esta patologia (ver anexos, pg. 154). No episdio manaco o estado de humor marcado por uma elevao anormal e sustentada, caracterizada por autoestima exacerbada, diminuio do sono, distraco, excessivo envolvimento em actividades, entre outros. O diagnstico diferencial extremamente importante para identificar e separar os efeitos txicos causados pela administrao de estimulantes simpaticomimticos e a mania secundria induzida por hipertiroidismo, SIDA, desordens neurolgicas (doenas de Huntington e Wilson) e acidentes cerebrovasculares. 3.1. Sintomatologia (ver pg.154) Elao do humor; Irritabilidade; Reduo do sono (2h/dia); Verborreicos abundncia de palavras com poucas ideias; Fuga de ideias referem no conseguir acompanhar a velocidade do pensamento; Distractibilidade - no so capazes de manter uma tarefa; Agitao psicomotora; Desinibio;
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APONTAMENTOS
Indiscrio sexual; Envolvimento excessivo em actividades que lhes do prazer;
3.2. Caso clnico J. M., uma professora solteira de 30 anos de idade, natural de Inglaterra, foi arrastada pelos pais ao Hospital, cada um deles puxando por um brao. Quando o mdico entra na sala da consulta, a doente anda sem parar, cantando alto o We Are The Champions. A ateno da doente transfere-se rapidamente para
outra coisa e fala sobre 8 assuntos diferentes durante os 2 primeiros minutos da consulta. Embora primeira vista J.M. se mostre amistosa e atrevida,
oferecendo-se para mostrar ao mdico uma contuso no cimo da coxa, quando ele sugere a sua hospitalizao, enfurecese e ameaa agredi-lo. Este episdio teve incio sbito h 10 dias, pouco tempo depois de J.M. ter rompido com o seu namorado. Desde essa altura passou a dormir somente algumas horas por noite, perdeu cerca de 4 quilos, encomendou livros escolares na ordem de vrios milhes de euros para os seus alunos e tem feito dzias de telefonemas interurbanos. Faltou s reunies escolares de preparao do novo ano lectivo e iria comear as aulas durante a semana seguinte. Contudo, na altura em que se realizou o exame inicial, tinha reservado um bilhete de avio para o Brasil, com partida marcada para algumas horas mais tarde. Diagnstico: Doena bipolar, episdio de mania.
Starry Night, pintado em 1889 por Vincent van Gogh, um quadro bastante associado s fases manacas deste pintor.
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APONTAMENTOS
3.3. Tratamento 3.3.1. Ltio O tratamento da mania realizado atravs da administrao oral de um io inorgnico na forma de carbonato de ltio. O mecanismo de aco no totalmente compreendido, suspeitando-se que este possa interferir com a formao de inosiltrifosfato e AMPc. Trata-se de um frmaco importante, no s no tratamento mas tambm na profilaxia, apresentando uma taxa de eficcia de 70 a 80% em 1 a 2 semanas. Os efeitos teraputicos podem ser observados ao fim de 7-10 dias de tratamento. Durante este perodo, poder ser administrado Lorazepam (1 a 2mg a cada 4 horas) ou Clonazepam (0,5 a 1mg a cada 4 horas) para controlar a agitao. Esta teraputica apresenta bastantes inconvenientes, obrigando monitorizao
sangunea semanal do frmaco, devido estreita janela teraputica, especialmente quando os doentes apresentam concomitantemente doena renal. As reaces adversas graves so raras. Como principais reaces adversas citam-se: nuseas, sede, poliria, hipotiroidismo, hipercalcmia, tremor, fraqueza, confuso mental, dificuldades de concentrao, incoordenao, ataxia e teratognese. A dose excessiva aguda causa confuso, convulses e disritmias cardacas. Esto ainda descritas interaces com IECAS, analgsicos, anti-hipertensores, cisapride, diurticos, agonistas 5-HT1, metoclopramida,
domperidona, relaxantes musculares, parassimptico-mimticos e teofilina. 3.3.2. Outros frmacos Estas teraputicas possuem bastantes efeitos adversos, como apatia excessiva, entre outros, pelo que os doentes tendem a rejeitar estes medicamentos. A - Carbamazepina A carbamazepina um anticonvulsivante que apresenta um espectro de reaces adversas descritas relacionadas essencialmente com o tubo digestivo, a pele e o sistema nervoso central. Deve-se realizar controlo hematolgico antes e durante o tratamento, uma vez que existe risco de estabelecimento de anemia aplstica e agranulocitose. A carbamazepina possui ainda aco
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APONTAMENTOS
anticolinrgica, podendo desencadear ou agravar situaes de glaucoma e sindromas
confusionais em doentes idosos. B Valproato Frmaco utilizado em pacientes que no respondem, respondem pouco ou no toleram a teraputica com ltio. Verificou-se que a sua administrao vantajosa em pacientes que experimentam ciclos rpidos (ex.: mais de 4 episdios por ano) ou em pacientes que apresentam mania disfrica. hepatotxico e como tal, a funo heptica deve ser avaliada antes e depois do incio da medicao, a intervalos curtos, durante os primeiros seis meses. Como reaces adversas comuns citam-se: nuseas, vmitos, tremor aumento do peso e trombocitopenia. Encontram-se descritas interaces com o lcool e outros depressores do SNC, que levam potenciao do efeito depressor. Anticonvulsivantes e barbitricos aumentam os seus nveis plasmticos quando co-administrados com valproato. A co-administrao com cido
acetilsaliclico, dipiridamol e varfarina pode elevar o risco de hemorragia. A associao com clonazepam pode precipitar-se crises de ausncias. Os salicilatos e a cimetidina podem aumentar os nveis do valproato e a colestiramina reduz a sua absoro. C Antipsicticos tpicos Os antipsicticos atpicos podem ser importantes no tratamento da mania aguda (para mais informaes consultar pg.73), para controlar a agitao em doentes refractrios s benzodiazepinas. Como efeitos adversos indesejveis citam-se: reaces extrapiramidais, Parkinsonismo induzido, distonia, acatsia e discinsias. Como tal, a utilizao destes frmacos encontra-se limitada.
Cloropromazina, Haloperidol
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APONTAMENTOS
D Antipsicticos atpicos Os antipsicticos atpicos podem ser importantes no tratamento da mania aguda (para mais informaes consultar pg. 73), para controlar a agitao em doentes refractrios s benzodiazepinas. Parece existir maior tolerncia, relativamente aos sintomas extrapiramidais, registando-se melhorias na qualidade de vida destes doentes. So eficazes em doses baixas, no induzindo efeitos adversos neurotxicos. Podem ser utilizados em monoterapia ou em combinao com estabilizadores do humor tradicionais (ltio, valproato de sdio) ou carbamazepina, registando-se um aumento da adeso teraputica por parte dos doentes bipolares.
Clozapina, Olanzapina, Quetiapina, Risperidona e Ziprazidona
3.3.3. Teraputicas experimentais Outros anticonvulsivantes: levetiracetam, fenitona; Tamoxifeno; Mexiletine (antiarrtmico, anticonvulsivante, analgsico); cidos gordos W3 - constituintes naturais das gorduras animais e vegetais. Calcitonina;
Nota: Na mania podem ainda ser utilizados: a Lamotrigina, Gabapentina, Topiramato, Benzodiazepinas como adjuvante (causando sedao), antidepressivos nas fases de depresso severa, devendo ser evitados no tratamento de manuteno uma vez que existe risco de precipitarem mania ou acelerarem a frequncia dos ciclos. A perda da eficcia com o tempo obriga a adopo de uma teraputica combinada.
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APONTAMENTOS
4 - PERTURBAES DA ANSIEDADE 4.1. Ansiedade Trata-se de uma sensao benfica e fundamental para a competncia social e
profissional. No entanto, quando esta sensao constante e exagerada, podem-se gerar conflitos que perturbam gravemente o indivduo,
evoluindo para uma situao patolgica. A ansiedade, enquanto estado patolgico, corresponde a 15-20% das diferentes situaes clnicas apresentadas em psiquiatria. uma desordem com mais semelhanas s neuroses que s psicoses, uma vez que o indivduo capaz de identificar a causa. A ansiedade reactiva uma ansiedade
The Scream - Edvard Munch
que se inicia devido a um acontecimento/situao perturbadora. Por exemplo, quando diagnosticada uma doena os pacientes geram apreenso em relao ao prognstico da mesma. Por outro lado, existem frmacos, como os antidepressivos (ex.: fluoxetina) que so altamente ansiognicos durante as primeiras semanas de administrao. por este motivo que muitos clnicos optam por fazer uma associao entre ansiolticos e antidepressivos. Caso a ansiedade seja focalizada em algo, pode evoluir para uma fobia. A fobia algo muito subjectivo que se caracteriza por um medo intenso focalizado num
objecto/situao/espao.
4.2. Ataques de pnico Por definio, so imprevisveis e recorrentes. Surgem instantaneamente e caracterizamse por um aumento progressivo e abrupto dos sintomas durante 10 minutos. Passado cerca de 60 minutos estes sintomas desaparecem. Podem ser facilmente confundidos com problemas
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APONTAMENTOS
cardiovasculares, respiratrios, neurolgicos e endcrinos sendo fundamental a realizao de diagnstico diferencial. Parece existir prevalncia de ataques de pnico em determinados perodos da vida, nomeadamente aps a adolescncia e nos adultos jovens. No entanto, existem casos onde se registam vrios ataques de pnico no mesmo ano. Com o aumento da frequncia dos ataques, estes indivduos referem conseguir prev-los atravs da identificao do aumento da ansiedade. O doente estabelece uma ligao entre o local, situao ou acontecimento em que surgem os ataques de pnico, passando a evit-los. Este comportamento designado por
comportamento de evitamento e, quando generalizado, pode conduzir restrio severa dos estilos de vida destes indivduos. 4.2.1. Sintomatologia (ver pg.154) - Palpitaes; - Sensao de morte iminente; - Hipersudorese; - Tremor; - Sensao de falta de ar e asfixia; - Sensao de choque eminente; - Sintomatologia GI: nuseas, clicas, entre outros; - Alterao no equilibro motor; - Parestesias alterao da percepo tctil; - Arrepios; - O indivduo sente-se impotente para controlar os sintomas; - Rubor; - Sensao de levitao os doentes relatam que durante os ataques de pnico, parecem sair do seu prprio corpo e observar a situao de cima; - Tenso muscular; - Formigueiro nas mos.
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APONTAMENTOS
4.2.2. Agorafobia Patologia frequente nos pacientes que sofrem de ataques de pnico, muito embora existam indivduos com ataques de pnicos mas sem agorafobia. Corresponde a um aumento da ansiedade ou medo adquirido e irracional relacionado com locais ou situaes onde o indivduo se sente desprotegido e inseguro. Os doentes relatam a sensao de que no vo conseguir escapar com vida dessas situaes. Tratam-se de medos agorafbicos que envolvem, tipicamente, determinados grupos caractersticos de situaes: estar fora de casa no acompanhado, estar no meio de uma multido ou permanecer numa fila, estar numa ponte, viajar de autocarro, comboio ou automvel. 4.2.3. Caso clnico B. uma mulher de negcios com 27 anos de idade e uma histria de 3 anos de ataques de pnico. O seu primeiro ataque de pnico ocorreu subitamente quando estava em casa a ver televiso. Este facto passou-se 3 meses aps a morte do av paterno e 1 ms depois de ela ter anunciado a sua inteno de se casar. O ataque comeou por uma sensao de choque elctrico que lhe subia pela coluna vertebral, acompanhada por sensao de terror. O corao comeou a bater rapidamente, as mos crisparam-se e mal podia respirar. A doente sentia-se quente, trmula e desorientada, convencida de que ia morrer rapidamente. Embora quase no conseguisse falar, chamou um mdico. Cerca de 10 minutos depois, a sensao de terror tinha-se desvanecido e os outros sintomas estavam a desaparecer, mas ainda se sentia fraca e atemorizada. Um exame mdico completo excluiu qualquer estado fsico geral, no existindo
evidncia do uso de substncias. Durante a semana seguinte, B. teve mais 5 episdios de pnico que ocorreram inesperadamente em diferentes situaes. Os episdios caracterizavam-se por sbito aparecimento de sensaes de choque elctrico na coluna vertebral, palpitaes cardacas, tonturas, formigueiros nos dedos, medo de enlouquecer e sensao de irrealidade. B. Aceitou a prescrio de uma benzodiazepina, mas recusou-se a consultar o psiquiatra recomendado pelo mdico de famlia. Determinada a no deixar que os sintomas interferissem com a sua vida, compeliu-se a continuar a trabalhar. Algumas semanas mais tarde, a frequncia e a intensidade dos ataques comearam a diminuir, mas B. continuou a ter episdios de pnico intermitentes
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APONTAMENTOS
vrias vezes por ms, durante os 2 anos seguintes. Estes ocorriam normalmente quando estava no metro ou no autocarro superlotados, quando se estava a exercitar numa bicicleta esttica, quando se encontrava na expectativa de uma confrontao ou quando estava relaxada na cama, durante a noite. Depois de uma promoo profissional recente, a frequncia dos ataques de pnico aumentou para um ritmo de vrias vezes por semana. Passou a ficar 14h/dia no emprego, embora sentisse que a sua ansiedade a estava a tornar indecisa e a diminuir a sua eficincia. Andava permanentemente preocupada com o facto de poder ser despedida. Embora se sinta muitas vezes desconfortvel em lojas, no cinema e em restaurantes superlotados, B. continua a forar-se a ir a estes lugares; todavia, evita andar de metro e conduzir em tneis. B. veio consulta porque os seus sintomas pioraram e o noivo leu algures que existiam novos tratamentos para os sintomas de pnico. No obstante, parece pouco empenhada no exame mdico. Reservada e desconfiada, replica frequentemente s questes com Para que interessa tudo isso?. Parece sensvel s crticas e confessa ter receio de que discutir os seus problemas com um terapeuta apenas sirva para lhe agravar a ansiedade. Diagnstico: Perturbao de pnico sem agorafobia. 4.2.4. Etiologia A etiologia destas patologias desconhecida, mas sabe-se que existe uma predisposio gentica. Por outro lado, indivduos que sofrem de ataques de pnico parecem dispor de alteraes ao nvel do sistema nervoso autnomo. Isto , o limiar da estimulao do SN perifrico encontra-se diminudo. Em cerca de 65% dos pacientes (2/3) possvel evocar ataques de pnico atravs da infuso de lactato de sdio, iombina e dixido de carbono. A activao noradrenrgica no locus coeruleus e dos neurnios serotoninrgicos na dorsal raphe encontra-se tambm descrita nestes casos. 4.2.5. Tratamento Nas situaes agudas deve-se proceder administrao de benzodiazepinas e outros ansiolticos como definem as guidelines.
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APONTAMENTOS
As benzodiazepinas no tratam a doena. Apenas aliviam os sintomas nas situaes agudas. Isto porque quer a biodisponibilidade quer a lipossolubilidade so maiores nestes frmacos, atingindo rapidamente o SNC onde exercem os seus efeitos ao potenciar os efeitos inibitrios do GABA. O tratamento da patologia realizado recorrendo administrao de SSRIs, isto , inibidores selectivos da recaptao de serotonina (ex.: fluoxetina, paroxetina, entre outros). O tratamento tem como objectivo diminuir a frequncia e intensidade dos ataques de pnico. Se o doente reconhece as situaes ou sensaes que antecedem os ataques de pnico, deve utilizar as benzodiazepinas como tratamento sintomtico no ataque agudo. No entanto, nem todas as benzodiazepinas devem ser utilizadas no tratamento de situaes agudas (ex.: Clonazepam actua mais lentamente). A buspirona, ao contrrio das benzodazepinas, no causa dependncia nem sonolncia, sendo tambm utilizada no tratamento desta desordem. essencial a existncia de pareceres especializados na rea da psiquiatria, quando se registam estas patologias.
Abordagem cognitiva O doente deve conhecer a sua patologia. Abordagem comportamental Tentar expor o indivduo ao medo de forma a existir confrontamento e respectiva dessensibilizao
Frmacos Antidepressivos + Benzodiazepinas
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APONTAMENTOS
Frmaco
Aco
T ,h
Outras caractersticas
Benzodiazepinas
Estrutura molecular
Diazepam (Valium)
Rpida
20-70
Possui metabolitos activos; causa alguma sedao;
Flurazepam (Dalmane)
Flurazepam Rpida 30-100 metabolitos sedao;
um
pr-farmaco; causa
possui alguma
activos;
Triazolam (Halcion)
Sem Intermdia 1.5-5
metabolitos e
activos;
pode
induzir nos
confuso idosos;
delrio
especialmente
Lorazepam (Ativan)
Intermdia
10-20
Sem
metabolitos
activos;
conjugao
directa com glucurondos no fgado;
Possui metabolitos activos; pouca sedao; Alprazolam (Xanax) Intermdia 12-15 pode ter actividade antidepressiva e antipnico; causa dependncia e tolerncia facilmente;
Clordiazepxido (Librium)
Intermdia
5-30
Possui metabolitos activos; causa sedao moderada;
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APONTAMENTOS
Oxazepam (Serax)
Sem Lenta 5-15
metabolitos
activos;
conjugao
directa com glucurondos; quase sem efeito sedativo;
Temazepam
Lenta
9-12
Sem metabolitos activos; causa sedao moderada;
Clonazepam (Klonopin)
Lenta
18-50
Sem metabolitos activos; causa sedao moderada;
Outros ansiolticos
Possui metabolitos activos dose 10-20mg Buspirona (BUSPAR) 2 semanas 2-3 tid; no causa sedao; o lcool no potencia os seus efeitos; til em pacientes com demncia ou traumatismo craniano;
4.3. Desordem de ansiedade generalizada Corresponde a uma preocupao irreal, com grande incidncia familiar, em que o paciente no consegue identificar a causa aparente dos seus sintomas. Crianas com muitos medos, em adultos tornam-se indivduos particularmente afectados por estas desordens. Pode ser observado, em 80% dos casos, agregao a desordens como fobias sociais, depresso, entre outras, abuso de lcool ou de frmacos sedativos e ansiolticos. Os sintomas caractersticos dos ataques de pnico como palpitaes, taquicardia, falta de ar, entre outros, no esto presentes nesta patologia. O indivduo identifica que tudo o perturba, mesmo as coisas mais insignificantes, gerando-se uma irritabilidade e preocupao excessiva no
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APONTAMENTOS
controlvel. Esta desordem pode constituir um factor predisponente para outras patologias como doenas cardiovasculares. Muitos dos indivduos com desordens de ansiedade generalizada afirmam que sempre sofreram de ansiedade e nervosismo durante a sua vida. Embora mais de metade dos que se apresentam para tratamento relatem incio na infncia ou adolescncia, no raro o incio dar-se aps os 20 anos. O curso desta patologia crnico, embora flutuante, piorando durante os perodos de stress. Os sintomas surgem e permanecem durante 6 meses. 4.3.1. Sintomatologia - Inquietao; - Insnia inicial; - Irritabilidade; - Distrbios GI; - Cansao, fadiga; 4.3.2. Caso clnico C.A., uma mulher de 31 anos, empregada bancria h 5 anos. Tem desempenhado as suas funes de forma irrepreensvel. H 3 meses atrs comeou a faltar ao emprego e a irritar-se - Humor; - Tenso muscular; - Dificuldade em concentrar-se numa actividade;
facilmente com alguns clientes e colegas de trabalho. Durante a consulta no mdico da empresa queixou-se de cansao e tenso, problemas de estmago e diarreia frequentes. No tem histria anterior de doena mental; admite enervar-se com pequenas coisas. Para contrariar este estado, a paciente diz tomar longos banhos de imerso. O exame fsico revelou-se normal. No tem histria familiar de doena mental. O exame mental foi baseado na sua apresentao e comportamento, humor, componente sensorial e pensamentos:
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APONTAMENTOS
- Apresentao e comportamento: a paciente apresenta-se cuidadosamente vestida e com bom aspecto, fala com discurso coerente mas abana constantemente a perna direita, batendo com o p direito, suavemente, na mesa. Refere que, ocasionalmente, tem dificuldade em adormecer, apesar de dormir bem durante o resto da noite. - Humor: ansiosa e preocupada com a avaliao clnica. - Exame sensorial: orientado em relao ao tempo, ao lugar e sua pessoa. - Pensamentos: nega ter qualquer tipo de alucinaes visuais ou auditivas. Declara ter, por vezes, dificuldade em falar, ser incapaz de relaxar e ficar agitada e irrequieta facilmente. Admite ser difcil para ela trabalhar, actualmente, e pretende melhorar a sua performance. Mostra boa capacidade de auto-anlise e avaliao e est motivada para tratamento. Nega ter ideao suicida. Diagnstico: Desordem de ansiedade generalizada. 4.3.3. Tratamento O tratamento de desordens de ansiedade realizado atravs da administrao de benzodiazepinas. Estas actuam em receptores especficos, localizados na estrutura do receptor GABAA, sendo ansiolticas. Podem modificar o sono desde que se atinjam as doses eficazes. As benzodiazepinas distinguem-se essencialmente pelas propriedades farmacocinticas. Nesta patologia, no existem preocupaes que os frmacos actuem imediatamente. A dose deve ser a mnima necessria, no se recomendando a administrao prolongada por mais de 1 ms (risco de dependncia). Nota: o diazepam (Valium ) tambm utilizado como relaxante muscular, pranestsico, ansioltico e anticonvulsivante, estando disponveis formulaes para administrao rectal (til quando se pretende administrar a crianas ou doentes cujas caractersticas impeam a administrao do frmaco por outras vias). 4.3.3.1. Benzodiazepinas A Metabolismo
Oxidao heptica e conjugao com cido glucornico. Lorazepam, lormetazepam, oxazepam e temazepam apenas sofrem conjugao; clonazepam e nitrazepam sofrem
nitroreduo;
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APONTAMENTOS
O compromisso da oxidao (idoso, doena heptica, inibidores metablicos) favorece a elevao das concentraes plasmticas de benzodiazepinas e/ou dos seus metabolitos; Clobazepam (desmetilclobazepam), clorazepato, clordiazepxido, diazepam e prazepam (desmetildiazepam), flunitrazepam (desmetilflunitrazepam), flurazepam (desalquilflurazepam) e quazepam (oxoquazepam e desalquilflurazepam) originam metabolitos activos com aco muito longa (T 100h); O clorazepato um pr-frmaco (DMDZ) activado em meio cido.
B Aco/Distribuio
Quanto velocidade de absoro as benzodiazepinas so lipoflicas sendo rapidamente absorvidas e distribudas pelo SNC. Possuem um incio de aco rpido (30-60 min) e intenso; A distribuio favorecida pela lipofilicidade, nomeadamente pelo tecido adiposo.
Consequentemente o efeito curto; Quanto ao potencial de abuso, alguns doentes sentem rpido incio de aco, ao passo que outros sentem tonturas ou perda de controlo e euforia; Diazepam, clorazepato > lorazepam, oxazepam > clordiazepxido A via IM deve ser evitada para o diazepam e clordiazepxido uma vez que pode provocar absoro varivel (velocidade e extenso).
C Excreo renal
Tempo de semi-vida curto (alprazolam, lorazepam, oxazepam), atingindo rapidamente Css, sendo o risco de acumulao mnimo; Devem ser administrados em vrias tomas dirias de dose parcial; As benzodiazepinas de tempo de semi-vida longo devem ser administradas 1x/dia ao deitar.
D Ligao a protenas plasmticas

Elevada ligao s protenas plasmticas, especialmente nas de tempo de semi-vida e tempo de eliminao longo.
E Reaces adversas
Depresso do SNC, tonturas, sedao, compromisso psicomotor, ataxia, desorientao, confuso, irritabilidade, agresso e excitao; Compromisso da memria antergrada (deficiente armazenamento da memria), sobretudo com benzodiazepinas de elevada afinidade para o receptor (midazolam, lorazepam).
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APONTAMENTOS
F Abuso e dependncia
O risco de abuso maior em doentes com histria de abuso de outros frmacos (lcool, sedativos); O risco de dependncia resulta da cronicidade da doena; As benzodiazepinas de curta durao so as que tm maior potencial para induzir dependncia; Em casos de intoxicao est indicado o flumazenilo.
G Tolerncia
Frequente para o efeito sedativo, relaxante muscular e anticonvulsivante; Raro para o efeito ansioltico.
H Doentes geritricos/crianas
Reaces paradoxais frequentes nas crianas e idosos. Caracteriza-se por irritabilidade, agresso, excitao, pesadelos, alucinaes, iluses, comportamento inadequado, ataques de raiva, entre outros. Quando isto ocorre o tratamento deve ser imediatamente suspenso.
I Gravidez e aleitamento
Contra-indicadas. No entanto o Midazolam utilizado como pr-anestsico em cirurgias e partos.
J Doena heptica
Risco de acumulao e complicaes subsequentes.
L Descontinuao da teraputica
Sintomas rebound (efeito ricochete): regresso imediato mas transiente aos sintomas iniciais, com maior intensidade. Este fenmeno mais frequente em benzodiazepinas de tempo de semi-vida curto; Recorrncia: regresso aos sintomas iniciais com igual intensidade; Sndroma de abstinncia: presena de novos sintomas acompanhados de agravamento dos sintomas pr-existentes; Ansiedade, insnia, agitao, tenso muscular, irritabilidade. Nuseas, viso turva, diaforese, pesadelos, depresso, ataxia (menos frequente). Tinite, confuso, alucinaes, convulses, psicose (raro);
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APONTAMENTOS
Aparecimento mais precoce (24-48h vs 3-8 dias) e intenso com benzodiazepinas de tempo de semi-vida curto, doses elevadas e uso prolongado (>3-6 semanas); Pode ser minimizado diminuindo progressivamente a dose (ex: 25%/semana at 50% e depois 1/8 cada 4-7 dias). Com benzodiazepinas de tempo de semi-vida curto pode trocarse por uma benzodiazepinas de tempo de semi-vida longo antes da suspenso da teraputica.
M Interaces
Farmacodinmicas: lcool e outros depressores do SNC; Farmacocinticas (ex.: a cimetidina diminui a metabolizao heptica do diazepam potenciando a aco deste); Frmacos de aco central (neurolpticos, tranquilizantes, antidepressivos, hipnticos, analgsicos, narcticos, lcool) quando co-administrados com benzodiazepinas provocam mtua intensificao de aco; Relaxantes musculares: intensificao de aco; Cimetidina: intensificao do efeito sedativo do diazepam; Dissulfiram: atraso do catabolismo do diazepam; Nos doentes sujeitos a tratamento permanente com outros frmacos como anti-
hipertensores, Bloqueadores , glicos deos cardacos, anti -coagulantes, antidiabticos e contraceptivos devem ser tomadas precaues aquando da co-administrao de
benzodiazepinas; A co-administrao com analgsicos narcticos pode provocar aumento da euforia e da dependncia psquica; Substncias que inibem certas enzimas hepticas (particularmente o citocromo P450) podem potenciar a actividade das benzodiazepinas. Este efeito, embora em menor grau, tambm registado nas benzodiazepinas metabolizadas apenas por conjugao.
N Administrao
A teraputica deve ser monitorizada, devendo a administrao ser inferior a 4 a 6 semanas (dependncia vs recorrncia); A administrao pode ser intermitente (3-4 semanas) quando os sintomas so recorrentes ou contnua quando os sintomas so persistentes;
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APONTAMENTOS
O diazepam pode ser administrado por via oral, IV e IM (soluo no-aquosa irritante) e rectal (crianas, doentes agitados ou com convulses). O midazolam pode ser administrado IV em soluo aquosa.
(tempo de semi-vida de 6-12h)
Aco curta
(tempo de semi-vida de 12-24h)
Ansiedade Aco intermdia
(tempo de semi-vida de >24h) Clobazam; Clorazepato dipotssico (epilepsia); Clorodiazepxido (abstinncia alcolica); Diazepam (relaxante muscular, anticonvulsivante); Prazepam.
Aco prolongada
Alprazolam (ataques de pnico); Oxazepam.
Bromazepam; Lorazepam (utilizado na insnia, como indutor da anestesia e no mal epilptico [i.v.]).
Aco muito curta

Midazolam (meios de diagnstico); Triazolam; Zolpidem*.
Brotizolam;
Aco curta
Insnia Aco intermdia

Estazolam; Flunitrazepam; Lormetrazepam.
Aco prolongada
Flurazepam; Quazepam.
Temazepam; Zoplicone* (possui algumas propriedades aditivas).
*Frmacos agonistas dos receptores das benzodiazepinas, mas que no so benzodiazepinas.
Anticonvulsivante
Diazepam Flunitrazepam Midazolam
Pr-anestsico
Clonazepam Diazepam Nitrazepam
4.3.3.2. Buspirona
uma azopirona; No actua no receptor das benzodiazepinas; Actua como agonista parcial dos receptores 5-HT1A; Provvel actividade agonista/antagonista dos receptores da dopamina; Causa efeitos ansiolticos que demoram algum tempo a surgir, acompanhados por poucos efeitos sedativos; No apresenta propriedades anticonvulsivantes, relaxantes musculares, hipnticas ou compromisso motor; No produz tolerncia, dependncia nem sndrome de abstinncia;
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APONTAMENTOS
No interactua com o lcool; No tem potencial de abuso ou desinibitrio; Sofre extenso efeito de primeira passagem; Demora algumas semanas a desenvolver efeito ansioltico (4-6 semanas); Frmaco de interesse na ansiedade crnica persistente ou casos de histria de abuso de lcool ou outros frmacos; Sem interesse nas situaes que requerem efeito ansioltico imediato ou em SOS; Encontra-se contra-indicada na gravidez, lactao e nas crianas. Deve-se ter especial ateno nos casos de insuficincia renal ou heptica; Reaces adversas: parestesias, tonturas, cefaleias, nervosismo, sonolncia, alterao dos sonhos, diminuio da concentrao, excitao, alteraes do humor, taquicardia,
palpitaes, viso turva, nuseas, vmitos, boca seca, dor abdominal/gstrica, diarreia, obstipao, frequncia e hesitao urinria, artralgias, hiperventilao, rash, edema, prurido, afrontamentos, queda do cabelo, pele seca, cefaleias, fadiga e astenia.
4.4. Doenas fbicas Medo marcado e persistente de uma situao ou objecto. A exposio destes indivduos ao objecto/situao em causa, resulta num aumento de ansiedade imediata, podendo indivduo. - Algumas resultando fobias do so aprendidas, scio-cultural
Visage of War, Salvador Dali
alterar
comportamento
do
processo
onde os indivduos se incluem; - Algumas possuem funo protectora (ex.: medo de cobras), no alterando muito o comportamento social; - Surgem esporadicamente, uma vez que na maioria dos casos existe a possibilidade de evitar o estmulo fbico. - Fobias comuns: claustrofobia, fobias sociais, entre outras;
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APONTAMENTOS
Tipos de fobia Tipo animal Medo de animais ou insectos (ex.: aracnofobia). Normalmente estas fobias desenvolvem-se na infncia. Tipo ambiente natural Medo de objectos do ambiente natural (ex.: tempestades, alturas, gua). Normalmente estas fobias desenvolvem-se na infncia. Tipo sangue-injeces-feridas Medo de ver sangue ou ferimentos, de receber injeces ou submeter-se a outros procedimentos mdicos invasivos. Trata-se de uma fobia bastante comum. Tipo situacional Medo de situaes especificas (ex.: andar de transportes pblicos, tneis, pontes, elevadores avies, permanecer em locais fechados, entre outros). Trata-se de uma fobia com distribuio bimodal de idade de incio, com um pico na infncia e outro aos 20 anos. Outro tipo Medo causado por outros estmulos: Medo de situaes que podem conduzir asfixia, vmitos, infeco; Medo de espao nesta fobia os indivduos temem cair quando afastados de paredes ou outros meios de apoio fsico; Medo de sons altos; Medo de personagens em trajes de fantasia (ex.: palhaos), muito comum entre as crianas; Tipo situacional > Tipo ambiente natural > Tipo sangue-injeco-ferimentos > Tipo animal
Adaptado de http://www.psicologia.com.pt/instrumentos/dsm_cid/dsm.php, 30 de Outubro de 2006
Ordem de frequncia das fobias
A presena de uma fobia de um determinado subtipo aumenta a probabilidade de desenvolver outra fobia do mesmo subtipo (ex.: medo de gatos e de cobras). Ao contrrio das restantes perturbaes, estas situaes no so muito frequentes. Mas em determinados casos, quando as fobias afectam o estilo de vida dos indivduos, estes devem ser tratados. 4.4.1. Caso clnico D. um interno geral de 26 anos. Tem uma histria de vrios anos de extremo mal-estar provocado pela ideia de ter de remover cirurgicamente uma unha de um dedo da mo ou do p a um doente. Ouviu pela primeira vez a descrio deste processo quando se preparava para entrar na Faculdade. Recorda-se de ter tido nuseas, sensao de desmaio e averso ao pensar em executar esta interveno, embora no tivesse a mesma sensibilidade em relao a quaisquer outras intervenes. Afirma que preferia extrair uma barata do ouvido de uma criana a ter de extrair uma unha. D. foi uma criana activa que tinha frequentemente pequenos acidentes que exigiam consulta ao mdico de famlia. Teve uma srie de rupturas de ligamentos e fracturas e
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APONTAMENTOS
recorda-se de ter ficado com um dedo entalado numa porta quando tinha 6 anos de idade. Lembra-se de ver o dedo inchado e com hematoma e de a unha acabar por cair quando o dedo ficou curado. Embora no se recorde de ter ficado excessivamente apreensivo com as visitas ao mdico, lembra-se de ver a me empalidecer e parecer enjoada sempre que ele tinha de levar uma injeco ou ser suturado. Durante a Faculdade, D. conseguiu evitar ter de executar uma remoo de unha, mas, enquanto estudante do 4 ano, teve de observar este procedimento. Colocou-se to distante quanto lhe era possvel na sala de observaes e viu o mdico extrair uma unha do p. Comeou a sentir enjoo, suores, o corao descompassado, comeando a sentir-se enfraquecer. Viu-se obrigado a sentar-se para no desmaiar. Ele explica que as unhas so para estar no seu lugar e que no pode deixar de pensar na dor excruciante que o doente poderia sentir caso no estivesse totalmente anestesiado. Durante os 2 primeiros anos de internato, D. tornou-se conhecido pelo seu desejo de executar intervenes cirrgicas. Ofereceuse muitas vezes como voluntrio para ajudar colegas e parecia apreciar intervenes como redues, alinhamento de articulaes e mesmo inciso e drenagem de quistos e queimaduras, e suturar laceraes. Nenhum dos seus colegas se apercebeu de que ele nunca tinha extrado uma unha procedimento que era frequente no servio em que estava. Durante um servio de urgncia em que era o nico mdico disponvel, foi trazida consulta uma doente jovem que necessitava que lhe removessem uma unha. Incapaz de executar esta interveno, telefonou para casa de uma colega e persuadiu-a a vir ajud-lo. Ela concordou, sob condio de que ele consultasse um terapeuta para resolver este problema. Diagnstico: Fobia especfica, tipo sangue-injeces-feridas. 4.4.2. Tratamento Os bloqueadores (ex.: propranolol 20 a 40mg) evitam os sinais e sintomas de ansiedade. As benzodiazepinas podem ser teis, mas h que ponderar todos efeitos adversos associadas administrao contnua destes frmacos. Estes indivduos devem procurar desenhar estratgias cognitivas e comportamentais, que tentem orient-los para aumentar o conhecimento das suas fobias.
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APONTAMENTOS
Terapia de dessensibilizao corresponde a uma terapia de choque em que se expe o doente situao/objecto que lhe causa medo.
Teraputica de dessensibilizao
Abordagem cognitiva O doente deve conhecer a sua patologia.
Abordagem comportamental Tentar expor o indivduo ao medo de forma a existir confrontamento e respectiva dessensibilizao
Frmacos Bloqueadores + Benzodiazepinas
4.5. OUTRAS PERTURBAES:

- Stress ps traumtico; - Perturbaes obcessivo-compulsivas: Ex.: Compulso pela higiene.
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APONTAMENTOS
Questionrio
1. Relativamente ao caso clnico 2.3.3. (pg. 23): 1.1. 1.2. Sublinhe os sinais e sintomas de depresso que a doente apresenta? Quais seriam e porqu a(s) melhores opes teraputicas no caso de M.J.? Explique as
opes teraputicas que escolheu. SSRIs. Quais?______________________________________________________ TCAs. Quais?_______________________________________________________ Benzodiazepinas. Quais?______________________________________________ Antipsicticos tpicos. Quais?__________________________________________ Antipsicticos atpicos. Quais?_________________________________________ Ltio Carbamazepina Buspirona Valproato iMAOs. Quais?______________________________________________________ iMAOA. Quais?______________________________________________________ Inibidores selectivos da recaptao de dopamina. Quais?____________________ Inibidores selectivos da recaptao de noradrenalina. Quais?_________________ Outros antidepressivos. Quais?_________________________________________ Electroconvulsoterapia Psicoterapia Fototerapia Erva-de-S. Joo Internamente hospitalar Barbitricos. Quais?__________________________________________________ Sedativos. Quais?____________________________________________________ Terapia de dessensibilizao. Bloqueadores . Quais?_______________________________________________
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APONTAMENTOS
1.3. Relativamente a cada uma das situaes seguintes seleccione, no quadro, a(s) melhor opo teraputica.
A) Executiva com actividade profissional extremamente activa B) Vive na Noruega e estarmos actualmente no Inverno C) Homem de 75 anos com hipertrofia benigna da prstata D) Ideao suicida E) Diabtico F) Homem de 80 anos com agitao psicomotora marcada G) Grvida
A Electroconvulsoterapia TCAs SSRIs iMAOs iMAOA Barbitricos Ltio Buspirona Carbamazepina Valproato Antipsicticos tpicos Antipsicticos atipicos Fototerapia Erva-de-S. Joo Inibidores dopamina Inibidores selectivos da recaptao de noradrenalina Outros antidepressivos Sedativos Bloqueadores Teraputica de dessensibilizao Internamento Hospitalar Psicoterapia selectivos da recaptao de
1.3.1. Caso tenha seleccionado teraputicas farmacolgicas, refira para cada uma das situaes do quadro anterior, um exemplo e justifique.
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APONTAMENTOS
2. Relativamente ao caso clnico 3.2. (pg. 34): 2.1. 2.2. Sublinhe os sinais e sintomas de mania que a doente apresenta? Quais seriam e porqu a(s) melhores opes teraputicas no caso de J.M.? Explique as opes teraputicas que escolheu. SSRIs. Quais?____________________________________________________ TCAs. Quais?_____________________________________________________ Benzodiazepinas. Quais?____________________________________________ Antipsicticos tpicos. Quais?_________________________________________ Antipsicticos atpicos. Quais?________________________________________ Ltio Carbamazepina Buspirona Valproato iMAOs. Quais?______________________________________________________ iMAOA. Quais?______________________________________________________ Inibidores selectivos da recaptao de dopamina. Quais?____________________ Inibidores selectivos da recaptao de noradrenalina. Quais?_________________ Outros antidepressivos. Quais?_________________________________________ Electroconvulsoterapia Psicoterapia Fototerapia Erva-de-S. Joo Internamente hospitalar Barbituricos. Quais?__________________________________________________ Sedativos. Quais?____________________________________________________ Teraputicas experimentais. Quais?______________________________________ Terapia de dessensibilizao. Bloqueadores . Quais?_______________________________________________
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APONTAMENTOS
3. Relativamente ao caso clnico 4.2.3. (pg. 40): 3.1. 3.2. Sublinhe os sinais e sintomas de perturbao de pnico sem agorafobia que a doente apresenta? Quais seriam e porqu a(s) melhores opes teraputicas no caso de B.? Explique as opes teraputicas que escolheu. SSRIs. Quais?____________________________________________________ TCAs. Quais?_____________________________________________________ Benzodiazepinas. Quais?____________________________________________ Antipsicticos tpicos. Quais?_________________________________________ Antipsicticos atpicos. Quais?________________________________________ Ltio Carbamazepina Buspirona Valproato iMAOs. Quais?______________________________________________________ iMAOA. Quais?______________________________________________________ Inibidores selectivos da recaptao de dopamina. Quais?____________________ Inibidores selectivos da recaptao de noradrenalina. Quais?_________________ Outros antidepressivos. Quais?_________________________________________ Electroconvulsoterapia Psicoterapia Fototerapia Erva-de-S. Joo Internamente hospitalar Barbituricos. Quais?__________________________________________________ Sedativos. Quais?____________________________________________________ Teraputicas experimentais. Quais?______________________________________ Terapia de dessensibilizao. Bloqueadores . Quais?________________________________________________
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4. Relativamente ao caso clnico 4.3.2. (pg. 45): 4.1. 4.2. Sublinhe os sinais e sintomas da desordem de ansiedade generalizada que a doente apresenta? Quais seriam e porqu a(s) melhores opes teraputicas no caso de C.A.? Explique as
opes teraputicas que escolheu. SSRIs. Quais?____________________________________________________ TCAs. Quais?_____________________________________________________ Benzodiazepinas. Quais?____________________________________________ Antipsicticos tpicos. Quais?_________________________________________ Antipsicticos atpicos. Quais?________________________________________ Ltio Carbamazepina Buspirona Valproato iMAOs. Quais?______________________________________________________ iMAOA. Quais?______________________________________________________ Inibidores selectivos da recaptao de dopamina. Quais?____________________ Inibidores selectivos da recaptao de noradrenalina. Quais?_________________ Outros antidepressivos. Quais?_________________________________________ Electroconvulsoterapia Psicoterapia Fototerapia Erva-de-S. Joo Internamente hospitalar Barbituricos. Quais?__________________________________________________ Sedativos. Quais?____________________________________________________ Teraputicas experimentais. Quais?______________________________________ Terapia de dessensibilizao. Bloqueadores . Quais?________________________________________________
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4.3. Foi prescrito diazepam, 5mg/3x por dia, durante 30 dias. Aps esse perodo, C.A. revelou que o diazepam tinha sido muito eficaz na reduo da sua ansiedade. 4.3.1. Que factores foram importantes para seleco do Diazepam?
4.3.2. Qual a durao razovel do tratamento?
4.3.3. Que vias de administrao alternativas via oral existem para o diazepam e quais as vantagens/desvantagens?
4.4. C.A. admite tomar 6-8 cafs/dia e fumar 2 maos de tabaco/dia. Quando se sente mais ansiosa, ou fuma ou bebe mais um caf. Foi-lhe prescrito Cimetidina. Quais as possveis interaces que se podem verificar com o Diazepam?
4.5. Imagine-se que C.A. tem 51 anos, 80 kg e 1,62 m de altura. Foi-lhe prescrito diazepam 10 mg/2x ao dia. Entretanto, C.A. procurou uma clnica de esttica para melhorar a sua aparncia e perdeu 15 kg em 4 semanas. Os filhos comearam a reparar que C.A. se apresentava algo sonolenta, confusa e fatigada. Que factores podero justificar estes sintomas?
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APONTAMENTOS
5. Relativamente ao caso clnico 4.4.1. (pg. 52): 5.1. 5.2. Sublinhe os sinais e sintomas de fobia que o doente apresenta? Quais seriam e porqu a(s) melhores opes teraputicas no caso de D.? Explique as
opes teraputicas que escolheu. SSRIs. Quais?____________________________________________________ TCAs. Quais?_____________________________________________________ Benzodiazepinas. Quais?____________________________________________ Antipsicticos tpicos. Quais?_________________________________________ Antipsicticos atpicos. Quais?________________________________________ Ltio Carbamazepina Buspirona Valproato iMAOs. Quais?______________________________________________________ iMAOA. Quais?______________________________________________________ Inibidores selectivos da recaptao de dopamina. Quais?____________________ Inibidores selectivos da recaptao de noradrenalina. Quais?_________________ Outros antidepressivos. Quais?_________________________________________ Electroconvulsoterapia Psicoterapia Fototerapia Erva-de-S. Joo Internamente hospitalar Barbituricos. Quais?__________________________________________________ Sedativos. Quais?____________________________________________________ Teraputicas experimentais. Quais?______________________________________ Terapia de dessensibilizao. Bloqueadores . Quais?________________________________________________
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APONTAMENTOS
6. Considere o seguinte caso: L. uma mulher, 55 anos de idade, natural de Braga, com um filho formado em enfermagem e uma filha formada em medicina. L. apareceu recentemente, sem aviso prvio, no Hospital Universitrio de Coimbra, onde a filha trabalha, com o intuito de lhe fazer uma visita surpresa. Apresentava-se irrequieta, desinibida e extremamente faladora. Interagiu de imediato com os doentes presentes na sala de espera, comeando a distribuir gratuitamente cafs e bolos que comprava no bar do hospital. Contava incessantemente a todos, que a sua filha era mdica naquele hospital. A filha, ao saber da presena da me e do seu estado, procurou-a imediatamente por todos os servios, encontrando-a a falar interessada e aceleradamente com uma enfermeira acerca da cor e estado do seu cabelo. Ao ser questionada pela filha, L. assumiu que tinha interrompido a administrao de ltio duas semanas atrs, devido apatia extrema que lhe causava, referindo que parecia um zombie, mas que agora se sentia completamente curada. Apresentava-se super animada, contando de imediato filha o seu plano para abrir uma cadeia de lojas de decorao que, segundo esta, iriam ter grande sucesso em Portugal. Apercebendo-se do estado da me, a filha levou-a imediatamente a um colega psiquiatra. Com uma histria de 2 tentativas de suicdio, L. foi diagnosticada com doena bipolar acerca de 17 anos atrs. Passava por fases depressiva, nas quais se esquecia por completo dos filhos, trancando-se no quarto durante vrios dias; e fases manacas, onde era capaz de gastar exorbitncias a comprar prendas para os filhos e respectiva vizinhana. O seu marido, no aguentando conviver com aquela situao, divorciou-se dela alguns anos atrs. Esta situao levou L. a tentar engolir todos os medicamentos que tinha em casa, tendo sido salva a tempo pelo filho. Aquando da consulta com o psiquiatra, L. mostrou-se muito amistosa e atrevida, referindo que o mdico vestia-se muito bem e era bastante atraente. No entanto, quando este lhe props para reiniciar a teraputica, L. demonstrou-se extremamente agressiva tentando agredi-lo, tendo sido necessrio a interveno de dois seguranas para evitar problemas maiores.
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APONTAMENTOS
6.1. 6.2. Sublinhe no texto anterior os sinais e sintomas de mania que a doente apresenta? Quais seriam e porqu a(s) melhores opes teraputicas no caso de L.? Explique as
opes teraputicas que escolheu. SSRIs. Quais?____________________________________________________ TCAs. Quais?_____________________________________________________ Benzodiazepinas. Quais?____________________________________________ Antipsicticos tpicos. Quais?_________________________________________ Antipsicticos atpicos. Quais?________________________________________ Ltio Carbamazepina Buspirona Valproato iMAOs. Quais?______________________________________________________ iMAOA. Quais?______________________________________________________ Inibidores selectivos da recaptao de dopamina. Quais?____________________ Inibidores selectivos da recaptao de noradrenalina. Quais?_________________ Outros antidepressivos. Quais?_________________________________________ Electroconvulsoterapia Psicoterapia Fototerapia Erva-de-S. Joo Internamente hospitalar Barbituricos. Quais?__________________________________________________ Sedativos. Quais?____________________________________________________ Teraputicas experimentais. Quais?______________________________________ Terapia de dessensibilizao. Bloqueadores . Quais?_______________________________________________
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APONTAMENTOS
6.3. Comente as seguintes frases, justificando se concorda ou no com as mesmas:
A administrao de antidepressivos tricclicos nesta fase constitui um auxlio importante teraputica da mania.
A ingesto de grandes quantidades de cidos gordos w3, na dieta de indivduos com doena bipolar, constitui uma opo de relevo e com grande eficcia no tratamento desta patologia.
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APONTAMENTOS
5 - PSICOSES As psicoses so patologias caracterizadas pela dificuldade de raciocnio, alterao da percepo, perturbaes da linguagem, da actividade social e do afecto, podendo incluir a visualizao e/ou audio de personagens imaginrias que correspondem a alucinaes, ocorrendo uma alienao da prpria realidade. Noutras situaes de psicose, incluem-se as que se caracterizam por depresso, psicose txica causada por administrao de substncias como cocana (gera uma alterao da percepo que cria a iluso de infestao por parasitas subcutneos), Cannabis sativa, anfetaminas em geral. A Cannabis sativa uma das principais responsveis pela incidncia de esquizofrenia txica. Alguns estudos demonstraram que o consumo de Cannabis pode provocar ataques agudos de esquizofrenia. Para alm disso, parece que indivduos predispostos geneticamente a desenvolver esquizofrenia, e que consomem Cannabis, possuem maior probabilidade de virem a desenvolv-la no futuro. Por outro lado, a administrao de anti-parkinsonianos pode induzir psicose txica, embora esta situao seja rara. Determinados tumores no SNC podem tambm gerar psicoses. 5.1. Esquizofrenia Trata-se de uma patologia heterognea de grande relevo na psiquiatria. Possui uma incidncia de 1% na populao mundial, o que algo preocupante. Ambos os sexos so afectados, embora estudos demonstrem que no sexo masculino a doena se manifeste mais cedo. 30 a 40% dos sem abrigo sofrem desta patologia. A alienao da realidade, as alteraes de pensamento, linguagem, comportamento e humor, que caracterizam esta patologia, limitam grandemente estes indivduos. Pode surgir de forma abrupta, embora na maior parte dos casos este processo seja gradual, iniciando-se normalmente na adolescncia.
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APONTAMENTOS
Existe uma ignorncia instituda na sociedade em relao a esta patologia, gerando-se estigmas e falsas no nem crenas em seu de redor. A
esquizofrenia personalidades, pacientes
sinnima de violncia.
mltiplas os
Quando
iniciam
um
programa
teraputico
adequado, a probabilidade destes cometerem um crime a mesma que a do cidado comum. O diagnstico difcil de ser executado, exigindo a monitorizao contnua dos indivduos por um perodo de 6 meses. Deve ser assegurado que os sintomas no se devem a perturbaes do humor, condies mdicas relevantes ou abuso de frmacos ou drogas. importante ter em conta que certos sintomas psicticos podem ser causados
Vincent Van Gohg Mania, psicose ou loucura?
pela administrao de frmacos (ex.:
bloqueadores , clonidina, cicloserina, quinacrina e derivados da procaina) ou consumo de drogas. As quatro principais formas de esquizofrenia so: esquizofrenia catatnica, esquizofrenia paranica, esquizofrenia desorganizada e esquizofrenia residual, podendo os pacientes apresentar sintomas e sinais clnicos de mais de um tipo de esquizofrenia. Certas manifestaes da esquizofrenia so caractersticas. Com frequncia, ocorrem alucinaes auditivas e/ou visuais e delrios, frequentemente paranides. Podem ser observados distrbios do pensamento (ex.: os pacientes acreditam que os seus pensamentos esto a ser influenciados ou alterados por foras externa, ou que os seus pensamentos esto ser inseridos, retirados ou transmitidos). O prognstico depende da eficcia da teraputica antipsictica instituda e no da severidade dos sintomas. 5.1.1. Delrios - Paranicos os indivduos convencem-se que esto a ser perseguidos, etc.;
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APONTAMENTOS
- Grandeza os indivduos convencem-se que so personalidades histricas (ex.: Napoleo, etc.); - Somticos; - Religiosos; - Bizarros. Um surto psictico no suficiente para diagnosticar esquizofrenia. 5.1.2. Alteraes da percepo, pensamento e comportamento Os indivduos podem tornar-se violentos, tentando eliminar a causa das alucinaes. Por vezes podem existir alucinaes visuais e auditivas (as mais comuns), estando presentes vozes de comando, que ordenam o indivduo a cometer actos de extrema violncia. Os indivduos esquizofrnicos no demonstram afecto de forma coerente. Aps o primeiro surto de psicose, os doentes estabilizam, aproximadamente, durante 5 anos. O problema que se impem a declinao e deteriorao da actividade cognitiva registada com a evoluo da patologia.
A - John F. Nash, prmio Nobel da Economia 1994; B Russel Crow interpretando o papel de John Nash no filme Uma mente brilhante realizado por Ron Howard em 2001 . No apogeu da sua carreira John Nash sofreu de esquizofrenia paranica.
A dependncia pelo lcool e tabaco muito caracterstica nestes doentes, sendo praticamente impossvel fazer com que estes larguem esses vcios.
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APONTAMENTOS
5.1.3. Patofisiologia Predisposio gentica; o A esquizofrenia possui uma forte componente hereditria associada. Gmeos
monozigticos so estudados com bastante interesse. Se um dos gmeos sofrer de esquizofrenia, existe 50% de probabilidade do outro a desenvolver tambm. J nos gmeos bizigticos, esta probabilidade desce para 10%. No norte da Europa, estudos indicam a associao desta patologia ao gene
neuregulina-1 na posio cromossomal 8p21. Existem ainda outros genes que podem estar relacionados com a esquizofrenia: disbindina na posio cromossomal 6p22.3, prolina
desidrogenase na posio cromossomal 22q11 e gene g72 na posio cromossomal 13q34. No entanto os estudos actualmente publicados so inconclusivos; A esquizofrenia encontra-se tambm associada a complicaes gestacionais ou
perinatais como hipoxia fetal, infeco pr-natal por vrus influenza durante o segundo trimestre, incompatibilidade do factor Rh e deficincia nutricional pr-natal; Podem surgir zonas cor-de-rosa em determinadas reas cerebrais como consequncia
das alteraes desconectivas do sistema nervoso central.
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APONTAMENTOS
5.1.3.1. Teoria dopaminrgica A teoria dopaminrgica defende a existncia de associao entre esquizofrenia e hiperactividade dopaminrgica. Desta forma, os frmacos antipsicticos exercem o seu efeito ao reduzirem a actividade dopaminrgica por bloqueio dos receptores D2 dopaminrgicos no SNC (tracto mesolimbico crtex frontal), reduzindo os sintomas agudos e sinais de psicose como a agitao, ansiedade e alucinaes. O ideal seria que os antipsicticos apenas actuassem no tracto mesolimbico. No entanto, eles exercem tambm o seu efeito noutros tractos dopaminrgicos do SNC como o tracto nigrostriado (responsvel pelos efeitos extrapiramidais com distrbios de movimento), tracto mesocortal e tracto tuberoinfundibular (responsvel pela regulao da prolactina, resultando num aumento da produo aquando da administrao de antipsicticos). Para corroborar esta hiptese, foram registadas quantidades superiores de receptores dopaminrgicos em indivduos esquizofrnicos, relativamente aos indivduos normais. A evoluo tecnolgica permitiu ainda visualizar a atrofia do SNC atravs de imagens obtidas por PET. Este desarranjo poderia ento ser mais ou menos compensado atravs do controlo das vias dopaminrgicas. Actualmente sugere-se que o aumento da actividade do sistema mesolmbico e diminuio da actividade dos tractos mesocorticais, que enervam o cortx prfrontal, uma das causas desta patologia. No entanto, existem parmetros que no podem ser controlados, sugerindo a existncia de vias alternativas importantes que no as dopaminrgicas, incluindo outros neurotransmissores como a serotonina, acetilcolina, glutamato e GABA. Como tal, as terapias actualmente disponveis no so totalmente eficazes. Com base no tratamento sugerido pela hiptese dopaminrgica, ao reduzirmos a actividade dopaminrgica, os indivduos podem desenvolver reaces adversas caracterizadas pela alterao dos movimentos, surgindo um Parkinsonismo de natureza medicamentosa. No tratamento deste estado psiquitrico complexo, a farmacoterapia, embora muito importante, constitui apenas uma parte da real abordagem teraputica global.
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APONTAMENTOS
5.1.3.2. Teoria serotoninrgica Outras teorias sugerem o envolvimento do sistema serotoninrgico na esquizofrenia. Muitas substncias antipsicticas eficazes, alm de bloquearem os receptores dopaminrgicos, tambm actuam como antagonistas dos receptores da serotonina. A serotonina parece ter um efeito modulador sobre as vias dopaminrgicas, no invalidando por isso a primeira teoria. A afinidade para os receptores 5-HT2A e 5-HT2C, uma caracterstica das vrias substncias antipsicticas atpicas recentemente desenvolvidas, produzindo menos efeitos colaterais extrapiramidais que os compostos selectivos dopaminrgicos mais antigos. Existe porm controvrsia relativamente ao facto do bloqueio dos receptores 5-HT2A e 5-HT2C contribuir para o efeito antipsictico ou meramente reduzir os efeitos colaterais indesejados associados utilizao dos antagonistas dos receptores D2. Por outro lado, como os antipsicticos atpicos actuam sobre um grande nmero de receptores (receptores muscarnicos, serotoninrgicos, colinrgicos, dopaminrgicos), os efeitos adversos que apresentam classifica-os como frmacos sujos.
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APONTAMENTOS
Uma das vantagens dos novos frmacos antipsicticos o facto que, ao actuarem sobre os receptores serotoninrgicos, a teraputica contraria os sintomas negativos. Isto porque o sistema serotoninrgico est envolvido na regulao do humor. 5.1.4. Sintomatologia
Negativos:
- Alogia; - Anergia; - Anedonia; - Comportamento anti-social; - Deficit de ateno; - Dificuldades de comunicao; - Dificuldades em abstrair-se; - Afastamento social passivo; - Desleixo, com perda de hbitos de higiene; - Pobreza na interaco; - Pobreza de discurso;
Positivos:
- Formas anormais de pensamento; - Agitao, agressividade; - Alteraes nos processos associativos; - Comportamentos bizarros; - Desorganizao conceptual; - Deluses/iluses; - Excitao; - Sensao de perseguio; - Alucinaes; - Grandiosidade; - Insnia; - Desconfiana; - Avolio incapacidade de iniciar/persistir num objecto.
Os sintomas negativos predominam em cerca de 1/3 dos indivduos esquizofrnicos, prejudicando quer o estabelecimento do diagnstico correcto, uma vez que estes sintomas podem mimetizar diversas patologias, quer o prprio resultado da teraputica. Por exemplo, o embotamento afectivo (diminuio ou dificuldade em demonstrar reciprocidade social ou emocional) pode ser confundido com autismo. Por outro lado, os sintomas positivos atraem a ateno para a doena, contribuindo para a instituio do diagnstico. A ideao suicida muito comum nestes pacientes. Cerca de 10% dos esquizofrnicos cometem suicdio. 5.1.5. Caso clnico P.L., um homem de 19 anos solteiro e desempregado, deu entrada na urgncia de psiquiatria depois de ter subido ao peitoril de uma janela, no 22 andar de um hotel, e ter ameaado saltar. Dizia-se com medo e que vozes diziam-me para saltar. Situao clnica actual: o doente no consegue relatar com exactido os factos que levaram sua hospitalizao. Ele quer proteco das pessoas que me tentam baralhar. Diz ter parado de fazer a medicao que fazia um ms aps ter tido alta de um hospital em Guimares.
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APONTAMENTOS
Sentiu, ento, um impulso para ser autnomo e mudou-se para o Porto. Alugou um quarto, arranjou emprego a distribuir panfletos e decidiu viver a sua prpria vida. H cerca de duas semanas, o paciente comeou a ter insnias e a ouvir vozes que me diziam para me preparar para a minha misso de salvar Portugal das foras extraterrestres. Relata experincias estranhas, tais como, a msica da rdio contm mensagens codificadas, eles lem a minha mente, as cores so mais claras e brilhantes, os sons so mais perceptveis do que o habitual. Exame fsico na admisso: normal. Exame mental na admisso: - Aspecto e comportamento: magro, desgrenhado, voz monocrdica e agitao motora acentuada. Apesar da temperatura amena do gabinete mdico, recusou-se a tirar o sobretudo e o chapu. Calas e camisa vestidas do avesso. - Humor: muito ansioso e irritvel; preocupado com o facto de ter falhado a sua misso e de foras externas andarem a persegui-lo para o matar. Ao falar dos extraterrestres, sorri e ri. - Exame sensorial: orientado em relao ao tempo, ao lugar e sua pessoa. - Pensamentos: desconfiado, quer ver a carteira profissional do mdico, pergunta se o gabinete est sob escuta. Associaes de ideias soltas e indefinidas. Porque estou aqui? Ainda no hora do jantar? Lamenta que a NASA o tenha desiludido e que agora tenha que terminar a misso por si mesmo. As vozes dizem-lhe o que deve fazer e ele no pode desobedecer. Sem capacidade de discernimento. Ausncia de motivao para tratamento, ao mesmo tempo que nega qualquer doena mental. Parece ter ideao suicida. Histria clnica anterior: esteve hospitalizado 4 meses em Braga por um esgotamento nervoso. Afirma ter recebido electrochoques e cloropromazina, o que o fez sentir-se um zombie. Um ano depois foi operado a um brao aps tentativa de suicdio, saltando de um carro em andamento. Depois disso, foi novamente hospitalizado, por 3 meses, aps nova tentativa de suicdio, desta vez por ingesto de plulas dietticas. Trs anos mais tarde, esteve hospitalizado
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APONTAMENTOS
durante 4 meses devido a problemas nervosos e vozes perturbadoras. Durante este perodo, recebeu flupentixol 5 mg 2 vezes ao dia, que descreveu como coisa boa. Histria familiar: um irmo foi tratado dos nervos com flupentixol e fez-lhe muito bem. Diagnstico: Esquizofrenia, tipo paranico com desenvolvimento crnico e exacerbao aguda. 5.1.6. Tratamento No existe tratamento para a patologia em si. Apenas esto disponibilizados frmacos utilizados no tratamento dos sintomas, no revertendo a deteriorao das capacidades cognitivas. No passado estes doentes eram fechados em grandes hospitais (Sanatrios) com outros doentes que partilhavam a mesma patologia. Existem ainda, actualmente, unidades de internamento psiquitrico disponveis para o internamento de doentes esquizofrnicos que constituam uma ameaa. Para tal, deve ser activado o internamento compulsivo, pelo delegado de sade (nos Centros de Sade), a pedido dos familiares, ou outros. Diz a lei 36/98, de 24 de Junho, que se o doente mental grave, por fora da doena criar uma "situao de perigo para bens jurdicos, de relevante valor, prprios ou alheios, de natureza pessoal ou patrimonial e recuse submeter-se ao necessrio tratamento mdico pode ser internado em estabelecimento adequado" e ainda, caso "no possua o discernimento para avaliar o sentido e alcance do consentimento, quando a ausncia do tratamento deteriore de forma acentuada o seu estado. Nos servios de psiquiatria, necessrio a existncia de salas de isolamento, que cumpram critrios especficos de segurana para os doentes (ex.: inexistncia de janelas, salincias, entre outros). Num hospital psiquitrico existem vrios condicionalismos que visam a segurana dos pacientes, evitando-se a existncia de objectos que por estes possam ser utilizados para autoinfligir-se ou cometer suicdio (ex.: inexistncia de chuveiros normais). Nem todos os doentes podem ser devolvidos sociedade devido ao seu estado particular. No entanto, mesmo indivduos medicados, que saem destas unidades, so bastante
discriminados, existindo um grande estigma social em relao a esta patologia. Por vezes, at a prpria famlia os rejeita. Para aumentar este problema, no existem actualmente em Portugal locais que prestem apoio a estes doentes.
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APONTAMENTOS
5.1.6.1. Antipsicticos tpicos, clssicos ou de 1 gerao Existem 3 grandes famlias de antipsicticos clssicos, agrupadas em funo da potncia, independentemente da classe qumica a que os diferentes compostos pertencem (fenotiazidas, butirofenonas e tioxantenos), com capacidade de bloquearem os receptores dopaminrgicos e 5HT2A. POTNCIA ELEVADA Flufenazina Haloperidol Tiotixeno Trifluoperazina POTNCIA MODERADA Loxapina Molindona Perfenazina BAIXA POTNCIA Cloropromazina Tioridazina
5.1.6.1.1. Reaces adversas dos antipsicticos clssicos Efeitos extrapiramidais: - Distonia aguda movimentos descontrolados da face, pescoo e lngua, com salivao excessiva; - Crise oculomotora movimentos involuntrios do olho; - Acatisia hiperactividade e agitao; - Parkinsonismo pobreza de movimentos, tremor; - Discinsias tardias envolve movimentos involuntrios da lngua, face, podendo afectar todo o corpo. Existem guidelines que estabelecem opes a realizar quando estes efeitos adversos surgem. A Distonia Tnus muscular anormal; Surge em 24-94 horas; Podem ser graves.
Distonia
Interveno: Diminuio da dose, descontinuao ou troca do antipsictico institudo;
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APONTAMENTOS
Administrao de anti-parkinsoniano anticolinrgico (benzatropina, trihexifenidilo) administra-se um anti-parkinsoniano anticolinrgico e no um que seja agonista dos receptores dopaminrgicos, para que no exista conflito com a teraputica da esquizofrenia. No caso do doente sofrer insuficincia renal ou obstipao, a administrao de anti-parkinsonianos anticolinrgicos encontra-se contra-indicada, uma vez que o antagonismo do sistema colinrgico, provoca diminuio da diurese e aumento da
obstipao; Administrao de amantadina (anti-parkinsoniano); Nota: por vezes os doentes esquizofrnicos apercebem-se desta estratgia e podem simular crises de distonia para que lhes sejam prescritos estes frmacos. B Acatsia Incapacidade de permanecer quieto; Ocorre em 20 a 40% dos pacientes tratados com antipsicticos atpicos. Interveno: Diminuio da dose, descontinuao ou troca do antipsictico institudo; Administrao de anti-parkinsoniano anticolinrgico (benzatropina, trihexifenidilo); Administrao de amantadina (anti-parkinsoniano); Administrao de sedativos: anti-histamnicos sedativos (ex.: difenidramina) ou benzodiazepinas (ex.: diazepam). C Pseudoparkinsonismo Acinsia (ausncia de movimento) ou bradicinsia (diminuio da aco motora); Tremor;
Acatsia
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APONTAMENTOS
Movimentos em roda dentada; Alterao da postura.
Interveno: Diminuio da dose do antipsictico ou
descontinuao/troca; Administrao de anti-parkinsoniano
anticolinrgico (benzatropina, tri-hexifenidilo); Administrao parkinsoniano); Administrao de sedativos: anti-histamnicos sedativos (ex.: difenidramina) ou benzodiazepinas (ex.: diazepam). D Discinsias tardias Surgem 2 a 4 anos aps o inicio da teraputica; Instalao taxa de 2-4%/ano de exposio; Prevalncia de 20-40% em tratamentos crnicos; Protruso da lngua; Movimentos mastigadores; Envolvimento orofacial; Movimentos anormais: vigorosos, bem organizados, que afectam unidades musculares bem definidas (boca-lngua-mastigao). Interveno: Diminuio da dose do antipsictico ou de amantadina (antiPseudoparkinsonismo
descontinuao/troca; Suspenso da administrao de frmacos com efeito anticolinrgico (ex.: anti-parkinsonianos, antidepressores);
Discinsias tardias
Administrao de diazepam 30-40mg/dia (dose
elevada) como relaxante muscular.
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APONTAMENTOS
E) Sindrome maligno dos neurolpticos Este sindroma constitui uma reaco adversa grave, no relacionada com os efeitos extrapiramidais. Surge como consequncia da administrao de antipsicticos, embora seja considerada muito rara. Possivelmente resulta do antagonismo exercido sobre os receptores dopaminrgicos D2 ao nvel do hipotlamo, tracto nigrostriado e gnglios basais da espinalmedula. Rigidez muscular; Alterao do estado mental; Hipertenso; Instabilidade do SN autnomo.
Interveno: Suspenso imediata da teraputica; Abaixamento da temperatura corporal; Administrao de relaxantes musculares (ex.: Benzodiazepinas, Dantroleno, Bromocriptina); Administrao de anti-parkinsonianos.
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APONTAMENTOS
FRMACO
ESTRUTURA MOLECULAR
FRMACO
ESTRUTURA MOLECULAR
CLOROPROMAZINA
PERFENAZINA
DROPERIDOL
PIMOZIDE
FLUFENAZINA
PROCLORPERAZINA
F N
HALOPERIDOL
OH
TIORIDAZINA
Cl
N
LOXAPINA
N N Cl O
TIOTIXENO
H O S S N O
O
MOLINDONA
N O N
TRIFLUOPERAZINA
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APONTAMENTOS
Afinidade D2 Flufenazina Haloperidol Tiotixeno Trifluoperazina Loxapina Molindona Perfenazina Cloropromazina Tioridazina XXXXX XXXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXX XXXXX
Afinidade 5-HT2A XXX XXX XXX XX XXXX X XXXX XXXX XXX
Semi-vida (h) 13-56 12-36 34 13 8-30 6,5 9-21 16-30 9-30
Efeitos extrapiramidais
Efeitos anticolinrgicos
Efeitos ortostticos
Sedao (Receptores histamnicos) Aumento de peso
Flufenazina Haloperidol Tiotixeno Trifluoperazina Loxapina Molindona Perfenazina Cloropromazin a Tioridazina
ELEVADO ELEVADO ELEVADO ELEVADO ELEVADO ELEVADO ELEVADO
BAIXO BAIXO BAIXO BAIXO MODERADO MODERADO BAIXO ELEVADO
BAIXO BAIXO BAIXO MODERADO MODERADO BAIXO BAIXO ELEVADO
BAIXO BAIXO MODERADO BAIXO ELEVADO ELEVADO MODERADO
BAIXO BAIXO MODERADO BAIXA BAIXO BAIXO MUITO BAIXO
MODERADO ELEVADO ELEVADO
ELEVADO
ELEVADO
BAIXO
ELEVADO
ELEVADO
5.1.6.2. Antipsicticos atpicos ou de 2 gerao Os antipsicticos de 1 gerao eram bastante eficazes no controlo dos sintomas positivos, mas o mesmo no se passava em relao aos sintomas negativos. Surgiram ento os antipsicticos atpicos que bloqueiam no s os receptores dopaminrgicos D2 mas tambm receptores serotoninrgicos 5-HT2A e 5-HT2C.
Aripripazole, Clozapina, Olanzepina, Quetiapina, Risperidina e Ziprasidona
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APONTAMENTOS
FRMACO
CARACTERISTICAS
ESTRUTURA MOLECULAR
- Neuroltico de nova gerao recentemente aprovado; - Agonista parcial dos receptores D2; - Agonista parcial dos receptores 5-HT1A; ARIPRIPRAZOLE - Antagonista dos receptores 5-HT2A; - Provoca pequeno aumento de peso ou da prolactina; - Pode induzir ansiedade, nuseas e insnia; - No possui afinidade para os receptores acetilcolinrgicos. - Eficcia superior aos antipsicticos clssicos; - Antagonista dos receptores 5-HT2A; - Medicamento particular, quer pelo seu perfil de afinidade para os diferentes receptores (ex.: nico antipsictico que se liga com maior afinidade ao receptores D4 que ao D2), quer pelo facto de ser o antipsictico com maior eficcia demonstrada no tratamento de doentes CLOZAPINA esquizofrnicos resistentes; - Menor incidncia de reaces adversas motoras; - Risco de causar alteraes sanguneas graves (agranulocitose 1%) e convulses, exigindo controlos hematolgicos frequentes; - No aumenta a prolactina; - utilizado em ltima opo, quando se verifica que os indivduos so resistentes s restantes alternativas teraputicas; - utilizado, por exemplo, em situaes de discinsias tardias.
- Antagonista dos receptores 5-HT2A; OLANZAPINA - Melhor incidncia de reaces extrapiramidais; - Maior probabilidade de causar aumento de peso.
- Antagonista dos receptores 5-HT2A; - Apresenta menor incidncia em causar alteraes do movimento; QUETIAPINA Foi utilizado inicialmente no tratamento da doena bipolar e esquizofrenia; - Elevada frequncia do abandono da teraputica; - Pode causar hipotenso ortosttica, aumento do peso, tonturas, obstipao, xerostomia e dispepsia; - Pode determinar aumento das transaminases; - Provoca sonolncia. - Neuroltico de nova gerao; - Antagonista dos receptores 5-HT2A; - Bloqueia o efeito agonista 5-HT2A de drogas como o LSD; - bastante utilizado na esquizofrenia; RISPERIDONA - Apresenta menor incidncia em causar alteraes do movimento; - Menor tendncia para causar sonolncia; - Clama maior eficcia no controlo dos sintomas negativos; - Maior probabilidade de causar aumento de peso, relativamente aos clssicos.
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APONTAMENTOS
- O seu mecanismo de aco no est completamente elucidado, sabendose que possui aco antagonista dos receptores 5-HT2A; - capaz de inibir a recaptao de serotonina e de noradrenalina, embora ZIPRAZIDONA a importncia deste efeito farmacolgico seja desconhecido; - Aumenta o intervalo QT em alguns pacientes, podendo aumentar o risco para o surgimento de uma arritmia designada de torsades de pointes ; - Pode ainda causar sedao, insnia, hipotenso ortosttica, acatsia e outros efeitos extrapiramidais como discinsias tardias.
Afinidade D2
Flufenazina Haloperidol Tiotixeno Trifluoperazina Loxapina Molindona Perfenazina Cloropromazina Tioridazina XXXXX XXXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXX XXXXX
Afinidade 5-HT2A
XXX XXX XXX XX XXXX X XXXX XXXX XXX
Semi-vida (h)
13-56 12-36 34 13 8-30 6,5 9-21 16-30 9-30
Clozapina Olanzepina Quetiapina Risperidona Ziprasidona
XX XX XXX XXXXX XX
XXXX XXXX XXXX XXXXX XXXXX
2-12 21-54 4-10 20-24 5-10
Efeitos extrapiramidais
Flufenazina Haloperidol Tiotixeno Trifluoperazina Loxapina Molindona Perfenazina Cloropromazina Tioridazina ELEVADO ELEVADO ELEVADO ELEVADO ELEVADO ELEVADO ELEVADO MODERADO BAIXO
Efeitos anticolinrgicos
Efeitos ortostticos
Sedao (Receptores histamnicos)
Aumento de peso
BAIXO BAIXO MODERADO BAIXA BAIXO BAIXO MUITO BAIXO ELEVADO ELEVADO
BAIXO BAIXO BAIXO BAIXO MODERADO MODERADO BAIXO ELEVADO ELEVADO
BAIXO BAIXO BAIXO MODERADO MODERADO BAIXO BAIXO ELEVADO ELEVADO
BAIXO BAIXO MODERADO BAIXO ELEVADO ELEVADO MODERADO ELEVADO ELEVADO
Clozapina Olanzapina Quetiapina Risperidona Ziprasidona
BAIXO BAIXO BAIXO BAIXO BAIXO
MODERADO MODERADO BAIXO BAIXO BAIXO
ELEVADO ELEVADO MODERADO ELEVADO BAIXO
ELEVADO ELEVADO MODERADO BAIXO BAIXO
ELEVADO MODERADO MODERADO MODERADO BAIXO
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APONTAMENTOS
Por vezes, os antipsicticos clssicos ou de 1 gerao, como o Haloperidol, so mais eficazes no inicio da teraputica que os antipsicticos atpicos. A via de administrao tambm uma das caractersticas utilizadas na classificao dos antipsicticos. Segundo esta classificao temos: - Antipsicticos de administrao oral (onde se incluem a maior parte); - Antipsicticos de administrao intramuscular mensal, sob a forma de depsito (Haloperidol decanoato). Este modo de
administrao permite criar um depsito, no local de injeco, a partir do qual o frmaco vai difundindo para a corrente sangunea, mantendo uma concentrao plasmtica de frmaco mais estvel, por um perodo mais longo, possibilitando a diminuio das tomas necessrias. O nico antipsictico atpico existente administrado por via IM a risperidona (administrao de 15 em 15 dias). 5.1.6.3. Farmacocintica geral dos antipsicticos de 1 e 2 gerao Sofrem efeito de primeira passagem; So altamente lipoflicos, estabelecendo extensa ligao a protenas plasmticas (tal como se regista nas benzodiazepinas); So metabolizados por oxidao heptica, sem formao de metabolitos activos, com excepo da mesoridazina (o metabolito resultante, tioridazina, mais potente que o frmaco em si); Possuem tempos de semi-vida longos (20-40h), com excepo da quetiapina e ziprasidona; Deve-se monitorizar as concentraes plasmticas de forma a controlar a adeso teraputica. A taxa de abandono da teraputica bastante elevada, principalmente devido aos efeitos adversos que estas terapias englobam. 5.1.6.4. Reaces adversas dos antipsicticos Bloqueio dos receptores muscarnicos:
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APONTAMENTOS
Xerostomia; Dificuldade na mico; Obstipao.
Bloqueio nos receptores adrenrgicos: Dificuldades na ejaculao; Impotncia; Hipotenso ortosttica.
Bloqueio dos receptores dopaminrgicos: Distonia aguda movimentos descontrolados da face, pescoo e lngua, com salivao excessiva; Crise oculomotora - movimentos involuntrios do olho; Acatsia hiperactividade e agitao; Parkinsonismo pobreza de movimento, tremor (efeitos extrapiramidais); Discinsias tardias sindroma muito grave, podendo ocorrer com a administrao prolongada de antipsicticos (meses a anos), particularmente em pacientes mais velhos e 15 a 20% dos pacientes hospitalizados. Traduzse por movimentos involuntrios, estereotipados e repetidos da boca, lbios e lngua. Caracteriza-se ainda pela adopo de posies estranhas, com contraces musculares prolongadas. Uma vez presentes, podem prolongarse durante muito tempo, mesmo aps interrupo do tratamento.
Sistema endcrino: Ao interferirem com este sistema, os antipsicticos aumentam a secreo de prolactina, ocorrendo galactorreia (secreo de leite pelas glndulas mamrias), ginecomastia (aumento das caractersticas sexuais secundrias, como crescimento dos seios), amenorreia (interrupo dos ciclos
menstruais), agravao de tumores sensveis s hormonas (como o cancro da mama), entre outros.
Nota: A administrao de antipsicticos com substncias que deprimem o SNC (ex.: lcool, barbitricos, anti-histamnicos, ansiolticos, opiceos, etc.) pode potenciar o efeito depressor.
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APONTAMENTOS
5.1.6.5. Instituio e escolha da teraputica 1 FASE Proceder ao acerto da dose. Para tal deve-se comear com vrias tomas dirias e no final da semana titula-se a dose. Escolhe-se posteriormente a dose eficaz mnima; Os antipsicticos tpicos constituem, normalmente, os frmacos de 1 opo. A escolha do frmaco deve ser realizada de acordo com: Perfil de efeitos secundrios; Custo do tratamento; Experincia prvia pessoal ou familiar; Eficcia.
Os antipsicticos tpicos so frmacos: Eficazes em 70% dos casos de 1 episdio; Os efeitos fazem-se sentir passado horas ou dias; Remisso total geralmente em 6 a 8 semanas; Possuem elevada incidncias de efeitos extrapiramidais.
Os antipsicticos atpicos so frmacos: Com grande eficcia, sobretudo em relao aos sintomas negativos, melhorando a funo cognitiva; Efeitos mais negativos na regulao da glucose, devendo monitorizar-se a glucose plasmtica assim como o perfil lpidico.
o Ex.: A clozapina, olanzepina e quetiapina podem causar
hiperglicemia, aumento do peso e hipertrigliceridemia.
2 FASE Procede-se posteriormente diminuio da toma diria (noite), utilizando a menor dose eficaz, de forma a instituir uma farmacoterapia de manuteno;
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APONTAMENTOS
As paragens repentinas de medicao, registam um retorno dos sintomas psicticos num prazo de 6 meses em 60% dos indivduos. Por outro lado, quando surgem perturbaes de movimento, deve-se considerar a possibilidade da descontinuao da teraputica, de forma a melhorar os sintomas; Em situaes de exacerbao dos sintomas psicticos, necessrio aumentar a dose ou adicionar outro frmaco em situaes de SOS. Em contrapartida, existe sempre a opo de adoptar um tratamento contnuo com doses teraputicas apropriadas. O ambiente em que estes doentes esto inseridos de extrema importncia, principalmente quando estes se encontram sob guarda familiar; necessria a instituio de tratamento crnico pelo menos uma vez por ano.
5.1.6.6. No adeso teraputica A no adeso teraputica est directamente associado s caractersticas da patologia e s reaces adversas dos antipsicticos. Para contornar este aspecto, pode-se recorrer a formas de libertao prolongada injectveis (ver pg.82 Haloperidol decanoato administrado IM). 5.1.6.7. Desmame de antipsicticos Deve ser realizada de forma lenta; Complicaes: sndrome de abstinncia, insnia, pesadelos, cefaleias, sintomas gastrointestinais, salivao excessiva, sudao, entre outros; A paragem da administrao do frmaco deve ser sempre ponderada com o tempo de semi-vida do antipsictico em questo e as caractersticas do paciente (metabolizao, entre outros). 5.1.6.8. Mudana de antipsictico O perodo entre o incio da teraputica com o segundo antipsictico de desmame e a descontinuao do primeiro antipsictico deve ser realizado em 1-2 semanas. Isto , a troca do frmaco deve ser realizada iniciando-se a administrao do 2 frmaco antes de se proceder descontinuao do 1 frmaco;
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APONTAMENTOS
Quando os sintomas positivos e/ou negativos so persistentes, deve-se avaliar a necessidade de associar outro grupo de frmacos; O limiar da adeso relacionada com as reaces adversas deve ser baixa; Pode-se chegar a situaes em que os doentes esto polimedicados para as vrias reaces adversas, mas no exista uma resposta teraputica; O relato do doente sobre a medicao essencial na opo da substituio da teraputica. 5.1.6.9. Associaes de frmacos A associao entre antipsicticos deve ser evitada, pois tal contribuiria para aumentar os riscos e a confuso da avaliao da eficcia; A associao com antidepressores pode ser vantajosa, sobretudo no caso dos sintomas negativos (ex.: antidepressivos tricclicos e SSRIs); Deve ser ponderada a administrao de ltio e valproato de sdio, que estabilizam o humor, quando existe uma deficiente resposta aos antipsicticos; Sedativos (ex.: benzodiazepinas); Administrao de anti-parkinsonianos anticolinrgicos que corrigem os sintoma extrapiramidais. 5.1.7. Tratamentos no farmacolgicos 5.1.7.1. Leucotomia ou lobotomia A lobotomia ou leucotomia, constitui uma interveno cirrgica ao crebro, na qual so seccionadas as vias que ligam os lobos frontais ao tlamo e outras vias frontais associadas. Foi desenvolvida em 1935, pelo mdico neurologista portugus Antnio Egas Moniz (1874-1955), com o cirurgio Almeida Lima, na Universidade de Lisboa. Este trabalho conferiu a Egas Moniz o prmio
Antnio Egas Moniz (1874-1955)
Nobel da Medicina e Fisiologia em 1949. Foi uma tcnica pioneira na psicocirurgia, na qual se manipulava o crebro com o objectivo de
curar ou melhorar sintomas de uma patologia psiquitrica (em contrapartida neurocirurgia que
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APONTAMENTOS
se ocupa de doentes com patologia orgnica directa ou neurolgica). Sendo utilizada inicialmente para tratar casos de depresso severa, Egas Moniz defendeu o uso estrito desta tcnica para casos graves em que o risco de violncia ou suicdio fosse elevado. Contudo, e apesar de cerca de 6% dos pacientes no sobreviverem operao, e das alteraes de personalidade severas comuns, esta tcnica foi executada excessivamente em muitos pases, como o Japo e os Estados Unidos. Nos EUA, o cirurgio Walter Freeman popularizou descomedidamente este procedimento ao percorrer o pas no seu Lobotomobile, aplicando uma variante em que espetava um picador de gelo directamente no crnio do doente, desde um ponto logo acima do canal lacrimal com a ajuda de um martelo, rodando-se depois o mesmo para destruir as vias a localizadas. Associado ao baixo custo do procedimento e desejo social de silenciar doentes psiquitricos incmodos, esta tcnica expandiu-se rapidamente. Existem registos que ter sido mesmo praticada em crianas com mau comportamento. Em consequncia dos efeitos secundrios adversos graves, a leucotomia tal como descrita por Egas Moniz, no praticada actualmente. Existem, contudo, tcnicas que derivaram da metodologia iniciada pela leucotomia, em que so seleccionadas regies bem delimitada e especficas, nas quais se infligem leses. Como resultado da seleco das reas a operar, os efeitos secundrios so menos graves. No entanto, devido irreversibilidade do tratamento e s mudanas de personalidade inevitveis, estas tcnicas apenas so seleccionadas quando todos os outros tratamentos possveis demonstrem ser ineficazes.
Adaptado de http://pt.wikipedia.org/wiki/Lobotomia, consultado a 17 de Outubro de 2006
5.1.7.2. Programas de reabilitao psicossocial Estes programas de reabilitao so terapias ocupacionais que tem por objectivo melhorar a capacidade adaptativa dos indivduos esquizofrnicos. Para alm disso, fornece: Competncias bsicas de vida; Treino de competncias sociais; Educao bsica.
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APONTAMENTOS
Estas teraputicas podem ser elaborados como programas de trabalho ou como apoio ao domiclio. Em todo o caso, o envolvimento familiar diminui a re-hospitalizao, melhorando o desempenho na comunidade. 5.1.7.3. Electroconvulsoterapia Destinada a doentes em estado psictico persistente resistente clozapina. No demonstra, no entanto, grande eficcia no controlo da esquizofrenia. 5.1.7.4. Fraca adeso teraputica versus adeso teraputica Fraca adeso teraputica
Negao da doena; Desfasamento da realidade; Grandiosidade ou parania; No compreender a necessidade de teraputica.
Adeso teraputica
Educao progressiva do doente; Envolvimento activo do doente e famlia; Auto-administrao (doentes hospitalizados); Responsabilizao (telefonemas, domiclio).
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APONTAMENTOS
Questionrio
1. Relativamente ao caso clnico 5.1.5. (pg.71): 1.1. Quais os sinais e sintomas de esquizofrenia que B.F. apresenta e quais sero
susceptveis de responder teraputica?
1.2.
Foi-lhe prescrito haloperidol i.m.. No dia seguinte (16 horas mais tarde), o paciente
queixou-se de que o seu pescoo estava inclinado para o lado esquerdo, e de tal forma rgido que no lhe era possvel endireit-lo. Tambm referiu que sentia a lngua to grossa que tinha dificuldade em falar de forma clara e que os msculos das costas e do pescoo estavam doridos e rgidos. Qual poder ser a causa destes sintomas? Como poderiam ser resolvidos? E se B.F. for insuficiente renal e sofrer de obstipao?
1.3.
Seis semanas aps tratamento com haloperidol 20 mg dirios (sem benzatropina),
B.F. comeou com queixas de ansiedade persistente e dificuldade em adormecer. Encontrava-se visivelmente agitado e incapaz de permanecer sentado durante a consulta. Qual poder ser a causa destes sintomas?
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APONTAMENTOS
1.4. Pediu mais medicao. Foi-lhe perscrita benzatropina 6 mg/dia (dose mais elevada
do que o habitual) mas as queixas no diminuram. Uma vez que no exibe qualquer efeito anticolinrgico, ser razovel continuar a aumentar as doses de benzatropina? Que alternativas poderiam ser sugeridas?
1.5.
B.F. foi tratado com benzatropina 3 mg/2x por dia e amantadina 100 mg/2x por dia
alm do haloperidol. Uma semana mais tarde comeou com queixas de um tremor rtmico em ambas as mos e dificuldades em andar. Qual o efeito extrapiramidal descrito e como pode ser tratado?
1.6.
A histria familiar de B.F. mostrava que um irmo teria sido tratado com sucesso
com flupentixol. Ser uma boa alteranativa ao haloperidol, no caso de B.F.?
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APONTAMENTOS
1.7. B.F. passou a fazer flupentixol 12 mg ao deitar e tri-hexifenidil 2 mg/4x ao dia.
Algum tempo depois, B.F. comeou a apresentar movimentos anormais involuntrios. Observava-se envolvimento orofacial, do tronco e das extremidade, manifestados por protruso da lngua, movimentos mastigadores. Qual poder ser a causa destes sintomas e como podero ser tratados?
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APONTAMENTOS
6 - EPILEPSIA A epilepsia uma doena neurolgica crnica, polimrfica, em muitos casos progressiva. Caracteriza-se por distrbios cognitivos, com frequncia e gravidade varivel, com ou sem convulses. As crises epilpticas so recorrentes, afectando aproximadamente 1% da populao mundial. A doena caracteriza-se por um estado de hiperactividade dos neurnios e circuitos cerebrais. Geram-se descargas elctricas sincronizadas, no fisiolgicas, manifestando-se de vrias formas, com ou sem convulses. Uma crise epilptica no sinnima de epilepsia. 6.1. Crises epilpticas Episdios de disfuno cerebral com uma determinada durao de aco resultante de uma descarga elctrica anormal e excessiva, localizada no SNC. 6.1.1. Outras causas de crise epilptica As crises epilpticas podem ocorrer como consequncia de outras causas no relacionadas directamente com a patologia: - Doenas neurolgicas; - Infeces (encefalites, meningites); - Febres altas (ex.: convulses febris no recm nascido); - Neoplasias; - lcool; - Infeces por parasitas; - Traumatismos cranianos; - Tumor no SNC, malformaes vasculares, abcessos; - Alguns distrbios metablicos, ao nvel dos electrlitos e glucose, podem desencadear crises epilpticas; - Frmacos (ex.: teofilina) ou droga de abuso (ex.: cocana); Independentemente disto, h que proceder ao tratamento das condies clnicas associadas que possam causar ou contribuir para as convulses.
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APONTAMENTOS
6.2. Classificao - Ausncia (pequeno mal); Generalizadas ocorrem em todo o crebro, normalmente caracterizadas conscincia. Crises epilpticas por perda da - Crises tnico-clnicas (grande mal); - Crises tnicas; - Crises clnicas e mioclnicas crises motoras, causadas por um aumento da actividade levando elctrica a no crtex motor,
contraces
musculares
involuntrias e espasmdicas.
Parciais
ocorrem
apenas
Simples Complexas Com evoluo secundria para generalizadas
numa parte do crebro, sem perda da conscincia.
6.2.1. Crises generalizadas Crises generalizadas primrias
A - Crises tnico-clnicas (grande mal) estas crises podem demorar alguns minutos, ocorrendo vrias fases: 1 Fase Paragem respiratria e perda da conscincia; 2 Fase Contraco muscular continua que provoca extenso (fase tnica); 3 Fase Contraco assncrona dos msculos (fase clnica), incontinncia dos esfncteres, sensao de hipersalivao (no devido ao aumento da produo, mas devido perda do controlo dos msculos bucais). Os indivduos implicados, normalmente adultos jovens, ficam com amnsia do ataque. Consequncia das leses infligidas no SNC, quantas mais crises pior o prognstico. Existem crises que apenas possuem a fase clnica e outras que possuem apenas a fase tnica.
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APONTAMENTOS
B - Crises de ausncia (pequeno mal) normalmente registam-se nas crianas (412 anos), sendo muito rara nos adultos. As crianas ficam como que ausentes da realidade durante cerca de 5 segundos, vrias vezes ao dia, sendo impossvel acord-las desse estado. A designao de pequeno mal advm do facto do indivduo manter todas as suas funes vitais. Estas crises podem mimetizar dfice de ateno escolar, dificultando o diagnstico. Para alm disso, o tempo de ausncia tende a aumentar; Crises generalizadas sob a forma de convulses acinticas perda generalizada da fora muscular, sem que ocorra perda da conscincia; Crises generalizadas sob a forma de crises mioclnicas mltiplas contraces musculares espasmdicas. 6.2.2. Crises parciais Nestas, os sintomas so muito variados, uma vez que o local da instabilidade elctrica pode localizar-se em diferentes partes do SNC. Crises parciais simples sem perda de conscincia; Crises parciais complexas com alterao da conscincia.
6.2.3. Estado de mal epilptico O estado de mal epilptico uma emergncia mdica em que o paciente corre perigo de morte. Caracteriza-se pela repetio sucessiva de crises epilpticas, surgindo sem que o doente tenha tempo de recuperar a conscincia entre os ataques, acompanhadas de disfuno cardiorespiratria, hipertermia e distrbios metablicos. Trata-se de um estado extremamente grave que leva a uma considervel perda neuronial, requerendo tratamento imediato. 6.2.4. Casos clnicos A - A professora de T.D., uma rapariga de 7 anos, com 25 kg de peso, informou os pais que a aluna costumava ter 3 a 4 momentos por dia em que ficava com um olhar pasmado, durante 5-10 segundos. Foi referido que a aluna no tinha qualquer tipo de convulses, apesar de as suas plpebras se moverem durante os episdios. A professora passou a estar bastante
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APONTAMENTOS
mais atenta em relao a T.D. e verificou que o rendimento escolar da aluna era algo inferior mdia. Depois de relatados os factos ao mdico e de terem sido realizados exames complementares de diagnstico, foi feito o diagnstico de epilepsia, ausncias. B - B.S. , um estudante universitrio de 19 anos, 85 kg de peso, que sofreu recentemente a sua primeira convulso. O colega com quem compartilha o quarto presenciou o episdio. Sem razo aparente, B.S. caiu no cho com um gemido intenso; ficou rgido durante alguns segundos e depois comeou a contorcer-se, a espumar pela boca e no conseguiu conter a urina. Ficou completamente inconsciente durante 5-10 minutos depois que as convulses terminaram. Mal recuperou conscincia, o colega transportou B.S. ao hospital mais prximo, onde relatou ao mdico que os recebeu o que tinha acontecido. Quando chegou ao hospital, B.S. estava tonto, cambaleante e algo confuso. O doente negou qualquer histria de convulses, traumatismo craniano ou ingesto recente de lcool ou drogas de abuso. Os exames fsicos, laboratoriais e neurolgicos estavam normais. No hospital, o doente sofreu nova convulso. Uma enfermeira presenciou a nova crise (85 segundos de durao) e descreveu-a de forma semelhante do colega de B.S.. Diagnstico: Epilepsia, crises tnico-clnicas. C - Recentemente, foi feito o diagnstico de epilepsia idioptica a P.S., um indivduo de 22 anos de idade, 85 Kg de peso. Durante os ltimos 3 meses, tem sido tratado com carbamazepina 600 mg/dia, que tem controlado desde ento as suas crises tnico-clnicas generalizadas. Ontem, em casa dos seus pais, sofreu duas crises tnico-clnicas, cada uma com a durao de 3-4 minutos. Durante o caminho para o hospital sofreu uma terceira convulso. Ao chegar ao hospital estava inconsciente e pouco tempo depois comeou outra crise. Diagnstico: Estado de mal epilptico. 6.3. Diagnstico necessrio que o indivduo tenha registado duas ou mais crises, nos ltimos 12 meses, sem evidncias de insultos agudos (ex.: febre, ingesto de lcool ou intoxicao por drogas ou abstinncia). Como avano mais significativo da epileptologia moderna, cita-se o reconhecimento dos sindromas epilpticos, o qual possibilita a programao da teraputica adequada, assim como
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APONTAMENTOS
o estabelecimento do prognstico da epilepsia. A identificao de um sindroma de epilepsia realizada recorrendo s caractersticas clnicas do ataque, como:
Tipo(s) de crise(s); Idade de incio; Factores precipitantes; Gravidade;
Distribuio circadiana; Etiologia; Localizao anatmica;
Prognstico e dados de exames como electroencefalogramas (EEG), estudos de neuroimagem estrutural como tomografia do crnio, ressonncia magntica, tomografia por emisso de foto nico (SPECT) ou tomografia por emisso de positres (PET);
Exames hematolgicos e bioqumicos.
6.4. Incidncia Varia com a idade, sexo, raa, tipo de sndrome epilptico e condies socio-econmicas. Nos pases desenvolvidos estima-se que a prevalncia da doena ronde os 0,5%. Para alm disso, dados apontam que cerca de 5 a 7% da populao regista pelo menos uma crise epilptica ao longo da vida. Nos pases em desenvolvimento, estima-se que a prevalncia seja ainda maior. Por exemplo, na Amrica Latina a prevalncia de epilepsia cerca de 1,5 a 2%. Por outro lado, pases desenvolvidos apresentam uma curva de incidncia especfica em relao idade, existindo um predomnio nas crianas e nos indivduos idosos. O pico de incidncia ocorre nos adultos jovens. Este facto reflectir, provavelmente, diferenas etiolgicas. Nos primeiros predominam distrbios de desenvolvimento e epilepsias idiopticas na infncia (epilepsia provavelmente decorrente de susceptibilidade gentica), bem como processos degenerativos e vasculares na terceira idade, nos pases em desenvolvimento as causas infecciosas e parasitrias, assim como os traumatismos cranioenceflicos, contribuem significativamente para a
percentagem dos casos. A epilepsia generalizada de ausncia ou tnico-clnica, quando controlada possui um prognstico de doena beningna. A no ser que estas crises estejam relacionadas com tumores
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APONTAMENTOS
do SNC, as crises epilpticas raramente ocorrem nos adultos. A faixa etria e as circunstncias so extremamente importantes. 6.5. Patognese 6.5.1. Hipteses com suporte experimental Mutaes em canais inicos: o Mutaes nos canais de sdio com consequente aumento do tempo de despolarizao (hiperexcitabilidade); o Mutaes nos canais de potssio, com consequente aumento do tempo de despolarizao, devido ao atraso da repolarizao; Hipersensibilidade dos canais de clcio tipo T, com consequente instabilidade elctrica; Hiperactividade glutaminrgica (ex.: encefalite de Rasmussen 1); Leses neuronais do hipocampo.
6.5.2. Modelos animais 6.5.2.1. Mtodos elctricos
A Electrochoque mximo (ECM) Aplica-se um choque elctrico, suficientemente forte para provocar crises
epilpticas, sem provocar a morte cobaia. Este o modelo experimental das crises de grande mal. O electrochoque dado aos ratos atravs de um dispositivo adequado (em forma de T, onde em cada extremidade existem estruturas em meia lua que contactam com os olhos da cobaia). O animal no anestesiado sobrevivendo crise epilptica.
Encefalite de Rasmussen uma inflamao progressiva do crtex cerebral. A patologia inicia-se numa parte do hemisfrio (direito ou esquerdo), expandindo-se para reas adjacentes do mesmo lado. Curiosamente no se expande para outros hemisfrios cerebrais. A inflamao conduz perda de neurnios e formao de cicatrizes, resultando numa incapacidade severa dos indivduos.
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APONTAMENTOS
B Kindling provocada uma leso
crnica ao infligir-se, diariamente, choques elctricos de baixa voltagem atravs da instalao de elctrodos no SNC. Quando o estmulo removido, a cobaia desenvolve crises epilpticas dirias, at morrer.
6.5.2.2. Mtodos qumicos Estes mtodos caracterizam-se pela administrao de substncias que induzem ataques epilpticos.
Pentileno-tetrazol;
Picrotoxina (inibidor dos canais de cloro)
Bicuculina (antagonista dos receptores do GABAA)
Estricnina (antagonista da glicina).
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6.5.2.3. Animais espontaneamente ou geneticamente epilpticos Ratinho mutante letrgico (ausncias); Rato com epilepsia gentica de Estrasburgo (ausncias).
6.6. Tratamento 6.6.1. Tratamento farmacolgico O tratamento farmacolgico tem como objectivo diminuir a incidncia dos ataques, diminuir os riscos de morte, melhorar a qualidade de vida e prevenir a morte neuronial. A medicao possibilita o controlo das crises em 70% dos casos de epilepsia. Os restantes 30% apresentam uma epilepsia refractria aos frmacos antiepilpticos. O tratamento da epilepsia requer uma abordagem multidisciplinar, exigindo a interveno de um neurologista experiente nesta rea. A teraputica pode visar o tratamento de outras condies clnicas associadas que possam constituir a causa ou contriburem para o agravamento das convulses. Como exemplo, citam-se: os distrbios metablicos; administrao de frmacos ou drogas de abuso; e leses do SNC. 6.6.1.1. Quando comear o tratamento? O tratamento deve ser iniciado quando existem factores de risco associados recorrncia dos ataques. No entanto, quando uma convulso ocorre isoladamente, h que ponderar a instituio ou no da teraputica. Existem profisses de risco para as quais se deve optar pela profilaxia (ex.: motoristas de txis). Para alm disso, existem determinadas caractersticas que apoiam esta deciso clnica: Alteraes no exame neurolgico; Mal epilptico; Paralisia psictial; Forte histria familiar de convulses; Alterao do EEG.
Por outro lado, o tratamento pode no ser a primeira opo quando o paciente consegue evitar os factores precipitantes das crises de epilepsia: Privao do sono;
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APONTAMENTOS
Consumo de lcool; Luzes (jogos de vdeo, luz solar forte/sombras, luzes psicadlicas de discotecas); Msica, vozes, stress, entre outros.
6.6.1.2. Iniciao e monitorizao do tratamento farmacolgico A iniciao da teraputica farmacolgica deve ser realizada procedendo-se titulao da dose do frmaco escolhido (5 x tempo de semi-vida) de forma minimizar as reaces adversas. Esta fase pode demorar vrios meses para algumas reaces adversas. Pelo contrrio, a sedao e alteraes cognitivas ligeiras duram geralmente poucos dias. A monitorizao das concentraes do frmaco no plasma essencial no s para determinar a dose e esquema posolgico ideal, mas tambm para avaliar a adeso teraputica. 6.6.1.3. Antiepilpticos 6.6.1.3.1. Classificao de acordo com o mecanismo de aco Bloqueio dos canais de sdio dependentes de voltagem; o Fenitoina, Lamotrigina, Carbamazepina, Topiramato.
Bloqueio dos canais de clcio tipo T dependentes de voltagem; o Etosuccimida.
Inibio da libertao de neurotransmissores excitatrios como o aspartato e do glutamato; o Lamotrigina.
Aumento da aco inibitria do GABA, por aumento da sua sntese ou diminuio do seu metabolismo; o Topiramato, Vigabatrina, Fenobarbital, Benzopdiazepinas.
Bloqueio do receptor N-metil D-aspartato; o Felbamato.
6.6.1.3.2. Classificao de acordo com as indicaes teraputicas A Tratamento de crises parciais ou crises generalizadas do tipo tnicoclnicas (grande mal)
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APONTAMENTOS
Fenitoina; Carbamazepina; Valproato ou cido valprico; Barbitricos (ex.: fenobarbital); Novos frmacos: Lamotrigina, Gabapentina, Oxcarbazepina, Topiramato, Felbamato, Vigabatrina e Levetiracetam. B Tratamento de crises generalizadas de ausncia Nestes casos, as opes teraputicas so limitadas. Etosuximida (no comercializada em Portugal); cido valprico e valproato de sdio mais txico que a etosuximida; Clonazepam (benzodiazepina) no pode ser administrada de forma crnica a crianas, devido aos fenmenos de tolerncia que obrigam ao aumento da dose. C Tratamento dos estados de mal epilptico Este tratamento ter de ser realizado por via parentrica. Benzodiazepinas (Diazepam e Lorazepam); Fenitoina; Pentobarbital; Paraldeido; Propofol (anestsico); Midazolam.
6.6.1.3.3. Seleco do frmaco antiepilptico A seleco destes frmacos deve ser baseada em decises racionais que abordem: Eficcia;
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o Nem todos so eficazes nas diferentes apresentaes desta patologia. No entanto, alguns possuem um espectro de aco bastante alargado. Reaces adversas; o o Alguns antiepilpticos causam sedao, ataxia e diplopia; Muitos podem causar toxicidade idiossincrtica (rash, supresso da medula ssea, hepatotoxicidade), obrigando monitorizao das funes heptica e hematolgicas. Convenincia da posologia; o Deve ter-se sempre em conta que alguns antipsicticos so frmacos com capacidades indutoras enzimticas, podendo interferir com outras
medicaes eventualmente presentes; o Indutores enzimticos: Carbamazepina, Fenitoina, Fenobarbital e Primidona.
ESCOLHA DOS ANTIPSICTICOS Crises tnico-clnicas generalizadas primrias Primeira escolha cido valprico Lamotrigina Crises parciais Carbamazepina Fenitoina Lamotrigina cido valprico Fenitoina Carbamazepina Alternativas Topiramato Primidona Fenobarbital Topiramato Levetiracetam Tiagabina Gabapentina Primidona Fenobarbital Lamotrigina Clonazepam cido valprico Etosuximida Ausncias
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APONTAMENTOS
FRMACO
CARACTERISTICAS - O mecanismo de aco determinante ainda desconhecido, actuando a vrios nveis; - Consegue inibir os canais de sdio dependentes de voltagem; - Parece estimular a sntese, inibir a transaminase e intervir na metabolizao do GABA, aumentando consequentemente o tempo de semi-vida deste;
ESTRUTURA MOLECULAR
cido valprico e valproato de sdio
Possui
largo
espectro
de
aco,
actuando
principalmente
nas
crises
generalizadas de ausncia, mas tambm nas restantes; - Pode induzir malformaes fetais; - Apesar de tudo, pode ser administrado a crianas; - Pode causar hepatoxicidade, nuseas e vmitos frequentes, trombocitopenia; - A associao com clonazepam pode precipitar crises de ausncias. - Bloqueia os canais de sdio dependentes de voltagem; - Pode tambm ser utilizada na nevralgia do trigmeo; - Muito utilizado um pouco por todo o mundo; - Apresenta uma cintica de 1 ordem;
Carbamazepina
- Exige controlo hematolgico (risco de anemia aplstica e agranulocitose); - Induz a actividade das CYPs hepticas, interferindo com outros frmacos; - Espectro de reaces adversas descritas relacionadas essencialmente com o tubo digestivo, a pele e o sistema nervoso central; - Possui ainda aco anticolinrgica, podendo desencadear ou agravar situaes de glaucoma e sindromas confusionais em doentes idosos.
- Benzodiazepina; Diazepam - Estimula a aco inibitria do GABA no SNC.
- Benzodiazepina; Lorazepam - Estimula a aco inibitria do GABA no SNC.
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APONTAMENTOS
- Benzodiazepina; - Estimula a aco inibitria do GABA no SNC; - Tratamento das crises generalizadas de ausncia; Clonazepam - Muito utilizado nas convulses infantis; - No pode ser administrada de forma crnica devido aos fenmenos de tolerncia que obrigam ao aumento da dose; - Ao contrrio das restantes benzodiazepinas, o seu efeito no afectado pela presena de inibidores da CYP3A4 e sumo de toranja. - Inibe os canais de clcio tipo T dependentes de voltagem; - Utilizado nas crises generalizadas de ausncia; Etosuximida - Quando administrado nas crises generalizadas tnico-clnicas, pode exacerbar a situao patolgica; - A funo hematolgica deve ser monitorizada. - Bloqueia os canais de sdio dependentes de voltagem; - Utilizada no tratamento do grande mal; - A administrao nos casos de epilepsia generalizada de ausncia pode levar exacerbao da situao; - Encontra-se tambm indicada para a nevralgia do trigmeo; Fenitoina - Frmaco administrado de forma crnica aos pacientes com epilepsia; - Cintica irregular dificultando a titulao; - Tempo de semi-vida longo (administrado 1-2x/dia); - Exige monitorizao da funo heptica; - Como reaces adversas citam-se: hirsutismo, hiperplasia gengival, nistagmo, disfuno heptica, anemia megaloblstica, osteomalcia, hiperglicmia e glicosria, sndroma semelhante ao lpus eritematoso.
- Barbitrico; Pentobarbital* - Estimula a aco inibitria do GABA no SNC; - Utilizado no tratamento dos estados de mal epilptico.
- Barbitrico; - Estimula a aco inibitria do GABA no SNC;
O
- Tratamento das crises generalizadas tnico-clnicas; Fenobarbital* - No se encontra indicado para as crises de ausncia; - Pode surgir tolerncia e/ou dependncia fsica ou psicolgica, assim como transtornos psquicos e neurolgicos; - Esto ainda descritas: alteraes sanguneas, perturbaes gastrointestinais, alergias, manifestaes articulares, osteomalcia (responde a altas doses de
H N
HN O
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APONTAMENTOS
vitamina D), hipotenso ortosttica, hipoprotrombinmia e hemorragia em recm-nascidos cujas mes tomaram fenobarbital durante a gravidez (pode ser tratada administrando vitamina K); - O lcool e outros depressores do SNC potenciam o seu efeito; - Aumenta o metabolismo dos corticosterides, anticonceptivos orais, outros anticonvulsivantes e digitoxina. - Barbitrico; - Estimula a aco inibitria do GABA no SNC, por efeito GABArgico; - Provocam algum bloqueio dos canais de sdio dependentes de voltagem; - Tratamento das crises generalizadas tnico-clnicas; - No se encontra indicado para as crises de ausncia; - Normalmente utilizado na teraputica como adjuvante, embora possa tambm ser utilizado em monoterapia; - Pode induzir transtornos psquicos e neurolgicos; Primidona* - Esto ainda descritas: alteraes sanguneas, perturbaes gastrointestinais, alergias, manifestaes articulares, osteomalcia (responde a altas doses de vitamina D), hipotenso ortosttica, hipoprotrombinmia e hemorragia em recm-nascidos cujas mes tomaram primidona durante a gravidez (pode ser tratada administrando vitamina K); - A metabolizao d origem a 2 metabolitos principais: fenobarbital e feniletilmalonamida; Como todos os barbitricos, reduz as concentraes plasmticas de
H N HN
carbamazepina, clonazepam, lamotrigina, fenitoina, etosuximida e aumenta as concentraes de valproato. - Bloqueio dos canais de sdio dependentes de voltagem; - Inibio da libertao do aspartato e do glutamato; - Utilizado em monoterapia ou como adjuvante nas crises parciais e crises Lamotrigina generalizadas tnico-clnicas; - Em crianas com menos de 12 anos, a monoterapia no recomendada; - Pode causar exantemas graves; - Deve-se monitorizar a funo heptica, renal e hemosttica. - Ao contrrio do diazepam, no depressor do sistema respiratrio nas doses teraputicas, sendo mais seguro quando no existem meios mdicos prximos; Paraldeido - Esta caracterstica faz deste frmaco a medicao ideal a ser administrada pelos pais que possuem crianas com epilepsia; - Como a relao da dose de efeito hipntico e de efeito anticonvulsivante pequena, a sonolncia uma das reaces adversas mais comuns. - Modula o transporte de aminocidos para o crebro, interferindo ainda com a recaptao do GABA; Gabapentina - Apenas pode ser utilizado como adjuvante nas crises parciais com ou sem generalizao em adultos, mas nunca em monoterapia; - Encontra-se ainda indicado para a dor neuroptica;
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APONTAMENTOS
- Como reaces adversas regista-se sonolncia, fadiga, ataxia, tonturas, diplopia, rinite, entre outras; - Esto descritas interaces com anticidos, cimetidina e anticonceptivos orais; - O mecanismo de aco ainda no est completamente elucidado; - Pensa-se que inibir o reuptake do GABA ao inibir o transportador; - Apenas pode ser utilizado como adjuvante nas crises epilpticas parciais e nunca em monoterapia; - Deve ser administrada com alimentos; Tiagabina - Parece existir interaco farmacodinmica com substncias com efeito depressor do SNC; Como reaces adversas, encontram-se descritas: astenia, tonturas,
sonolncia, tremor, ansiedade, alterao da cognio, ataxia, insnia, confuso, amnsia, parestesias, depresso e agressividade, dificuldade de concentrao, cefaleias, disartria, dor abdominal, nuseas, vmitos, diarreia, faringite. - Frmaco recente; - Bloqueia os canais de sdio dependentes de voltagem; - Potencia o efeito inibitrio do GABA por agonismo GABArgico e inibio da sua metabolizao; - Inibe a actividade excitatoria da neurotransmisso, atravs da aco sobre os Topiramato receptores AMPA (antagoniza os efeitos excitatrios do glutamato); - Apenas pode ser utilizado como adjuvante e nunca em monoterapia; - Como reaces adversas citam-se: dores abdominais, anorexia, perda de peso, confuso, perturbao do humor, depresso, alteraes do comportamento, ataxia, entre outros; - Interage com outros antiepilpticos, aumentando as concentraes de fenitoina e o metabolismo dos anticoncepcionais orais. - Foi introduzido recentemente na teraputica da epilepsia; - Inibe a transaminase do GABA; Vigabatrina Reduz as concentraes de fenitoina, podendo tambm reduzir as
concentraes de primidona e fenobarbital; - Pode produzir alteraes no campo visual. *Nota: Os barbitricos podem ser administrados a crianas com epilepsia, devendo-se controlar a dose administrada devido ao risco de depresso respiratria.
6.6.1.3.4. Mudana do frmaco antiepilptico A troca do frmaco deve ser realizada iniciando-se a administrao do 2 frmaco antes de se proceder descontinuao do 1 frmaco (tal como indicado nos antipsicticos).
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APONTAMENTOS
6.6.1.3.5. Descontinuao da teraputica farmacolgica A descontinuao da teraputica farmacolgica possvel em 70% das crianas e 60% dos adultos. Para que esta opo possa ser realizada, necessrio que o perfil do doente obedea a certos requisitos, nomeadamente: O paciente demonstra um controlo completo durante 1-5 anos (dependendo do tipo de crise); O paciente apresenta apenas um tipo de crise; O EEG apresenta-se normal; O exame neurolgico normal.
Com este perfil torna-se razovel descontinuar o tratamento ao fim de 2 anos da apresentao do perfil descrito, num paciente que: Cumpra os principais critrios descritos anteriormente; Esteja motivado para a descontinuao; Entenda os riscos e benefcios inerentes descontinuao do tratamento.
Quando todos estes requisitos so cumpridos, a reduo da dose pode ser realizada, executando-se uma diminuio da mesma ao longo de 2-3 meses. Durante este perodo o paciente, familiares e outros relativos, devem estar especialmente atentos a possveis reaces adversas que possam surgir, devendo o doente evitar situaes de perigo (ex.: conduzir, nadar, entre outras). 6.6.1.3.6. Tratamento do estado de mal epilptico Nesta situao de emergncia mdica, deve-se procurar resolver qualquer problema cardio-respiratrio (monitorizao dos sinais vitais e ventilao) ou eventual hipertermia (administrao de antipirticos ou recorrer ao arrefecimento corporal dos indivduos). Como a teraputica instituda deve actuar rapidamente, estabelecem-se acessos venosos estveis que permitam a sua administrao. Deve-se ainda realizar um EEG, administrar soro glucosado e colher amostras para pesquisa de possveis alteraes metablicas como acidose metablica.
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APONTAMENTOS
A ordem teraputica anticonvulsivante, nesta situao, deve reger-se pela seguinte sequncia:
Benzodiazepinas (Diazepam ou Lorazepam); Fenitoina. Deve monitorizar-se a presso sangunea e o electrocardiograma devido ao risco de hipotenso marcada e arritmia, respectivamente; Fenobarbital. Deve monitorizar-se a presso sangunea e a funo respiratria, podendo ser necessrio instituir ventilao assistida; Anestesia conseguida pela administrao de Midazolam, Propofol ou Pentobarbital.
6.6.1.3.7. Outras indicaes teraputicas dos antipsicticos

cido valprico Doena bipolar Carbamazepina Carbamazepina Nevralgia do trigmio Fenitona Gabapentina Dor neuroptica Pregabalina Profilaxia da enxaqueca Ansioltico / hipntico / pr-anestsico cido valprico Fenobarbital
6.6.2. Tratamento no farmacolgico 6.6.2.1. Cirurgia A cirurgia na epilepsia complexa, devendo existir um grande estudo e planificao da mesma, de forma a atingir os melhores resultados. O sucesso da cirurgia depende de vrios factores como a correcta e cuidadosa seleco dos pacientes, dos conhecimentos mdicos e respectiva equipa cirrgica. A operao pode levar vrias horas, uma vez que os cirurgies tm de localizar e remover as reas de instabilidade elctrica identificadas nos testes anteriormente realizados. Durante a cirurgia, o registo do EEG auxilia o cirurgio a localizar a rea exacta do crebro a ser removida. A cirurgia poder ser realizada apenas com anestesia local encontrando-se o paciente consciente durante todo o processo. Isto possvel porque o tecido cerebral no sensvel dor. Este processo mais frequente nas operaes realizadas em adultos ou idosos, do que nas crianas.
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APONTAMENTOS
A interveno cirrgica parece reduzir a frequncia das crises (90% em 15-25% dos doentes) ou controlo total (70%). Actualmente verificam-se avanos na avaliao pr-cirurgica e nas tcnicas de microcirurgia. 6.6.2.2. Estimulao elctrica do nervo vago A estimulao elctrica do nervo vago uma opo teraputica utilizada quando no existem
indicaes para a realizao de cirurgia. Consiste no posicionamento de um elctrodo bipolar na poro medio-cervical do vago esquerdo, ligado a um gerador subcutneo implantado na regio subclvica. Uma vez implantado,
Estimulao elctrica do nervo vago
dispositivo
emite
pulsos
elctricos,
estimulando o nervo vago.
Deve-se alertar os pacientes para o facto dos efeitos teraputicos levarem algum tempo at serem observados. O mecanismo de aco caracterstico desta opo teraputica no se encontra completamente elucidado, suspeitando-se que esta possa aumentar o limiar da convulso. Estudos demonstraram que aproximadamente 50% dos pacientes tratados apresentavam diminuio do nmero de ataques. Como reaces adversas, esto descritas rouquido transiente, tosse e dispneia. 6.6.2.3. Dieta cetognica A dieta cetognica pode ser efectiva em alguns casos de epilepsia, embora esta opo teraputica esteja em desuso. Caracteriza-se pela riqueza em gordura e pobreza em hidratos de carbono, com ingesto de lquidos por vezes limitada. Este tratamento teve origem em 1920, no Hospital John Hopkins, tendo sido largamente abandonada com a descoberta dos frmacos antiepilpticos. O efeito teraputico desta dieta sobre a epilepsia no completamente entendido, relacionando-se provavelmente com o pH (cetoacidose metablica) e alterao do metabolismo cerebral.
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APONTAMENTOS
6.7. Auxiliar os pacientes durante os ataques Como o clnico raramente presencia a crise epilptica, torna-se fundamental educar no s o doente mas tambm os familiares e outras pessoas relacionadas com ele. Qualquer pessoa deve estar atenta a alguns aspectos relevantes que sero determinantes para o estabelecimento do diagnstico. Alguns aspectos devem ento ser considerados como: Algum factor precipitou a crise? Quanto tempo durou a crise? Qual o comportamento do doente antes da crise? Houve movimentos anormais dos olhos? A convulso foi localizada ou envolveu o corpo todo? Verificou-se perda da conscincia? Observou-se incontinncia urinria? Qual o comportamento do doente depois da crise? Nas crises tnico-clnicas deve procurar afastarse todos os objectos que possam ferir o paciente durante o ataque. Este deve ser colocado em posio lateral de segurana de forma a evitar a acumulao de saliva na cavidade bucal. Esta operao pode ser difcil de realizar quando existem fortes crises
convulsivas. Nunca introduzir qualquer tipo de objecto na boca do paciente com o intuito de impedir que este engula a lngua. Este procedimento tem origem no Posio lateral de segurana folclore comum, bastante divulgado, mas que na
realidade no faz qualquer tipo de sentido. No entanto, possvel que o paciente morda a lngua durante o ataque de epilepsia. Os indivduos epilpticos devem estar acompanhados quando em situaes que os possam colocar em risco. Como exemplo, cita-se o perigo de afogamento destes doentes, em praias e piscinas, por eventuais crises de epilepsia que possam insurgir.
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APONTAMENTOS
6.8. Epilepsia versus gravidez versus lactao Uma grvida que sofra de epilepsia no pode nem deve abandonar a teraputica. Esto descritos efeitos teratognicos para quase todos os frmacos utilizados no tratamento da epilepsia. No entanto, esta reaco adversa apresenta baixa probabilidade de ocorrer. Como tal, as vantagens teraputicas quase sempre se sobrepem aos riscos inerentes. Deve existir um acompanhamento clnico das pacientes, embora o parto ocorra normalmente sem problemas. Deve ter-se ateno ao facto de alguns antiepilpticos serem indutores enzimticos, podendo causar deficincias transitrias de vitamina K no recm-nascido. Este problema facilmente ultrapassado atravs da administrao de suplementos de vitamina K. Por outro lado, frmacos como a Carbamazepina, Fenitoina, Fenobarbital e Topiramato, atravs da induo enzimtica, conseguem antagonizar significativamente o efeito dos contraceptivos orais. Nestes casos deve proceder-se alterao da medicao contraceptiva ou procurar instituir mtodos anticoncepcionais alternativos. Na lactao, pode ocorrer passagem dos frmacos antiepilpticos ou seus metabolitos para o leite materno. No entanto, esta situao depende do frmaco e das prprias caractersticas inerentes de cada mulher, devendo-se realar sempre a importncia e os benefcios do aleitamento materno. Como tal, tambm aqui deve existir uma monitorizao do lactente. 6.9. Aspectos psicolgicos e sociais da epilepsia A epilepsia constitui ainda hoje, um estigma social para os doentes afectados por esta patologia. Actualmente, mesmo em pases desenvolvidos, ainda se negam alguns direitos civis a pessoas que sofrem desta patologia (ex.:casamento). Existem vrias culturas que associam esta patologia a crenas religiosas e possesses demonacas. A epilepsia era designada por doena sagrada uma vez que os doentes epilpticos atravessavam crises que aparentavam ser ataques demonacos. Por outro lado, as vises que estes doentes experimentam eram entendidas no passado como mensagens enviadas pelos Deuses. Na Tanznia, assim como noutros locais de frica, a epilepsia ainda associada a
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APONTAMENTOS
possesses por demnios malignos, bruxaria ou envenenamento, existindo plena convico popular que esta contagiosa.
"People believe that this disease is sacred simply because they don't know what causes it? But some day I believe they will, and the moment they figure out why people have epilepsy, it will cease to be considered divine.
Hipocrates (460 AC - 377 AC)
6.10. Convulses febris nos lactentes Os recm-nascidos esto mais predispostos a desenvolver convulses quando a temperatura corporal se eleva para alm dos 38,5C. Estudos demonstram existir uma relao entre o nmero de convulses febris no recm-nascido (6-9 meses) com a maior predisposio para desenvolver epilepsia em adulto. 6.10.1. Tratamento de convulses febris nos lactentes Deve dar-se um banho com gua tpida ao beb, de forma a reduzir a temperatura corporal. De 8 em 8 horas pode ser administrado Ben-u-ron (paracetamol) sob a forma de supositrios. Pode intercalar-se esta administrao com Brufen (ibuprofeno), com a
desvantagem de apenas existir a forma de xarope. Assim, administrar-se-ia Ben-u-ron e passado 8 horas Brufen, repetindo-se o ciclo.
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APONTAMENTOS
7 DOENAS NEURODEGENERATIVAS DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL As doenas neurodegenerativas do SNC so, actualmente, cada vez mais comuns nas sociedades, consequncia do envelhecimento populacional e do estilo de vida caracterstico dos pases desenvolvidos. Entre as diversas patologias j descritas, citam-se: Doena de Parkinson; o Patologia caracterizada pela degenerao dos neurnios dopaminrgicos presentes na substncia nigra, com consequente descoordenao motora, rigidez, tremor, entre outros sintomas. Doena de Huntington; o Patologia caracterizada pela perda e atrofia de neurnios do ncleo da base e corpo estriado, com consequente descoordenao do pensamento, do estado psicolgico e do movimento. Em indivduos com doena de Huntington avanada, a atrofia tal que pode ser registada uma reduo de 25-30% da massa crebral. Possui uma forte componente hereditria, estando bem descrita e documentada um pouco por todo o mundo. Doena de Alzheimer; o Patologia caracterizada pela perda de neurnios do crtex e hipocampo, e consequente alterao grave da memria e capacidade cognitiva. Esclerose Lateral Amiotrfica;
o Patologia
caracterizada
pela
degenerao
selectiva
dos
neurnios motores do crtex cerebral (neurnios motores superiores) e da medula (neurnios motores inferiores) e consequente perda da fora muscular. uma doena progressivamente fatal para a qual no existem,
actualmente, teraputicas. considerada uma das patologias

O conhecido cientista Stephen Hawking sofre de esclerose lateral amiotrfica
neurodegenerativas mais assoladoras.
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8 DOENA DE PARKINSON Foi descrita e caracterizada pela primeira vez por James Parkinson em 1817, que a designou por paralysis agitans. uma patologia caracterizada pela perda e atrofia dos neurnios dopaminrgicos localizados na parte compacta da substncia nigra. A perda destas clulas tem como consequncia a instalao de descoordenao motora, rigidez muscular, bradicinsia, tremor rtmico em repouso, entre outros sintomas. uma das patologias neurodegenerativas mais comuns, sendo ultrapassada apenas pela doena de Alzheimer. caracterstica de
determinadas faixas etrias, nomeadamente a faixa dos 60-80 anos, sendo muito raramente diagnosticada em indivduos com menos de 40 anos. No entanto, quando tal se verifica, as consequncias so mais graves, uma vez que os tratamentos, actualmente disponveis, no so eficazes a longo prazo para controlar a sintomatologia associada. O sexo masculino parece estar mais predisposto a desenvolver esta patologia que o sexo feminino. O prognstico da doena de Parkinson tem evoludo paralelamente com o desenvolvimento da medicina e descoberta de novas teraputicas. Actualmente, os doentes com Parkinson dispem de um perodo maior de controlo dos sintomas (10 a 15 anos) ao mesmo tempo que surgem outras opes teraputicas no farmacolgicas como o DBS (Deep Brain Stimulation). 8.1. Sintomatologia Os sintomas apenas se fazem sentir quando existe uma perda neuronal de 70 a 80% dos neurnios. Existe um conjunto de arquivos de vdeo, disponveis na internet, que demonstram a sintomatologia caracterstica desta patologia. Aqui ficam algumas sugestes: http://www.youtube.com/watch?v=iaguKRfEqe4; http://www.youtube.com/watch?v=doyk20-Qpss; http://www.youtube.com/watch?v=qQ3VwgXoPTc; http://www.youtube.com/watch?v=1L15wsLWquc;
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APONTAMENTOS
http://www.youtube.com/watch?v=XCa4-vGQQLs; http://www.youtube.com/watch?v=wvLsm5vmVXA; http://www.youtube.com/watch?v=aQgaNMI30YU; http://www.youtube.com/watch?v=xhtYk5crxVY; http://www.youtube.com/watch?v=gnDHMveS9_M; http://www.youtube.com/watch?v=N5vm4ZoCmUA;
Os sintomas podem ser divididos em sintomas motores e sintomas no motores. 8.1.1. Sintomas motores Tremor em repouso (presente em 85% dos pacientes com Parkinson, com inicio unilateral, progredindo para distal) particularmente proeminente nas mos, pernas, lbios, lngua e msculos do pescoo; Rigidez muscular. Este sintoma pode alternar com tremor subclnico caracterizados por movimentos do brao em roda dentada (em solavancos); Dificuldades respiratrias que induzem o desenvolvimento doutras patologias como pneumonias acamados; Bradicinsia. Estado altamente incapacitante caracterizado pela diminuio dos movimentos e da capacidade de coordenao motora; Perda da agilidade motora; Dificuldade em executar tarefas to simples como abotoar um boto; Micrografia letra pequena e tremida; Expresso facial aptica e focalizada; Desequilbrio motor e instabilidade corporal que evoluem para estados altamente debilitantes associados morbilidade e mortalidade desta patologia; Sialorreia secreo anormal e excessiva de saliva; Hipofonia suavidade do discurso; Cibras; e tromboembolismo pulmonar, quando estes pacientes esto
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APONTAMENTOS
Uma vez iniciada a marcha, estes doentes sentem dificuldade em mudar de direco; Inclinao/prostrao estes doentes podem apresentar-se curvados e contrados.
8.1.2. Sintomas no motores Impotncia sexual masculina; Diminuio da capacidade sensitiva visual para distinguir contrastes e cores; Ansmia (diminuio ou perda do olfacto); Depresso, quer seja intrnseca da doena, induzida ou agravada pela teraputica, quer devido a outras causas; Ansiedade. Pode apresentar-se isolada ou acompanhada de depresso e
compromisso cognitivo, sendo consequncia das flutuaes motoras associadas teraputica; Alteraes cognitivas. Como consequncia da doena, do tratamento, ou de outras causas, estes pacientes podem apresentar dificuldade em completar tarefas, planos a longo prazo e memorizar; Alteraes comportamentais. A depresso, a demncia e a prpria teraputica so factores de risco importantes para o desenvolvimento de sintomas psicticos (delrios, alucinaes visuais, entre outros); Ataques de pnico; Perturbaes do sono. Os pacientes relatam insnia inicial, intermdia ou tardia, sonolncia diurna e apneia do sono. As desordens nocturnas devem-se aos sintomas motores como rigidez, bradicinsia, movimentos involuntrios e tremor. A teraputica influncia a percepo dos sonhos, podendo registar-se alucinaes. Obstipao; Sudao excessiva; Hipotenso ortosttica; Dermatite seborreica; Incontinncia urinria;
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APONTAMENTOS
Perda de peso corporal; Demncia.
8.1.3. Parkinsonismo Trata-se de uma sndrome que parece mimetizar os sinais e sintoma da doena de Parkinson idioptica, (bradicinsia, tremor em repouso, desequilbrio motor, rigidez muscular intensa) sem que no entanto corresponda mesma patologia. Este sndrome pode surgir como consequncia de vrias situaes, das quais se citam: Administrao de frmacos antipsicticos e antiemticos (frmacos que bloqueiam os receptores dopaminrgicos); Doena de Wilson (patologia hereditria que resulta da acumulao de cobre); Tremor essencial; Tumores; Infeces (cisticercoses, SIDA, entre outros); Intoxicaes (monxido de carbono, mangansio, entre outros); Traumatismo craniano; Entre outros. 8.2. Etiologia Como j referido anteriormente, existe uma perda e atrofia dos neurnios dopaminrgicos localizados na parte compacta da substncia nigra, resposta vulnerabilidade gentica, stress
oxidativo, disfuno proteossomal e factores ambientais dos quais a maior parte ainda esto por descobrir (pesticidas, herbicidas, exposio e manipulao de mangansio, entre outros). O stress oxidativo parece ser particularmente importante no
Corpos de Lewis Colorao HE (1000x)
que se refere s formas espordicas de doena de Parkinson. Como
tal, as fontes de stress oxidativo endgeno (espcies reactivas de oxignio derivadas do metabolismo da dopamina e melanina; provveis deficincias dos complexos I mitocondriais presente nas plaquetas e msculos de indivduos com doena de Parkinson) e fontes exgenas
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APONTAMENTOS
(MPTP 2 e outros derivados meperidinicos, rotenona, paraquato, [insecticidas]) podem levar
acumulao e agregao da -sinucleina (protena que quando no clivada acumula-se dentro das clulas causando leso celular atravs da formao de incluses citoplasmticas, designadas por corpos de Lewis) e disfuno proteossomal. 8.3. Caso clnico A - L.M. um homem de 65 anos, destro, artista, que procurou um neurologista por ter dificuldade em pintar os seus quadros devido instabilidade da sua mo direita. Tambm se queixa de uma dificuldade cada vez maior em se levantar das cadeiras e de uma certa rigidez dos braos e das pernas. A sua mulher refere que L.M. tem andado algo esquecido; ele prprio admite no ter a capacidade de memria de outros tempos. A sua histria clnica anterior inclui depresso durante o ano anterior, gota (actualmente no necessitando de medicao), obstipao e hipertrofia prosttica benigna. O exame fsico revelou um paciente bem desenvolvido, bem nutrido, aparentemente ansioso. Mostrava uma notvel falta de expresso facial e falava em tom monocrdico. Era notrio um forte odor corporal. O exame das extremidades revelou uma rigidez do tipo roda dentada em ambos os braos. A sua caminhada era lenta mas normal, com uma postura ligeiramente inclinada. O exame genitourinrio mostrou apenas hipertrofia prosttica. Os exames laboratoriais encontravam-se dentro dos limites normais. Diagnstico: Doena de Parkinson. B C. S. R., 70 anos, portador da sndrome de Parkinson h 4 anos, apresenta dificuldades ao andar e ao mudar de posies. Tem tremores (predominantes nos membros superiores) e uma postura corporal em flexo. O seu discurso realizado de forma lenta, fraco e cansado. Apresenta xerostomia e uma ligeira rigidez muscular.
MPTP - 1-metil 4-fenyl 1,2,3,6-tetrahidropridina. Este composto utilizado em investigaes para induzir Parkinson em modelos animais.
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APONTAMENTOS
8.4. Tratamento A opo teraputica escolhida tem como objectivo manter a amplitude dos movimentos, prevenindo a rigidez e contraces musculares, diminuir os tremores, orientar ao treino de marcha e equilbrio, estimular a expresso facial e as actividades motoras que impliquem preciso imperativo ter em conta que a doena de Parkinson, luz dos conhecimentos actuais, no possui tratamento. As opes teraputicas existentes apenas actuam sobre os sintomas, evitando a progresso rpida da doena. No entanto, se estas teraputicas no forem adoptadas, a patologia evolui num perodo de 5 a 10 anos, para um estado de rigidez e acinsia.
Algumas personalidades conhecidas que sofreram/sofrem da doena de Parkinson. Salvador Dali, Michael J. Fox, Adolf Hitler e Joo Paulo II.
Para alm das opes, apresentadas de seguida, essencial que os doentes de Parkinson mantenham uma boa actividade fsica e mental, sendo ideal a implementao de teraputicas ocupacionais para evitar as alteraes do humor que normalmente decorrem nestes indivduos, resultantes das condies fsicas inerentes.
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O tratamento institudo deve ser ponderado, resultante de uma abordagem
multidisciplinar, envolvendo a actuao de neurologistas, psiquiatras e clnicos gerais. 8.4.1 Seleco do tratamento Na seleco da melhor opo teraputica deve ter-se em conta determinados parmetros como: Idade em que detectada a doena nos indivduos; Estado cognitivo do doente (existem anti-parkinsonianos que podem agravar o estado cognitivo); Sintomatologia; Custos da teraputica.
Normal: Neurnio dopaminergico
Substncia nigra
Sistema Motor
Neurnio acetilcolinrgico
Neurnio GABAminergico
Parkinson: Neurnio dopaminergico
Substncia nigra
Sistema Motor
Neurnio acetilcolinrgico
Neurnio GABAminergico
8.4.2. Tratamento farmacolgico O tratamento farmacolgico tem como objectivos a manuteno das funes cognitivas e motoras, melhorar a qualidade de vida e evitar o surgimento de reaces adversas resultantes da prpria farmacoterapia. O tratamento farmacolgico segue as seguintes estratgias: Administrao de percursores da dopamina associados a inibidores da
descarboxilase perifrica;
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APONTAMENTOS
o L-Dopa associada a Carbidopa ou Benserazida.
Agonistas dos receptores dopaminrgicos; o Bromocriptina, Pergolide, Pramipexole, Ropinirole, Cabergolina, Apomorfina e Lisuride.
Inibidores do metabolismo da dopamina; o Inibidores da COMT (catecol orto-metil transferase); o Entacapona e Tolcapona.
Inibidores selectivos da MAOB (monoaminoxidase B); Selegilina e Rasagilina.
Antagonistas dos receptores muscarnicos; o Tri-hexifenidilo, Benzatropina e Biperideno.
Amantadina.
8.4.2.1. L-Dopa considerado, actualmente, o tratamento mais eficaz no controlo dos sintomas da doena; Administrao realizada por via oral; Boa biodisponibilidade (pico plasmtico atingido em 1 a 2 horas); Deve ser administrado antes das refeies. Como aminocido que , a L-Dopa tem de ser transportada por protenas especializadas no transporte de aminocidos aromticos, de forma a passar para a barreira hematoenceflica. Se este frmaco for ingerido durante ou aps as refeies, os aminocidos presentes na dieta competem directamente com ele para o transporte. Consequentemente, menos frmaco absorvido pelo organismo; A taxa de absoro intestinal encontra-se ainda dependente da velocidade de esvaziamento gstrico, do tempo de exposio s enzimas digestivas presentes no estmago e intestino, e do pH do suco gstrico; Possui um tempo de semi-vida muito curto (1-3 horas);
L-Dopa
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APONTAMENTOS
Atravessa a barreira hematoenceflica atravs de transportadores especficos (transporte activo de aminocidos aromticos); convertida a dopamina, nos neurnios dopaminrgicos presentes no SNC, pela descarboxilase de L-aminocidos (dopa-descarboxilase); Apenas 1 a 5% da L-Dopa entra nos neurnios dopaminrgicos e convertida a dopamina; A L-Dopa associada a um de dois inibidores da descarboxilase perifrica actualmente disponveis (Carbidopa ou Benserazida), impedindo assim a
metabolizao da L-Dopa fora do sistema nervoso central; o Esta associao permite diminuir a dosagem de L-Dopa em 75%
(distribuio central 1-3% Vs 10%); o Antes da associao destes frmacos, a administrao da L-Dopa devia ser realizada com algumas restries alimentares. Entre elas citava-se a restrio de vitamina B6 (piridoxina), presente em determinados gneros alimentcios (peixe, fgado, ovos, porco, frango, amendoins, e soja) que aumenta o metabolismo extracelular da L-Dopa; o Outra vantagem desta associao o aumento do tempo de semi-vida da LDopa, permitindo aumentar os intervalos entre as tomas dirias (3 a 4 tomas dirias); o o Carbidopa + Levodopa [co-careldopa] (ex.: Sinemet, Parcopa) Benserazide + Levodopa [co-beneldopa] (ex.: Madopar);
Apresenta um efeito dramtico sobre a sintomatologia caracterstica desta patologia. Os doentes respondem ao tratamento denunciando imediatamente as melhoras;
Regista-se tambm uma melhoria do humor deprimido destes pacientes e perda da apatia;
No entanto, esta farmacoterapia induz o aparecimento de complicaes/flutuaes motoras a longo prazo (ao fim de 2 anos aps inicio da teraputica). O mecanismo pelo qual estes sintomas so induzidos ainda no se encontra completamente
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APONTAMENTOS
elucidado, implicando possivelmente a interferncia doutras vias, presentes no sistema nervoso central, importantes na fisiopatologia e farmacoterapia da patologia; Induz o aparecimento de fenmenos OFF (apatia e acinsia) e fenmenos ON (movimentos involuntrios e descontrolados); As flutuaes motoras e movimentos involuntrios podem ser retardados pela utilizao inicial de agonistas da dopamina, embora com pequeno impacto na incapacidade; Existem formulaes de libertao prolongada, importantes em doentes com flutuaes motoras de fim de dose ou com problemas de mobilidade nocturna. No entanto, quando se optam por estas formas farmacuticas, a titulao da dose difcil, devendo ser realizada por um clnico experiente; Como tal, a instituio da teraputica com L-Dopa s realizada como ltima opo farmacolgica; Existem contudo excepes. A L-Dopa considerada a 1 opo teraputica quando: o Os doentes apresentam sintomas psicticos ou distrbios diurnos do sono severos; o o Idosos; Doentes com fentipos acintios-rgidos;
Complicaes motoras relacionadas com a administrao de L-Dopa: o o Ocorrem em 5 a 10% dos pacientes; Deteriorao de fim de dose (wearing off): Corresponde diminuio da capacidade de armazenamento de dopamina a nvel neuronal. Como consequncia, os efeitos teraputicos da L-Dopa desaparecem mais rpido, sendo necessrio aumentar a frequncia das doses; Pode recorrer-se s formulaes de libertao controlada (podendo estar associado ou no, com as formulaes de libertao imediata);
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APONTAMENTOS
Pode utilizar-se concomitantemente agonistas da dopamina,
Selegilina, iCOMT e Amantadina. o Perodos OFF: Podem dever-se ao atraso no esvaziamento gstrico ou absoro deficiente do frmaco; Para contornar a absoro deficiente, deve-se: administrar a L-Dopa antes das refeies; chupar ou mastigar o comprimido; e diminuir o contedo proteico das refeies; Pode ainda ponderar-se a administrao de agonistas da dopamina e formulaes de libertao imediata. o Fenmenos on-off: Perodos imprevisveis em que o doente apresenta hipocinsia e rigidez (perodos off), alternados com perodos em que a teraputica consegue controlar os sintomas. Nesta situao, os doentes podem estar a caminhar normalmente e, de um momento para o outro, sentem-se presos ao local, no conseguindo deslocar-se; Poder ser uma consequncia da extenso do efeito de deteriorao de fim de dose; Registam-se alteraes farmacodinmicas que vo-se agravando com o prolongar da doena e do dfice motor; Para contornar esta complicao, deve-se ponderar a administrao de agonistas da dopamina, formulaes de libertao prolongada, Selegilina e iCOMT. o Discinsias: So complicaes associadas ao pico do efeito teraputico ou bifsicas (relacionadas com o inicio ou fim de dose); Pode resultar do excesso de estimulao estriatal pela dopamina; Para contornar estas reaces, deve-se aumentar o intervalo entre doses menores;
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APONTAMENTOS
Deve-se ponderar a administrao de formulaes de libertao prolongada, agonistas da dopamina, Amantadina, Propranolol,
fluoxetina, Buspirona e Clozapina; Deve-se reduzir a administrao de anticolinrgicos caso se registem discinsias bifsicas. o Distonia, mioclonos, acatsia: Complicaes tpicas das primeiras horas da manh; As distonias podem ser resolvidas atravs da administrao de formulaes de libertao prolongada ao deitar, alternadas com a administrao de formulaes de libertao imediata ao acordar. Pode ainda ponderar-se a administrao de agonistas da dopamina e anticolinrgicos; Os mioclonos (movimentos involuntrios, sbitos, rpidos produzido por contraco muscular) podem ser atenuados atravs reduo da dose de L-Dopa ao deitar e administrao de clonazepam; A acatsia pode ser resolvida ou atenuada atravs da administrao de benzodiazepinas e antagonistas (Propranolol, Inderal). Outras complicaes relacionadas com a administrao de L-Dopa: o Psicose: Este distrbio resulta da aco da L-Dopa ou agonistas da dopamina sobre o sistema lmbico; Esta reaco ocorre mais frequentemente em doentes idosos, confusos ou com demncia; Deve-se procurar simplificar a teraputica anti-parkinsoniana o mximo possvel, seguindo ordens especficas pr-estabelecidas de remoo teraputica; Ponderar a utilizao de antipsicticos atpicos: Quetiapina,
Risperidona, Olanzepina ou Clozapina, ao deitar; Esto descritas as seguintes reaces adversas:
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APONTAMENTOS
o Efeitos Gastrointestinais: Anorexia para contornar este efeito adverso, administra-se a LDopa durante as refeies. No entanto h que ter em conta que esta opo far diminuir a biodisponibilidade do frmaco, como explicado anteriormente; Nuseas e vmitos (<20%) para contornar estes efeitos adversos, pode administrar-se antiemticos (ex.: Domperidona, Motilium). o Efeitos Cardiovasculares: o Arritmias (baixa incidncia); Hipotenso postural (comum); Hipertenso.
Discinsias: Este efeito depende 80% da dose; Pode surgir associado face, tronco ou membros.
Alteraes do humor ou da personalidade Podem ser precipitados quer pela doena quer por cirurgias; Podem responder teraputica com antipsicticos atpicos; Caracteriza-se por: depresso, ansiedade, agitao, sonolncia, insnia, confuso, delrio, alucinaes, pesadelos e euforia.
Flutuaes motoras: So o resultado da deteriorao de fim de dose e fenmenos on-off; A frequncia destas reaces adversas, aumenta com a durao da teraputica; Existe maior probabilidade de afectarem doentes que apresentem boa resposta inicial teraputica.
Outras: Midrase; Glaucoma agudo; Discrasias sanguneas (empobrecimento sanguneo);
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APONTAMENTOS
Agravamento ou precipitao de crises de gota; Alteraes do olfacto ou do gosto; Escurecimento da saliva, urina e secrees vaginais; Priapismo (ereco forte, persistente, anormal do pnis, muitas vezes dolorosa, por motivo patolgico); Elevao da ureia, transaminases, fosfatase alcalina e bilirrubina plasmtica (moderadas e transientes); Para atenuar as reaces adversas neurolgicas, comportamentais e efeitos on-off, poderia ser ponderado a aplicao de frias farmacolgicas (3 a 21 dias). No entanto, estas encontram-se actualmente desaconselhadas. Isto porque perigo grave de ocorrer pneumonia por aspirao, trombose venosa, embolismo pulmonar e depresso; Sinemet 25/100 (25mg Carbidopa + 100 mg L-DOPA); Sinemet 50/200 (50mg Carbidopa + 200 mg L-DOPA); Madopar 25/100 (25mg Benserazide + 100 mg L-DOPA); Madopar 50/200 (50mg Benserazide + 200 mg L-DOPA).
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APONTAMENTOS
8.4.2.2. Agonistas dos receptores dopaminrgicos Actuam nos receptores dopaminrgicos centrais; Possuem afinidades diferentes para os cinco receptores dopaminrgicos
actualmente descritos: D1, D2, D3, D4 e D5. Contudo, parece que todos eles actuam sobre o receptor D2; Esta variabilidade na afinidade poder contribuir para a existncia de diferentes perfis de aco clnica; Apresentam um efeito teraputico mais prolongado e uniforme que o observado para a L-Dopa; Em fases precoces da doena so bem tolerados; O risco de desenvolver complicaes tardias, relacionadas com o tratamento prolongado com L-Dopa, praticamente nulo. Como tal, equaciona-se que estes possam constituir os frmacos de primeira linha no tratamento dos sintomas parkinsonianos nos doentes com Parkinson; So frmacos mais caros que a L-Dopa; As doses usadas em monoterapia so maiores que as usadas em associao, devendo ser tituladas lentamente (dose inicial baixa); No entanto, regista-se que num perodo de 1 a 3 anos, a maioria dos doentes necessita de associar L-Dopa ou outro frmaco teraputica iniciada; Quando utilizados como agentes adjuvantes em associao L-Dopa, podem agravar as discinsias caso a dose destes no seja ajustada; Demonstraram maior incidncia de efeitos secundrios no-motores e incapacidade motora; Estudos indicam que estes frmacos provocam uma dessensibilizao dos receptores dopaminrgicos, aumentando eventualmente os sintomas; Podem ser combinados com anticolinrgicos ou Amantadina; So frmacos pouco eficazes no tratamento do tremor, mas particularmente eficazes na bradicinsia e perturbaes da marcha; Como reaces adversas esto descritas:
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APONTAMENTOS
o o Dor abdominal; Nuseas e vmitos. Os casos severos requerem a administrao de antagonistas (antiemtico); o o o o o o o o o o o Cefaleias; Astenia (fraqueza); Dor torcica; Sndrome gripal; Anorexia; Obstipao; Diarreia; Xerostomia; Alucinaes; Confuso; Ataques de sono e sonolncia diurna, mais frequentes com a da dopamina perifrica, como a Domperidona 3
administrao de Ropinirol e Pramipexol; o o o o Dispneia; Rash; Doena vascular cardaca, mais frequente com a Pergolida; Fibrose pulmonar, associada administrao de Pergolida e
Bromocriptina (ergolnicos); o o Alteraes da viso; Edema perifrico;
Os agonistas da dopamina interagem com os antagonistas da dopamina como a Metoclopramida;
O Pramipexol apresenta metabolismo renal, ao passo que o Ropinirol sofre metabolismo heptico;
A Bromocriptina deve ser administrada 2 a 3 vezes por dia;
3 A Domperidona um frmaco com indicaes semelhantes s da Metoclopramida. No capaz de passar a barreira hematoenceflica e, como tal, no provoca efeitos extrapiramidais.
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APONTAMENTOS
Os restantes agonistas dopaminrgicos devem ser administrados 3 vezes por dia.
Bromocriptina (Parlodel) , Pergolide (Permax), Pramipexole (Mirapex), Ropinirole (Requip), Cabergolina, Apomorfina e Lisuride
8.4.2.3. Inibidores da COMT Estes frmacos inibem a catecol-O-metiltransferase (COMT), prolongando o tempo de permanncia da dopamina na fenda sinptica; No so eficazes quando aplicados em monoterapia; Requerem a administrao de L-Dopa; Provaram aliviar a deteriorao de fim de dose e aumentar o tempo em on 1 a 2 horas; Est por isso indicada como adjuvante da teraputica com L-Dopa e inibidores da descarboxilase perifrica, em doentes com doena de Parkinson e flutuaes motoras wearing off; Devido hepatotoxicidade grave, a Tolcapona encontra-se actualmente suspensa na Europa; Quando administrados, podem agravar as discinsias, obrigando ao ajuste da dose de L-Dopa (reduo de 20 a 30%); Apresenta possiveis interaces adversas com antidepressores tricclicos,
maprotilina, iMAO e venlafaxina; O ferro reduz a absoro da entacapona; Est contra-indicada: o o o o o o Gravidez; Aleitamento; Disfuno heptica; Feocromocitoma; Histria de sndroma maligno dos neurolpticos; Rabdomilise no traumtica;
Entacapona (COMTAN) e Tolcapona
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APONTAMENTOS
8.4.2.4. Inibidores selectivos da MAOB Constituem frmacos inibidores selectivos e irreversveis do enzima
monoaminoxidase B; Ao inibir a metabolizao da dopamina, permitem prolongar o perodo durante o qual a dopamina permanece na fenda sinptica, aumentando a probabilidade de esta interagir com os receptores dopaminrgicos; Apresentam efeitos teraputicos caracterizados por alvio sintomtico fraco, quer em monoterapia, quer como adjuvante; So normalmente utilizados no incio da teraputica ou para no alvio dos seguintes sintomas: o o o Tremor; Deteriorao de fim de dose; Efeitos on-off ligeiros;
Estes frmacos permitem reduzir a dose de L-Dopa administrada em 50%; Podem provocar insnia. Como tal devem ser administrados ao pequeno-almoo e ao almoo;
Podem
exacerbar
as
discinsias
ou
os
sintomas
psicticos
pr-existentes
resultantes da administrao de L-Dopa. Como tal, pode ser necessrio reduzir a dose de L-Dopa em determinados casos; So os primeiros frmacos a ser retirados da estratgia teraputica, quando surgem complicaes motoras; Apresentam risco de desenvolver sndroma da serotonina quando co-administrados com antidepressores tricclicos ou SSRIs. Esto contra-indicados em indivduos com: o o o o o lcera duodenal e gstrica; Hipertenso descontrolada; Angina do peito; Psicose; Gravidez;
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APONTAMENTOS
o Aleitamento.
Selegilina (Eldepryl) e Rasagilina (Azilect - para mais informaes consultar o seguinte endereo: http://www.emea.eu.int/humandocs/PDFs/EPAR/Azilect/5289705pt1.pdf)
8.4.2.5. Antagonistas muscarnicos Foram os primeiros frmacos a demonstrar utilidade na teraputica sintomtica da doena de Parkinson; Devido ao seu perfil de segurana, estes frmacos no so muito utilizados. Interferem nos processos mnsicos, podendo induzir quadros confusionais; So frmacos particularmente importantes no controlo do tremor e das distonias; Como reaces adversas esto descritos: o o o o o o o o o o o Confuso mental; Xerostomia; Desorientao; Halucinaes; Alteraes da memria; Taquicardia, palpitaes e hipotenso; Obstipao; Vmitos e nuseas; Fraqueza muscular e cibras; Diminuio da sudao; Pode surgir efeito inibitrio da lactao.
Esto contra-indicados: o o Indivduos com mais de 60 anos de idade; Hipertrofia prosttica ou outra situao que provoquem reteno urinria.
Interage com: o o Amantadina que potencia os efeitos anticolinrgicos; Levodopa, Fenotiazinas e Haloperidol, que reduzem os efeitos
teraputicos anticolinrgicos;
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APONTAMENTOS
o Digoxina.
Tri-hexifenidilo (Artane), Benzatropina (Cogentin) e Biperideno (Akineton)
8.4.2.6. Amantadina (Parkadina) Agente antivirico, utilizado na profilaxia e
tratamento do vrus influenza A; Em 1969, ter descobriu-se efeitos acidentalmente no que
podia
benficos
tratamento
sintomatolgico da doena de Parkinson; O mecanismo de aco no est completamente elucidado; o o o Aco anticolinrgica (?); Aco dopaminomimtica (?); Aco antiglutamatrgica (?);
Livedo reticularis
Consegue aliviar os sintomas da doena ligeira, incluindo o tremor; Quando administrada em doses elevadas, consegue reduzir as discinsias em 70%; utilizada na teraputica inicial da doena de Parkinson moderada; O efeito teraputico desaparece ao fim de 6 a 8 meses; Sofre metabolizao renal; Potencia os efeitos dos frmacos anticolinrgicos; Como efeitos adversos, esto descritas: o o o o o o o Nuseas; Letargia; Perturbaes do sono; Enjoos e vmitos; Edema; Eritema; Livedo reticularis (descolorao benigna da pele), reaco frequente mas reversvel; o Agravamento dos estados confusionais e psicticos no idoso.
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APONTAMENTOS
8.4.2.7. Instituio das opes teraputicas
- Anticolinrgicos (teis no tratamento do tremor); Sintomas motores - Dopaminomimticos: Precursores da dopamina; Agonistas da dopamina; iMAOB; iCOMT; Amantadina. - Acinsia ou tremores nocturnos; Administrao de L-Dopa mais carbidopa noite. - Restless leg symptom e noctria; Administrao de agonistas dopaminrgicos noite. - Depresso; Sintomas no motores Administrao de antidepressivos tricclicos, SSRIs; Ponderar o recurso electroconvulsoterapia. - Sintomas psicticos ou confuso Quando isto ocorre deve simplificar-se a teraputica o mximo possvel. Para tal, existem normas que estabelecem qual a ordem pelo qual os frmacos devem ser removidos: 1 - Remoo dos frmacos anticolinrgicos e Amantadina; 2 - Diminuio ou remoo dos agentes Dopaminomimticos; 3 - Diminuio da dose administrada de Selegilina; 4 - Diminuio da dose de agonistas da dopamina administrados noite; 5 - Diminuio da dose de L-Dopa nas formulaes de libertao controlada; 6 - Diminuio da dose de agonistas da dopamina administrados de dia; 7 - Diminuio da dose de L-Dopa administrados noite; 8 - Administrao de antipsicticos atpicos ao deitar. No futuro, existiram frmacos que conferiro neuroproteco. Esta poder reverter ou diminuir a evoluo da Neuroproteco doena de Parkinson. No entanto, actualmente muito difcil provar estes efeitos no Homem. Existem estudos que apontam para a possvel reverso da doena, atravs da: - Administrao crnica de AINEs; - Implementao de teraputicas hormonais de substituio; - Administrao de Selegilina e desmetilselegilina; - Administrao de coenzima Q (antioxidante), Acetil-levo-carnitina, Creatina monohidrato, Agonistas dopaminrgicos, iNOS, Agentes antiapoptticos e factores neurotrficos.
8.4.3. Teraputicas no farmacolgicas 8.4.3.1. Terapias cirrgicas Esta opo requer a abordagem da patologia por uma equipa multidisciplinar experiente nas seguintes reas: Neurologia (distrbios de movimento), Neurocirrgia (funcional), Psiquiatria e Neuropsicologia. A teraputica cirrgica constitui uma opo teraputica utilizada quando os indivduos apresentam o seguinte perfil:
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APONTAMENTOS
Doena de Parkinson idioptica; Boa resposta L-Dopa; Sintomas no controlveis considerveis; Discinsias e flutuaes motoras; Por outro lado, indivduos que possuam as
seguintes caracteristicas, so partida excluidos da terapeutica cirurgica: Doena de Parkinson atpica; Apresentam compromisso cognitivo; Doena psiquitrica major; Apresentam patologias; No passado, Idade avanada; a cirurgia era um procedimento concomitantemente outras
relativamente comum em doentes com Parkinson. No

DBS - Deep Brain Stimulation
entanto, as teraputicas sintomticas farmacolgicas
descobertas, deixaram para segundo plano esta opo teraputica. Actualmente, a rea da cirurgia na doena de Parkinson regista uma grande evoluo, desenvolvendo-se novas tcnicas e procedimentos, mais precisos e seguros.
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APONTAMENTOS
Existem duas tcnicas cirrgicas comuns: ablao de determinadas reas cerebrais envolvidas na patologia e estimulao profunda cerebral (DBS Deep brain stimulation). A DBS uma tcnica menos invasiva, reversvel e ajustvel, que tem revolucionado os procedimentos e resultados cirrgicos obtidos para esta patologia. Consequentemente, o recurso ablao tem diminudo, sendo aplicada a indivduos que no possam ser sujeitos ao DBS. Curiosamente, ambos os procedimentos cirrgicos
demonstram efeitos semelhantes. Isto poder dever-se ao bloqueio funcional, reposio da actividade neuronal anormal ou a uma compensao mais efectiva realizada pelos restantes sistemas motores. Em ambas as tcnicas, o paciente encontra-se acordado.
Sistema estereotatico de Leksell
realizada a localizao do ncleo alvo e, recorrendo a aparelhos de posicionamento (sistema estereotatico de Leksell),
introduzido o elctrodo. necessrio realizar um acompanhamento permanente dos sintomas e efeitos secundrios. Consoante a opo cirrgica escolhida, realizada a destruio do ncleo alvo ou implante de um elctrodo permanente acoplado a um dispositivo mdico implantvel activo. 8.4.3.2. Neurotransplante e outras abordagens cirrgicas Actualmente, equaciona-se a possibilidade de utilizar outros mtodos no tratamento da doena de Parkinson: Transplante de clulas fetais; Infuso directa de factor neurotrfico glial; Teraputica gnica atravs da introduo de genes; Transferncia de factores trficos;
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APONTAMENTOS
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APONTAMENTOS
9 DEMNCIA TIPO ALZHEIMER
DEMNCIAS:
Demncia Tipo Alzheimer Demncia Vascular Demncia Devido Doena do HIV Demncia Devido a Traumatismo Craniano Demncia Devido Doena de Parkinson Demncia Devido Doena de Huntington Demncia Devido Doena de Pick Demncia Devido Doena de Creutzfeldt-Jakob Demncia Devido a Outras Condies Mdicas Gerais Demncia Devido a Mltiplas Etiologias Demncia Persistente Induzida por Substncias
A demncia um estado caracterizado por uma deteriorao adquirida das
capacidades cognitivas, com desenvolvimento de mltiplos dfices cognitivos (incluindo
comprometimento da memria) que dificultam a execuo de actividades dirias simples. Pode surgir devido aos efeitos
fisiolgicos directos de uma condio patolgica (ex.: AVC isqumico, meningite, entre outras), aos efeitos da administrao persistente de uma substncia ou a mltiplas etiologias. A doena de Alzheimer a forma de demncia mais comum encontrada nos pases ocidentais. 9.1. Diagnstico O diagnstico da demncia tipo Alzheimer difcil de realizar, uma vez que existem poucas evidncias patolgicas directas da sua presena. Normalmente, ao descartar as restantes possibilidades de demncia, realizado o diagnstico de doena de Alzheimer. Torna-se assim necessrio verificar que o sintoma de dfice cognitivo no se deve a outros estados patolgicos como doenas cerebrovasculares, doena de Hungtington, doena de Parkinson, entre outras. Por outro lado, deve-se ponderar a existncia de condies sistmicas que provoquem sintomas de demncia como o hipotiroidismo, deficincia em vitamina B12 (cianocobalamina) e infeco por HIV. O abuso de determinadas substncia, como o lcool, pode tambm induzir sintomas caractersticos desta patologia. Estudos apontam para uma prevalncia populacional de 2-4% em indivduos com mais de 65 anos. Este valor parece aumentar com a idade, especialmente aps os 75 anos. A doena de Alzheimer caracterizada por perda gradual da memria seguida de demncia com instalao gradual e no abrupta. Patologicamente ocorre atrofia do crtex cerebral com hipertrofia secundria do sistema ventricular. Em termos clnicos so extremamente
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APONTAMENTOS
importantes as alteraes cognitivas, dfices de memria e de organizao tempo-espacial, o esquecimento sistemtico das coisas simples e incapacidade para reter a informao. A durao tpica da doena de Parkinson de 8 a 10 anos, mas o curso pode variar de 1 a 25 anos.
9.1.1. Diagnstico diferencial da demncia: 9.1.1.1. Causas mais comuns de demncia: Doena de Alzheimer; Demncia Vascular; o Consequncia da hipertenso e hipercolesterolmia. Estes pacientes, podem sofrer mini-enfartes no SNC, acumulando leses que podem culminar em demncia; Doena difusa da matria branca (Binswanger); Alcoolismo; Doena de Parkinson; Intoxicao por medicamentos ou outros compostos.
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APONTAMENTOS
9.1.1.2. Causas menos comuns de demncia: Deficincia em vitaminas: o Tiamina (vitamina B1); Pode provocar encefalopatia de Wernicke (beriberi cerebral). Esta patologia provoca muitas alteraes motoras. o Cianocobalamina (vitamina B12); Pode provocar anemia perniciosa. Isto pode ocorrer em indivduos sujeitos a gastrectomia que no repem os nveis de vitamina B12. o Nicotinamida (vitamina PP); Pode provocar pelagra. Esta caracterizada por um eritema generalizado, perturbaes de sensibilidade e da motricidade, e nos casos graves, por perturbaes mentais (estado de depresso, alucinaes). Falncia endcrina ou dos rgos: o o o o o o Hipotiroidismo; Insuficincia adrenal e sindroma de Cushing; Hipo e Hiperparatiroidismo; Falncia renal; Falncia heptica; Falncia pulmonar.
Infeces crnicas: o o HIV; Neurosfilis; Patologia causada pela infeco no SNC por Treponema pallidum. Infelizmente esta infeco ainda bastante frequente no nosso pas. o o o o Papovavrus (leucoencefalopatia multifocal progressiva); Pries (doenas de Gerstmann-Strussler-Scheinker e Creutzfeldt-Jacob); Tuberculose; Sarcoidose;
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APONTAMENTOS
Doena crnica, de causa desconhecida, que provoca leses especiais na pele e em vrios outros rgos. o Doena de Whipple.
Desordens txicas: o o o o Envenenamento por frmacos, narcticos ou outros compostos; Intoxicao por metais pesados; Demncia na dilise por acumulao de alumnio no SNC; Toxinas orgnicas.
Psiquiatria: o o o Depresso; Esquizofrenia; Reaco de converso.
Patologias neurodegenerativas: o o o o o o o o o o o Doena de Huntington; Doena de Pick; Demncia com corpos de Lewis; Sindroma de Steel-Richardson (paralisia supra-nclear progressiva); Degenerao multisistmica (sindroma Shy-Drager); Algumas formas de ataxia hereditria; Algumas formas de esclerose amiotrofica lateral; Demncia fronto-temporal; Degenerao cortico-basal; Esclerose mltipla; Sindrome de Down em adultos com Alzheimer; o Esta condio apresenta uma incidncia elevada de demncia.
Complexo de Gusan (esclerose amiotrofica lateral + Parkinson + Demncia).
Traumatismo craniano e dano cerebral difuso: o o Demncia pugilstica; Hematoma subdural crnico;
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o o o Ps-anxia; Ps-encefalite; Hidrocefalia com presso normal.
Neoplsica: o o o Tumor cerebral primrio; Tumor cerebral metasttico; Encefalite lmbica paraneoplastica.
Outras: o o Vasculite; CADASIL (Arteriopatia Cerebral Autossmica Dominante com enfartes Subcorticais e Leucoencefalopatia); o Porfiria intermitente aguda; A porfiria aguda intermitente uma doena autossmica dominante, decorrente de um distrbio na via biossinttica do heme, causado pela reduo dos nveis da enzima uroporfirinognio-I-sintetase. o Ataques epilpticos recorrentes sem convulses.
Condies adicionais nas crianas e adolescentes: o Panencefalite esclerosante subaguda; Infeco vrica oportunista do SNC, associada a condies que conduzem a um prejuzo da imunidade mediada por clulas. O agente responsvel o JC Polyomavirus (Polyomavirus hominis 2) que afecta primariamente oligodendrcitos, resultando em mltiplas reas de desmielinizao. o Desordens metablicas: Doena de Wilson e Leigh; Leucodistrofias; Doena de armazenamento de lpidos; Mutaes mitocondriais.
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Avaliao dos pacientes com demncia Avaliao de rotina Histria Examinao fsica Testes laboratoriais Funo da tiride (TSH) Vitamina B12 Contagem sangunea completa Electrlitos VDRL - Venereal Diseases Research Laboratory CT/MRI Computerized Axial Tomography / Magnetic Resonance Imaging Categorias do diagnstico Causas reversveis Exemplos: Hipotiroidismo Deficincia em tiamina Deficincia em vitamina B12 Hidrocefalia com presso normal Tumor cerebral Intoxicao por substncias Demncias irreversveis/degenerativas Exemplos: Alzheimer Demncia fronto-temporal Huntington Demncia com corpos de Lewis Mltiplos enfartes Leucoencefalopatias Parkinson Condies associadas tratveis Depresso Ataques epilpticos Insnia Agitao Efeitos adversos de frmacos Sndroma do trabalhador queimado Depresso Esquizofrenia Reaco de Converso Desordens psiquitricas HIV Raio X ao torx Puno lombar Funo heptica Funo renal Deteco de toxinas na urina Teste psicomtrico Apolipoproteina E EEG Funo da paratiride Funo adrenal Metais pesados na urina Velocidade de sedimentao dos eritrcitos Angiograma Biopsia cerebral SPECT - Single photon emission computed tomography Testes opcionais focados Testes auxiliares
A doena de Alzheimer apresenta perda episdica da memria como sintoma inicial. A avaliao psiquitrica e neurolgica inicialmente normal. Regista-se uma atrofia do crtex entorrinal e hipocampo. Na doena Vascular a rapidez de instalao da demncia mais rpida. Ao contrrio do registado na doena de Alzheimer, nesta patologia podem j existir alteraes psiquitricas (apatia, iluses, anxiedade) e neurolgicas (diminuio das capacidades motoras).
9.1.1.3. Avaliao da memria

Mini-exame ao estado mental Orientao Nome: estao/data/dia/ms/ano Nome: hospital/cho/cidade/estado/pas Registo Identificar trs objectos pelo nome e perguntar ao paciente para repetir Calculo e ateno 3 pontos (1 por cada objecto) 5 pontos (1 por cada nome) 5 pontos (1 por cada nome)
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Srie de 7; subtrair de 100 (ex.: 93-86-79-72-65) Relembrar Relembrar os trs objectos anteriormente apresentados Linguagem Dar nome ao lpis e relgio Repetir Sem se, e ou mas Seguir uma ordem de comando em 3 passos (ex.:Segure este papel, dobre-o ao meio e coloque-o na mesa) Escreva feche os olhos e diga ao paciente para obedecer ao comando escrito Pea ao paciente para escrever uma frase Pea ao paciente para copiar um desenho (ex.: pentgonos que se intersectam) Total 30 Adaptado de Wilson, J. et al - Harrisons Principles of Internal Medicine McGraw-Hill, International edition, 16th edition, (2004); 1 ponto 1 ponto 1 ponto 2 pontos (1 por cada objecto) 1 ponto 3 pontos (1 por cada comando) 3 pontos (1 por cada objecto) 5 pontos (1 por cada subtraco)
9.2. Sintomatologia (ver pg.155) As principais faculdades mentais alteradas so: Memria recente (a primeira a ser detectada); Linguagem; Capacidade de viso espacial (incapacidade de enfiar uma agulha, entre outras actividades que requerem preciso); Clculo; Realizao de juzos; Resoluo de problemas dirios.
Estes dfices conduzem ao desenvolvimento de patologias do foro psiquitrico como: Depresso; Isolamento; Alucinaes; Apresentao de quadros psicticos; Quadros de agitao; Desinibio; Alterao do sono.
Estes doentes no reconhecem a sua patologia, sendo este aspecto designado por anognosia.
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APONTAMENTOS
Consequncia do quadro apresentado, os doentes de Alzheimer apresentam afasia (alterao do discurso), apraxia (disfuno motora na realizao de certas tarefas como comer utilizando talheres, por exemplo), apatia, delrios comuns (10% so sindromas de Copgras, isto , o doente acredita que os seus familiares, profissionais de sade, amigos, entre outros, lhes querem fazer mal, tornando o tratamento destes doentes muito difcil), perda da inibio e agresso alternada com insnia, passividade e vagueao nocturna. A fase terminal desta patologia caracteriza-se pela rigidez, incontinncia, mudez, perda do discernimento e da razo. A morte frequente por mal-nutrio, infeces secundrias, embolismo pulmonar e doena cardaca.
9.3. Anatomia funcional das demncias As reas mais afectadas do SNC so as implicadas no armazenamento da memria. A memria episdica requer o bom funcionamento do ncleo dorso-medial do tlamo e do lbulo temporal mdio. As leses unilaterais do lbulo temporal so responsveis pela instalao de amnsia moderada no que diz respeito aos aspectos verbais e no verbais, ao passo que as leses bilaterais produzem uma desordem severa na aprendizagem e capacidade para armazenar memrias de acontecimentos recentes.
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APONTAMENTOS
Os componentes do sistema de memria do lbulo temporal mdio envolvem o hipocampo e crtex adjacente, incluindo as regies perirrinal, entorrinal e parahipocampo. Isto inclui uma via circular de neurnios existentes desde o crtex entorrinal at ao giro dentado, neurnios CA3 e CA1 do hipocampo at ao subculo, retornando ao crtex entorrinal. Esta via encontra-se extremamente danificada na doena de Alzheimer. Este sistema rpido, possui capacidades limitadas e realiza uma funo crucial na aprendizagem e estabelecimento da memria declarativa e na compreenso do significado das palavras. Posteriormente, a memria presente no SNC reorganizada e consolidada, sendo armazenada no neocrtex. Esta vai ficando independente do sistema de memria do lbulo temporal mdio, transformando-se em memria a longo prazo. Desta forma, o lbulo temporal mdio fica disponvel para a aquisio de nova informao. Existem regies corticais no lbulo temporal anterior, nas quais o conhecimento dos objectos encontrasse devidamente organizado (associao das palavras com as cores, aces, ferramentas, entre outros). Os atributos dos objectos so armazenados junto de regies do crtex que medeiam a sua percepo. A memria implcita parece envolver zonas fora do hipocampo como a amgdala, gnglios da base, crtex sensorial e cerebelo. Diferentes regies frontais so estimuladas para diferentes formas de armazenamento de memria. As leses na via especifica cortical-subcortical implicam alteraes importantes no comportamento. O crtex pr-frontal dorsolateral estabelece ligao com o tlamo, glbulo plido e caudado dorsolateral. Leses nesta via resultam em m organizao e planeamento, diminuio da capacidade cognitiva e fraco discernimento. O crtex frontal orbital lateral estabelece ligao com o caudado ventromedial, glbulo plido e tlamo. As leses nestas ligaes implicam irritabilidade, distraco e impulsividade. O crtex circundado anterior estabelece ligao com o ncleo accumbens, glbulo plido e tlamo. As leses nestas ligaes implicam apatia, empobrecimento do discurso e mutismo.
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APONTAMENTOS
Na doena de Alzheimer, as reas do SNC mais afectadas so o hipocampo, o crtex temporal e o septo lateral do ncleo basal de Meynert (zona com maior nmero de neurnios produtores de acetilcolina).
A e B - Imagens de RM de um indivduo normal e de um indivduo com doena de Alzheimer, respectivamente. Ambos apresentam dilatao dos ventrculos laterais. No entanto, o individuo com Alzheimer (B) apresenta uma reduo do volume do hipocampo (setas). C e D Imagem de PET de um indivduo normal e de um indivduo com doena de Alzheimer, respectivamente. O doente com Alzheimer (D) apresenta reduo da actividade do lbulo bilateral parietal (setas), uma caracterstica bastante comum nesta patologia.
Adaptado de Wilson, J. et al - Harrisons Principles of Internal Medicine McGraw-Hill, International edition, 16th edition, (2004);
9.4. Epidemiologia Os factores de risco identificados para o desenvolvimento de doena de Alzheimer so: Idade avanada (20 a 40% dos idosos com mais de 85 anos, sofrem desta patologia); Histria familiar; O sexo feminino parece ser mais afectado.
9.5 Caractersticas microscpicas Microscopicamente esto presentes placas neurticas constitudas pela protena -amilide (A), que se vo
acumulando nas paredes dos vasos cerebrais. Encontram-se ainda presentes, no citoplasma das clulas neuronais, enredos neurofibrilhares corados pela prata (NFT - silver-staining neurofibrillary tangles).
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APONTAMENTOS
9.5.1. Placas senis neurticas So constitudas por um ncleo central constitudo por -amilide, proteoglicanos, Apo4, 1-antiquimotripsina e outras protenas. Os ncleos das placas so rodeados por restos de neurnios que degeneraram, microglia e macrfagos. 9.5.2. Neurofilamentos (NFT) Neurofilamentos em espiral, corados pela prata, presentes no citoplasma neuronal. So o resultado da fosforilao anormal da protena tau (protena associada a microtbulos), caracterizando-se a sua estrutura pela presena de dois filamentos dispostos em hlice, observveis ao microscpio electrnico. 9.5.3. Outras caractersticas Os nveis de acetilcolina encontram-se diminudos nos indivduos com doena de Alzheimer. Para alm disso, a concentrao de serotonina, noradrenalina e somatostatina esto tambm reduzidas. Por outro lado, os nveis de glutamato esto, normalmente, mais elevados. 9.6. Factores genticos na doena de Alzheimer Esto descritos pelo menos 4 genes com funo importante na patognese de alguns casos de doena de Alzheimer: Gene APP no cromossoma 21 (indivduos com desenvolvimento rpido de Alzheimer, doena de Alzheimer autossmica dominante); Presenilina-1 no cromossoma 14 (protena S182) (indivduos com desenvolvimento e progresso muito rpidos de Alzheimer, doena de Alzheimer autossmica dominante); Presenilina-2 no cromossoma 1 (protena STM2) (indivduos com desenvolvimento rpido de Alzheimer, doena de Alzheimer autossmica dominante); Gene Apo no cromossoma 19 (Apo alelo 9 e 8) (indivduos com desenvolvimento lento de formas familiares e espordicas de doena de Alzheimer) forma mais frequente.
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APONTAMENTOS
9.7. Teorias que explicam o mecanismo fisiopatolgico da doena de Alzheimer Existem actualmente 3 hipteses que tentam explicar o mecanismo fisiopatolgico inerente doena de Alzheimer. 9.7.1. Hiptese colinrgica A hiptese colinrgica foi a primeira hiptese a ser formulada na descrio dos mecanismos fisiopatolgicos do Alzheimer. Esta sugere que a doena de Alzheimer se desenvolve como consequncia da deficiente produo de acetilcolina no organismo. A maioria das teraputicas farmacolgicas actualmente existentes baseia-se neste pressuposto. No entanto, estas teraputicas apenas melhoram os sintomas, no revertendo o estado patolgico. Em virtude destes resultados, esta hiptese foi considerada incompleta. 9.7.2. Hiptese amilide Esta hiptese foi formulada em virtude de estudos publicados referirem que o gene do protena percursora da protena -amilide, APP (associada ao crescimento neuronal), cromossoma trissomia 21 e est 21. Os desenvolvimento localizado pacientes de no com Down)
A42 Txico A40 No txico P3 No txico Produto da -secretase Passo 2: Clivagem pela -secretase Produto da -secretase Passo 1: Clivagem pela - ou -secretase APP
Membrana celular
(sndrome
Numa primeira etapa, a protena amilide clivada em duas protenas pelas secretases. Uma destas secretases, a -secretase, pode clivar a protena em 3 lugares opcionais. A taxa de clivagem em cada local varia de acordo com a idade e, consequentemente, mais A42 produzido no crebro dos idosos. Quando existe excesso de produo de A placas senis.
42,
possuem uma cpia extra deste gene, exibindo normalmente uma desordem
ocorre agregao, formando
semelhante doena de Alzheimer por volta dos 40 anos de idade.
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APONTAMENTOS
Esta hiptese defende que os efeitos citotxicos inerentes da agregao das fibrilhas amilides, tem como consequncia a criao de instabilidade na homeostase do clcio celular, induzindo apoptose das clulas neuronais, criando as condies necessrias para o
desenvolvimento da doena de Alzheimer. Por outro lado, existem evidncias que as formas oligomricas da protena -amilide, tero tambm um importante papel, seno o mais importante, neste mecanismo de toxicidade. Desta forma, a inibio da formao destes agregados proteicos assim como a inibio da formao de protena -amilide a partir de APP, constituem esperanas para o desenvolvimento de novas estratgias teraputicas. Existem vrias evidncias que suportam esta hiptese. Como exemplo cita-se: O Apo4, o maior risco gentico inerente doena de Alzheimer, leva acumulao excessiva da protena amilide no crebro, antes dos sintomas da patologia se manifestarem. Desta forma, pode-se pressupor que a formao de placas senis precede a patologia.
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APONTAMENTOS
Nas doenas amilides em humanos, designadas genericamente por Amilidoses, a inibio da produo da protena amilide responsvel pela patologia, constitui um tratamento de sucesso. 9.7.3. Hiptese da protena tau Esta hiptese defende que as alteraes registadas nesta protena, e consequente formao de neurofilamentos (NFT), so responsveis pela induo do mecanismo da doena de Alzheimer. Esta teoria suportada por determinados estudos, os quais concluram que as placas amilides no esto directamente implicadas com a perda neuronal. No entanto, a maioria dos investigadores apoia a hiptese amilide como sendo a principal causa da patologia.
9.8. Teraputicas farmacolgicas H luz dos conhecimentos actuais, no existe cura para a doena de Alzheimer. As teraputicas disponveis oferecem apenas poucos benefcios sintomticos para alguns pacientes, no diminuindo a progresso da patologia. Para alm da teraputica farmacolgica, fundamental e imperativo existir apoio social a estes doentes. Frmacos inibidores da colinesterase; o Tacrina (hepatotxica, tendo sido retirada da teraputica), Donepezil, Rivastigmina e Galantamina (agonista M1, nicotnico). Frmacos antagonistas dos receptores NMDA;
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APONTAMENTOS
o Memantina.
Imunoterapia. o Encontra-se em desenvolvimento uma vacina contra a protena A. Esta vacina seria utilizada preferencialmente em indivduos j diagnosticados com a patologia, estimulando a resposta imunolgica para o desenvolvimento de mecanismos que removam os agregados proteicos de amilide . Os ensaios clnicos do frmaco NA1792 demonstraram resultados positivos em 20% dos indivduos. No entanto, num estudo envolvendo 300 participantes, 6% desenvolveram encefalite. Actualmente, estudos esto a ser desenvolvidos no sentido de diminuir a toxicidade desta vacina. Para alm disso, as terapias baseadas no DNA demonstraram ser promissoras no desenvolvimento de novas estratgias teraputicas para a doena de Alzheimer.
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ANEXOS
Critrios de diagnstico de episdios de depresso major A. Os sintomas seguintes devem estar presentes pelo menos durante 2 semanas, representando uma mudana no comportamento anterior; pelo menos um dos sintomas humor deprimido (1) ou perda de interesse ou prazer (2). (No inclui sintomas consequentes de condies fsicas, alucinaes ou iluses incongruentes com o humor, incoerncia ou marcada perda de associao). 1. 2. Humor deprimido (ou humor irritvel na criana e adolescente) durante a maior parte do dia, quase todos os dias, indicado pelo prprio ou atravs de indicao de outros. Marcada diminuio do interesse ou prazer em todas, ou quase todas, actividades do dia, quase todos os dias (indicado pelo prprio ou atravs da observao de outros da constante apatia). 3. Perda significativa de peso ou aumento de peso, sem que exista dieta (ex.: mais de 5% de peso corporal num ms) ou diminuio ou aumento do apetite quase todos os dias (nas crianas, no se deve considerar o aumento do peso uma vez que isso caracterstico da sua idade). 4. 5. 6. 7. 8. 9. Insnia ou hipersnia quase todos os dias. Agitao psicomotora ou atraso quase todos os dias (observado por outros indivduos e no apenas por sentimento do sujeito de desassossego e enfadonho). Fadiga ou perda de energia quase todos os dias. Sentimentos de indignidade, falta de valor ou culpa excessiva e inapropriada (no apenas o facto do sujeito estar constantemente a autocriticar sobre a sua culpa e doena). Capacidade diminuda de pensar e concentrao ou hesitao presentes quase todos os dias (indicado pelo prprio ou atravs de indicao de outros). Pensamentos recorrentes de morte (no apenas medo de morrer), ideao suicida recorrente sem plano especfico, tentativa de suicdio ou existncia de um plano especfico para cometer suicdio. B. C. 1 No pode ser estabelecido que um factor orgnico iniciou ou manteve a perturbao. 2 A perturbao no uma reaco normal morte de algum querido. Em nenhum momento durante a perturbao existiram iluses ou alucinaes por mais de 2 semanas na falta de sintomas proeminentes de humor (ex.: antes do desenvolvimento dos sintomas de humor ou depois de ocorrer remisso). D. Sem sobreposio na esquizofrenia ou esquizofreniforma, iluso ou desordens psicticas.
Adaptado de Wilson, J. et al - Harrisons Principles of Internal Medicine McGraw-Hill, International edition, 12th edition, (1991), vol.2, pp.2124
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APONTAMENTOS
Critrios de diagnstico de episdios manacos A. B. Perodo distinto de elevao persistente, anormal, irritvel, expandido do humor. Durante o perodo da perturbao de humor, pelo menos 3 dos seguintes sintomas persistiram (4 se o humor for apenas irritvel) e estiveram presentes em grau significativo: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Aumento da autoestima ou grandiosidade. Diminuio da necessidade de dormir (ex.: o individuo sente-se descanado aps 3h de sono). Mais tagarela que o usual ou com maior presso para falar. Fuga de ideias ou experincia subjectiva de que os pensamentos esto acelerados. Distractibilidade. Aumentado da actividade dirigida para um objectivo (social, no trabalho ou na escola, ou sexual) ou agitao psicomotora. Envolvimento excessivo em actividades que lhes do prazer e que possuem elevada probabilidade de causar consequncias dolorosas (ex.: os indivduos comeam a comprar sem limites coisas para se divertir, indiscrio sexual ou investimentos financeiros disparatados). C. Perturbaes do humor suficientemente severas para causar: enfraquecimento marcado no trabalho, nas actividades sociais, nas relaes com outras pessoas; ou para causar hospitalizao de forma a prevenir que este se magoe ou que prejudique outras pessoas. D. Em nenhum momento durante a perturbao existiram iluses ou alucinaes por mais de 2 semanas na falta de sintomas proeminentes de humor (ex.: antes do desenvolvimento dos sintomas de humor ou depois de ocorrer remisso). E. F. Sem sobreposio na esquizofrenia ou esquizofreniforma, iluso ou desordens psicticas. No pode ser estabelecido que um factor orgnico iniciou ou manteve a perturbao.
Critrios de diagnstico de ataques de pnico A. Em algum momento durante a perturbao, um ou mais ataques de pnico (perodos de medo e desconforto intenso) ocorreram e foram inesperados (1) (ex.: no ocorreram imediatamente antes ou durante a exposio a uma situao que causa normalmente ansiedade) e no foram despoletadas (2) por situaes nas quais a pessoa foi o foco da ateno. B. Qualquer um de 4 ataques, como definido no critrio A, ocorreu dentro de um perodo de 4 semanas ou, 1 ou mais ataques foram seguidos de um perodo de pelo menos 1 ms de medo persistente de desenvolver outro ataque. C. Pelo menos 4 dos seguintes sintomas estiveram presentes, pelo menos durante 1 dos ataques: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Falta de ar (dispneia) ou sensao de sufocao. Vertigens, tonturas, sentimentos inseguros ou mal-estar. Palpitaes ou ritmo cardaco acelerado (taquicardia). Tremor. Sudao. Sufocao. Nuseas ou aflio intestinal. Perda da realidade. Entorpecimento e sensao de formigueiro (parestesias).
10. Arrepios ou rubor. 11. Dores no peito ou desconforto. 12. Medo de morrer.
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APONTAMENTOS
13. Medo de enlouquecer ou de fazer algo no controlado. D. Durante alguns dos ataques, pelo menos 4 dos sintomas apresentados em C aparecem subitamente e aumentam de intensidade durante 10 minutos desde o aparecimento do primeiro sintoma notificado no ataque. E. No pode ser estabelecido que um factor orgnico iniciou ou manteve a perturbao (ex.: anfetaminas, intoxicao por cafena ou hipertiroidismo)
Critrios de diagnstico da Demncia tipo Alzheimer A. Desenvolvimento de mltiplos deficits cognitivos manifestados tanto por (1) quanto por (2): (1) Comprometimento da memria (capacidade prejudicada de aprender novas informaes ou recordar informaes anteriormente aprendidas) (2) Uma (ou mais) das seguintes perturbaes cognitivas: (a) Afasia (perturbao da linguagem); (b) Apraxia (capacidade prejudicada de executar actividades motoras, apesar de um funcionamento motor intacto); (c) Agnosia (incapacidade de reconhecer ou identificar objectos, apesar de um funcionamento sensorial intacto); (d) Perturbao do funcionamento executivo (isto , planeamento, organizao, abstraco) B. O curso caracteriza-se por um incio gradual e um declnio cognitivo contnuo. C. Os deficits cognitivos nos Critrios A1 e A2 no se devem a quaisquer dos seguintes factores: (1) Outras condies do sistema nervoso central que causam deficits progressivos na memria e cognio (por ex., doena cerebrovascular, doena de Parkinson, doena de Huntington, hematoma subdural, hidrocefalia de presso normal, tumor cerebral) (2) Condies sistmicas que comprovadamente causam demncia (por ex., hipotiroidismo, deficincia de vitamina B12 ou cido flico, deficincia de niacina, hipercalcmia, neurossfilis, infeco com HIV) (3) Condies induzidas por substncias D. Os deficits no ocorrem exclusivamente durante o curso de um delrio. E. A perturbao no explicada melhor por um outro transtorno do Eixo I (por ex., Transtorno Depressivo Maior, Esquizofrenia). Codificar com base no tipo de incio e caractersticas predominantes: Com Incio Precoce: se o incio ocorre aos 65 anos ou antes. 290.11 Com Delrio: se delrio est sobreposto demncia. F00.01 - 290.12 Com Delrios: se delrios so a caracterstica predominante. F00.03 - 290.13 Com Humor Deprimido: se humor deprimido (incluindo apresentaes que satisfazem todos os critrios de sintomas para um Episdio Depressivo Maior) uma caracterstica predominante. Um diagnstico separado de Transtorno do Humor Devido a Uma Condio Mdica Geral no dado. F00.00 - 290.10 Sem Complicaes: se nenhuma das caractersticas acima predomina na apresentao clnica actual. Com Incio Tardio: se o incio ocorre aps os 65 anos de idade. 290.3 Com Delrio: se delrio est sobreposto demncia. F00.11 - 290.20 Com Delrios: se delrios so a caracterstica predominante. F00.13 - 290.21 Com Humor Deprimido: se humor deprimido (incluindo apresentaes que
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satisfazem todos os critrios de sintomas para um Episdio Depressivo Maior) uma caracterstica predominante. Um diagnstico separado de Transtorno do Humor Devido a uma Condio Mdica Geral no dado. F00.10 - 290.0 Sem Complicaes: se nenhuma das caractersticas acima predomina na apresentao clnica actual. Especificar se: Com Perturbao do Comportamento Nota para a codificao: Codificar tambm 331.0 doena de Alzheimer no Eixo III.
Adaptado de http://www.psicologia.com.pt/instrumentos/dsm_cid/dsm.php, a 13 de Novembro de 2006
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Asma Doena pulmonar obstrutiva crnica
PATOLOGIAS DO SISTEMA RESPIRATRIO
CAPITULO III
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10 ASMA A asma uma doena inflamatria crnica das vias areas, caracterizada por hiperreactividade da rea traqueobrnquica a estmulos inespecficos. Esta patologia caracteriza-se, a nvel fisiolgico, pela reduo do calibre das vias areas, facilmente revertido pela instituio do tratamento adequado. Clinicamente, so registados paroxismos (maior intensidade de um acesso, de uma dor), opresso torcica, dispneia, tosse (com agravamento nocturno), pieira (rudo expiratrio agudo). Trata-se de uma doena episdica, constituda por fases agudas intercaladas por perodos assintomticos. A maior parte dos ataques so pequenos, demorando alguns minutos ou horas e os pacientes parecem recuperar inteiramente dos ataques. Raramente os ataques de asma agudos terminam com a morte do paciente. No entanto, pode registar-se em alguns indivduos, o desenvolvimento de um quadro patolgico grave, conhecido por estado asmtico, caracterizado pela persistente obstruo das vias respiratrias durante dias ou semanas.
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APONTAMENTOS
10.1. Prevalncia Estudos apontam para a existncia de 4-6% de asmticos entre a populao de pases desenvolvidos. Este valor est a aumentar nos meios desenvolvidos, consequncia de vrios factores (factores alimentares, factores ambientais, stress, entre outros). Trata-se de uma patologia identificada normalmente na infncia (>50% dos casos so diagnosticas antes dos 10 anos de idade idade escolar). Embora possa ser registado o primeiro ataque de asma aps a infncia (1/3 dos casos), clinicamente a asma alrgica surge na criana. Existem outros quadros de asma, asma idioptica, caractersticos dos adultos, cujas causas so difceis de identificar. Verifica-se uma prevalncia de 2:1 do sexo masculino em relao ao sexo feminino. Esta relao equilibra pelos 30 anos de idade. 10.2. Etiologia A asma uma doena muito heterognea. Existem vrios factores que podem estar relacionado com a incidncia. 10.2.1. Factores genticos Os factores genticos (atopia) parecem estar relacionados com a asma alrgica. Este o maior factor de risco para o desenvolvimento da asma. Estudos concluram que os descendentes de pais com doenas alrgicas (ex.: eczema, conjuntivite alrgica, rinite alrgica, urticria, asma, entre outras), parecem estar mais predispostos para desenvolver doenas alrgicas, incluindo asma.
10.2.2. Factores ambientais Como exemplo de factores ambientais citam-se os vrus (ex.: vrus da gripe e vrus respiratrio sincicial), a exposio ocupacional (exposio a fibras txteis, tintas, trabalhos que
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APONTAMENTOS
envolvam o contacto com animais, entre outros) e os alergenos (caros, p, pelos de animais, plen, entre outros). Estes contribuem no s para o inicio, mas tambm para o desenvolvimento e progresso da patologia. 10.3. Asma alrgica ou atpica Na asma alrgica, durante os testes trmicos, quando se injectam extractos antignicos ambientais (ex.: caros, plen, entre outros) a reaco cutnea positiva. registado ainda um aumento na concentrao de IgE srica e uma reaco positiva nos testes que provocam ataques de asma atravs da inalao de antignios especficos. Deve-se ter especial ateno que existem
Teste cutneo aos alergenos
outras
condies
patolgicas
que
causam
aumento da concentrao srica de IgE (ex.: infeces parasitrias). Por outro lado, como a asma uma
doena episdica, o diagnstico pode ser realizado no perodo assintomtico, apresentando resultados normais nos testes respiratrios, no se conseguindo estabelecer uma identificao correcta da patologia. Para realizar um diagnstico diferencial necessrio induzir a asma atravs da administrao de alergenos que provocam uma resposta aguda. Esta reaco tpica s registada em indivduos asmticos. Posteriormente, para reverter os sintomas asmticos induzidos, administra-se um agonista 2 (efeito broncodilatador). 10.4. Asma idiossincrtica ou no-atpica* A asma idiossincrtica est associada s seguintes caractersticas: no existncia de histria familiar de alergias, valores normais de IgE srica e testes cutneos negativos. Como tal, este quadro patolgico no pode ser explicado segundo os mecanismos imunolgicos inerentes asma alrgica. um quadro difcil de diagnosticar que tem aumentado a sua incidncia.
NOTA: Nem sempre os indivduos asmticos recaem nestas duas categorias. Existem quadros patolgicos mistos. Geralmente, a asma que surge na infncia uma asma do tipo alrgico, ao passo que a asma que surge na idade adulta uma asma idiossincrtica.
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APONTAMENTOS
10.5. Fisiopatologia A asma uma patologia que pode estar assintomtica durante bastante tempo. No entanto, durante este perodo, existem alteraes na rvore traqueobrnquica caractersticas, que contribuem para a instalao, desenvolvimento e progresso de uma inflamao crnica no sistema respiratrio. Hipercelularidade; o Regista-se um recrutamento anormal de clulas de defesa (eosinfilos, neutrfilos e linfcitos), do sistema imunitrio, no trato respiratrio. Edema; Aumento do contedo de colagneo na membrana basal; Aumento da densidade capilar, dificultando as trocas gasosas; Hipertrofia glandular; Eroso do epitlio.
Estas alteraes podem permanecer mesmo aps a adopo de uma teraputica adequada. As caractersticas clnicas e fisiopatolgicas da asma devem-se interaco entre as clulas inflamatrias na superfcie epitelial das vias areas, os mediadores inflamatrios e as citoquinas. As clulas que desempenham um importante papel na resposta inflamatria so os mastcitos, eosinfilos, linfcitos e clulas epiteliais presentes nas vias areas. O papel dos neutrfilos, macrfagos e outras clulas presentes no sistema respiratrio no est bem definido.
Clulas - Mastcitos - Macrfagos - Eosinfilos - Linfcitos T - Clulas epiteliais - Fibroblastos - Neurnios - Neutrfilos - Plaquetas? - Basfilos?
Mediadores - Histamina - Leucotrienos - Prostaglandinas - Tromboxanos - PAF - Bradicininas - Taquicininas - ROS - Adenosina - Anafilotoxinas - Endotelinas - NO - Citoquinas - Factores de crescimento
Efeitos - Broncoconstrio - Exsudados de plasma - Hipersecreo de muco - AHR - Mudanas estruturais Fibrose Hiperplasia do msculo liso Angiogenese Hiperplasia do muco
PAF platelet-activating factor; AHR antihyaluronidase reaction.
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Os mediadores celulares libertados neste quadro patolgico, induzem e estimulam: a actividade de vrias clulas envolvidas no sistema imunitrio; reaco inflamatria imediata com broncoconstrio, aumento na produo de muco, formao de edema, congesto vascular e alterao da motilidade ciliar com consequente descoordenao no transporte do muco na rvore traqueobrnquica. A presena de factores quimiotticos atrai outras clulas ao local, como eosinfilos, plaquetas e polimorfonucleares. Os eosinfilos parecem ser especialmente
importantes na infiltrao celular caracterstica neste quadro. A presena de IL-5 estimula a libertao das clulas, anteriormente referidas, na corrente circulatrio, prolongando simultaneamente o tempo de vida das mesmas. Desta activao celular resulta a produo e libertao de leucotrienos, protenas granulares e radicais livres de oxignio, capazes de danificar o epitlio respiratrio. As leses provocadas exacerbam a produo de citoquinas quimiotticas, aumentando a inflamao local. Atravs da sensibilizao de terminais sensitivos presentes nestes locais, ocorre evoluo de uma resposta local para uma mais generalizada com activao de mecanismos reflexos.
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Neste quadro, os linfcitos T possuem uma importante funo na modulao da resposta inflamatria. Na asma alrgica registado uma activao da resposta mediada pelas clulas Th2. Consequentemente, ocorre a produo de vrias interleuquinas, como a IL-4 que estimula a activao e desgranulao dos mastcitos, eosinfilos, linfcitos B e consequente formao de IgE. Resultado da activao de uma resposta imunolgica tipo Th2, regista-se um desequilbrio no balano existente entre a resposta imunolgica tipo Th1 e Th2. Isto porque quando uma delas activada, ocorre produo de mediadores que inibem ou diminuem a activao do outro.
Estimulo luminal/inalado (ex.: alergenos, poluentes, citoquinas)
Mediadores Endotelina 1 NO PGE2 1,5-HETE
Citoquinas: - GM-CFS - IL8 - RANTES - Eolaxina
Factores de crescimento: - EGF - IGF-1 - PDGF
Broncoconstrio Inflamao Vasodilatao
Fibrose Hiperplasia do msculo liso
RANTES - regulated on activation, T cell expressed and secreted; EGF - epidermal growth factor; IGF insulin-like growth factor; PDGF plateletderived growth factor; NO nitrous oxide; PGE prostaglandin E2; GM-CSF granulocyte-macrophage colony-stimulating factor.
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10.6. Estmulos que incitam a asma Existem sete grandes grupos de estmulos que podem incitar episdios asmticos: Alergenos; o A asma alrgica est dependente da presena de resposta controlada pelos linfcitos B e T, com produo de IgE. O epitlio caracterstico das vias areas apresenta clulas especficas, designadas por clulas dendrticas, responsveis pela captura e processamento de antignios (APCs antigen presenting cells). Posteriormente, estas clulas migram para os ndulos linfticos apresentando os antignios processados aos receptores presentes nos linfcitos T. Desta interaco, e na presena de IL-4, resulta a diferenciao de linfcitos Th0 em linfcitos Th2. A partir deste ponto desenvolve-se uma resposta imunolgica caracterstica, j descrita
anteriormente. Estes mecanismos imunolgicos parecem estar relacionados com o desenvolvimento da asma em cerca de 25-35% da totalidade de casos. Estimulo farmacolgico; o Os agentes com aco farmacolgica frequentemente associados induo de episdios asmticos so: a aspirina, corantes (tartrazina), antagonistas adrenrgicos e agentes sulfito (agentes conservantes muito utilizados pela indstria alimentar, entre os quais se citam o metabissulfito de potssio, o bissulfito de potssio e sdio, o sulfito de sdio e o dixido de enxofre). essencial reconhecer episdios de broncoconstrio induzidos por estes compostos, pois constituem condies associadas a grande morbilidade. o A aspirina e outros AINEs parecem exercer esta aco atravs de um mecanismo inespecfico que envolve a hiperexpresso crnica de cistenaleucotrienos que conduzem activao de mastcitos. A exposio de indivduos predispostos a baixas quantidades de aspirina o suficiente para provocar o desenvolvimento de congesto nasal e ocular, e episdios agudos de obstruo das vias respiratrias. A administrao de aspirina ou
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APONTAMENTOS
outros AINEs e antagonistas adren rgicos pode causar a morte em indivduos susceptveis de sofrer ataques de asma. Mesmo os antagonistas 1 selectivos so capazes de potenciar esta reaco, especialmente quando utilizados em grandes concentraes. o Existe uma grande reactividade entre a aspirina e outros AINEs
(indometacina, naproxeno, ibuprofeno, fenilbutazona, entre outros) que inibem a cicloxigenase do tipo 1 (COX-1). No entanto, estes pacientes parecem tolerar bem o acetaminofeno (paracetamol), salicilato de sdio, salicilamida e cido mefenmico. o Os pacientes com sensibilidade aspirina podem ser sujeitos a uma teraputica de dessensibilizao atravs da administrao diria controlada deste frmaco. Quando se regista tolerncia aspirina, verifica-se tambm tolerncia cruzada com os outros AINEs. A reaco adversa aspirina pode ser inibida atravs da administrao de inibidores da sntese de leucotrienos ou antagonistas dos receptores dos leucotrienos. o Registos apontam que a asma pode tambm ser exacerbada aquando da utilizao de: solues de uso oftlmico que contm sulfitos;
glucocorticides de administrao intravenosa; e determinadas solues broncodilatadoras para inalao. Estimulo ambiental; o A asma parece sofrer com as condies climticas que promovem a concentrao de antignios e poluentes atmosfricos (ozono, dixido de azoto e dixido de enxofre). reas muito industrializadas, zonas urbanos com alta taxa populacional, assim como mudanas bruscas das condies climatricas e outras condies que contribuem para a formao de massas de ar estagnadas. Estimulo ocupacional; o Muitas indstrias utilizam compostos capazes de obstruir aguda ou cronicamente as vias respiratrias. Esto identificados compostos de alto
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peso molecular (compostos provenientes de poeira vegetal ou da madeira; agentes farmacolgicos como antibiticos, piperazina e cimetidina; enzimas biolgicas como as enzimas pancreticas, detergentes utilizados na lavagem da roupa; secrees e p libertados por insectos e animais), capazes de induzir asma atravs da activao de mecanismos imunolgicos; e
compostos de baixo peso molecular (sais metlicos como os sais de platina, cromo, vandio e nquel; qumicos e plsticos industriais como os persulfatos, etilenodiaminas, cido ftlico, entre outros) que podem induzir asma ao funcionar como haptenos ou atravs da libertao de substncias com aco broncoconstritora. A exposio diria continua a estes compostos capaz de induzir respostas asmticas nos indivduos. Infeces; o A infeco respiratria constitui o estmulo respiratrio mais comum responsvel pela exacerbao dos episdios de asma aguda. Estas infeces so decorrentes da presena de vrus (vrus parainfluenza e vrus
respiratrio sincicial nas crianas, rinovrus e vrus influenza nas crianas mais crescidas e nos adultos) e nunca de bactrias. A infeco vrica , provavelmente, o nico estmulo capaz de evocar e manter um quadro sintomtico asmtico constante durante semanas. O mecanismo pelo qual os vrus conseguem aumentar os sintomas asmticos estar relacionado com a produo de citoquinas pelos linfcitos T. Exerccio fsico; o O exerccio fsico pode precipitar episdios asmticos agudos designados comumente por asma induzida pelo exerccio. Este estmulo difere dos restantes estmulos pois no provoca leses ou sequelas a longo prazo, nem aumenta a reactividade das vias areas. Normalmente, o ataque ocorre aps o exerccio e no durante a sua execuo. Verifica-se que quanto maior for a ventilao e quanto menor a temperatura atmosfrica (ar seco e frio, vento), maior ser a resposta desenvolvida. Nestas condies, a
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marcha parece ser uma actividade fsica com menor capacidade para desencadear ataques asmticos, do que a corrida, uma vez que esta ltima requer maior ventilao. Condies climatricas caracterizadas por
temperatura ambiental quente e humidade so ideais para a prtica desportiva dos indivduos asmticos. Estmulo emocional/stress. o As situaes de stress e choque emocional pioram os quadros de asma.
10.7. Diagnstico A trada composta por dispneia, tosse e pieira constituem os sintomas caractersticos da asma. Na forma mais tpica de asma estes sintomas coexistem. A asma sempre reversvel ao contrrio do que sucede com a Doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC). Quando um paciente com asma se apresenta para iniciar a teraputica, normalmente apresenta o valor de FEV1 (volume expiratrio forado no 1 segundo) e valor de DEMI (dbito expiratrio mximo instantneo) inferiores a 40% do previsto para indivduos sem asma. O diagnstico realizado atravs da demonstrao da reversibilidade da obstruo das vias respiratrias. A reversibilidade definida como um aumento igual a 15% no FEV1 aps administrao de dois puffs de um agonista adren rgico. Quando os resultados obtidos com o espirmetro so normais, o diagnstico pode ser estabelecido atravs da demonstrao da exacerbao da resposta das vias respiratrias administrao de histamina, metacolina ou hiperventilao isocpnica de ar frio. Uma vez estabelecido o diagnstico, o curso da doena pode ser monitorizado pela medio do DEMI atravs da utilizao do debitmetro em casa e/ou da medio do FEV1 no laboratrio. Existem outros testes que podem ser utilizados como auxiliares do diagnstico, como os testes cutneos aos alergenos na asma alrgica, embora os resultados obtidos no possam ser directamente relacionados com os eventos intrapulmonares. A expectorao, a eosinfilia e a concentrao srica de IgE so tambm parmetros teis, embora no sejam especficos desta patologia.
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Debitmetro (Peak flow meter)
10.7.1. Como utilizar o debitmetro? O debitmetro constitui um auxiliar de diagnstico bastante importante, auxiliando na avaliao da gravidade e identificao de potenciais situaes de crise. Isto porque devido simplicidade com que so apresentados os resultados, o indivduo pode monitorizar o seu estado de situao. Esta monitorizao sobretudo til em indivduos que tem m percepo dos sintomas. Para utilizar o debitmetro, devem ser seguidos os seguintes passos: 1. - O marcador deve estar no zero antes de se realizar a determinao; 2. - O doente pode estar sentado ou em p, desde que o corpo esteja na vertical; 3. - Com o debitmetro na mo (dedos afastados da escala numrica) inspirar o mais profundamente possvel pela boca; 4. - Colocar o tubo na boca entre os dentes e apertar os lbios nele; 5. - A lngua no pode ficar a tapar o orifcio do tubo; 6. - Soprar de uma s vez da forma mais rpida e forte possvel; 7. - Retirar o debitmetro da boca e observar a escala numrica; 8. - Fazer a leitura de acordo com a posio do marcador; 9. - Repetir duas vezes o procedimento e registar o valor mais elevado das determinaes.
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Valores Caractersticas Os valores que recaem sobre esta zona indicam um bom controlo da asma. O paciente deve continuar com a teraputica caso esta exista. Os valores que recaem nesta zona alertam para a possibilidade do indivduo estar a Zona amarela 50-80% desenvolver uma crise. O doente asmtico deve tomar a medicao adicional prescrita, evitando o contacto/desencadeamento de factores precipitantes. Zona vermelha <50% Os valores que recaem nesta zona indicam que o paciente est em crise. Deve iniciar-se a medicao de recurso e contactar o mdico.
Zona verde
80-100%
10.8. Tratamento O tratamento da asma tem como objectivos minimizar ou anular os sintomas associados a este quadro patolgico, normalizar a funo pulmonar, manter a actividade fsica normal, prevenir as crises agudas, diminuir a necessidade da administrao de agonistas 2, diminuir a necessidade de recorrer aos servios de urgncia, minimizar as reaces adversas e aumentar a satisfao do doente ao promover comportamentos que visam melhorar a sua qualidade de vida. Resumindo, o tratamento da asma visa a diminuio e preveno do aumento da
hiperreactividade brnquica, assim como a diminuio da probabilidade de evoluo para outras patologias como a doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC). Atravs dos programas de auto-cuidados, o doente educado e informado sobre os aspectos da fisiopatologia e farmacoterapia relacionados com a sua patologia. Este deve ser alertado sobre a importncia da evico de agentes/situaes precipitantes da exacerbao. Este comportamento permite diminuir o uso dos frmacos e a hiperreactividade brnquica. O paciente deve ainda estar atento aos factores desencadeantes da exacerbao e dos sinais precoces de deteriorao, de forma a conseguir identificar eventuais situaes de crise. Para alm disso, estes conhecimentos, quando veiculados na forma oral e escrita ao doente, permite que este saiba adoptar comportamentos adequados nas crises de asma. Todos estes aspectos melhoram no s a adeso teraputica e as competncias do paciente, como tambm permitem melhorar a utilizao e racionalizao dos servios de sade.
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10.8.1. Educao do doente Factos sobre a asma o o Diferenas entre as vias respiratrias normais e do asmtico; O que acontece s vias respiratrias durante a crise aguda.
Papel dos frmacos o o Mecanismo de aco; Controlo a longo prazo: preveno de sintomas, geralmente por controlo da inflamao; o Alvio rpido: broncodilatadores de curta aco relaxam o msculo liso brnquico; o Reforar a importncia do tratamento de manuteno e no esperar alvio rpido com ele.
Competncias o o o Uso de inaladores (demonstrao); Uso de cmaras expansoras; Monitorizao dos sintomas e do DEMI e reconhecimento de sinais precoces de exacerbao.
Medidas de controlo ambiental o Identificar e evitar factores precipitantes da crise aguda.
Medidas de SOS o Saber quando e como actua. O paciente deve ter no s um plano de autocuidados mas tambm um plano de aco (oral e escrito).
10.8.2. Estratgias teraputicas As principais estratgias teraputicas adoptadas no tratamento dos quadros de asma so: Identificar os factores desencadeantes; Seleccionar a teraputica adequada; Programar o tratamento a longo prazo atravs da instituio de um plano de tratamento adequado, baseado e centrado num modelo de aco proactivo;
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Tratar as crises; Monitorizar e adaptar a teraputica clnica.
10.8.3. Tratamento farmacolgico 10.8.3.1. Formas de veicular o tratamento Esto actualmente comercializados 3 dispositivos que permitem veicular a teraputica adoptada no tratamento da asma: inaladores de p seco, inaladores pressurizados de dose calibrada (com ou sem cmara expansora) e nebulizadores. Os sistemas inaladores permitem aumentar a eficcia, aumentar a rapidez de aco e diminuir os efeitos sistmicos da teraputica. O sistema de inalao ideal seria aquele que detivesse todas as seguintes caractersticas reunidas: Fcil de utilizar; Mximo de eficcia possvel; Porttil; Barato; Resistente; Recarregvel; Libertao de doses constantes; Dispositivo de alarme; Mecanismo de percepo da inalao; Independente do dbito inspiratrio; Perdas nulas de frmaco no dispositivo; Administrao uniforme pelas vias areas; Deposio nula de frmaco na orofaringe; Deposio pulmonar mxima; Sem excipientes ou aditivos; Libertao de doses mltiplas; Com contador de doses; Possa ser utilizado quer na preveno quer em SOS.
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A Nebulizadores Os nebulizadores so dispositivos mdicos activos que geram um aerossol do frmaco. Existem pelo menos dois tipos de nebulizadores que se distinguem pela forma como geram o aerossol. Assim sendo, temos os nebulizadores de presso, muito utilizados em meio hospitalar, que geram aerossol a partir de uma soluo ou suspenso, atravs da utilizao de ar comprimido ou oxignio para arrastar o lquido. Por outro lado, temos tambm nebulizadores de ultra-som que geram aerossol por vibrao da soluo, e no de suspenso, que se encontra sobre um transdutor ( 1mHz). Em ambos, o paciente necessita de utilizar uma mscara facial ou outro dispositivo, de forma a inalar o vapor. A nebulizao realizada sobre uma soluo do frmaco, devendo esta ser sujeita a uma diluio adequada com soro fisiolgico. Como j referido, estes nebulizadores so utilizados principalmente em meio hospitalar como interveno nos ataques mais severos, permitindo utilizar doses maiores de frmacos.
Vantagens No requer a coordenao entre a activao do dispositivo e a inspirao por parte do paciente; Possvel veicular doses mais elevadas de frmaco; Possvel modificar as doses; No ocorrem perdas do frmaco durante a exalao; Apresenta um grau de deposio pulmonar elevado (5-15% da dose) e semelhante entre os dois modelos; O dispositivo bucal prefervel mscara por evitar a filtrao nasal; No requerem cooperao pelo doente, podendo ser facilmente utilizados em qualquer idade, possibilitando a administrao de doses elevadas; Constituem uma alternativa via parentrica; No liberta CFCs; Podem ser utilizados com suplementos de oxignio; Podem veicular terapias combinadas; Os novos modelos so mais pequenos e portveis;
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O nebulizador de ultra-sons permitem realizar uma administrao mais rpida do(s) frmaco(s) que o nebulizador de presso.
Desvantagens Caros, complicados, ruidosos e demorados. Para veicular 4 a 6 mL so necessrios 10 a 15 minutos; So geralmente menos eficientes que os inaladores pressurizados com cmara expansora; No so portveis; Necessitam de uma fonte de gs (nebulizadores de presso) ou uma fonte de energia (nebulizadores de ultrasom); Necessita de uma limpeza e preparao adequada antes de serem utilizados; Pode ocorrer contaminao; Nem todos os medicamentos disponveis esto comercializados na forma de soluo; No permite ou produz mal aerossis de suspenses.
B Inaladores pressurizados de dose calibrada Este tipo de dispositivo utilizado mais de 40 anos, veiculando diferentes frmacos. Consiste num tubo pressurizado, fechado, com uma vlvula doseadora que, quando activada, liberta partculas respirveis. O frmaco encontra-se em soluo ou em p micronizado misturado com um gs inactivo designado por propelente
(triclorofluormetano), com surfactante. Pode tambm existir um cosolvente destinado a melhorar a capacidade de solubilizao do
Inaladores pressurizados de dose calibrada
frmaco (lcool de cadeia curta) e/ou um emulgente que evita a
adeso das partculas entre si ou com as paredes do contentor (lecitina, cido oleico, ster de sorbitano). o dispositivo mais utilizado actualmente.
Vantagens Portteis; Eficazes; Econmicos; Requerem baixo fluxo inspiratrio (lento ou profundo), a tecnologia simples; No querem a preparao do frmaco;
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No existe contaminao da formulao; A reprodutibilidade de dose para dose elevada; Podem ser acoplados a cmaras expansoras. Estas so compartimentos colocados entre o bucal do dispositivo e a boca do paciente. Ao activar-se o dispositivo, o frmaco dispensado para dentro da cmara onde fica retido, formando-se uma nuvem que permite a completa vaporizao do propelente. A utilizao deste dispositivo mdico permite ultrapassar o efeito fron 4 e a coordenao da libertao da dose com a inalao. Proporciona um alvio rpido dos sintomas, diminui a deposio orofarngea aumentando a deposio pulmonar e consequente diminuio dos efeitos adversos resultantes da absoro sistmica. til para a administrao em crianas e recm-nascidos. Como desvantagens deste dispositivo, refere-se o facto destes serem grandes e pouco portveis e exigirem a execuo de um procedimento de lavagem correcto de forma a evitar a formao de electricidade esttica que pode atrair partculas do frmaco, reduzindo assim a dose administrada. Desvantagens No podem ser administradas doses mltiplas; Requerem uma boa coordenao entre a activao do dispositivo e a inalao; Considervel deposio orofarngea; Induzem frequentemente a interrupo involuntria da inspirao devido ao efeito fron4; Incluem CFCs como propulsores; No apresenta contador de doses;
Os problemas mais frequentes inerentes sua utilizao so: Esquecer a agitao antes de administrar; Posicionamento incorrecto atravs da adopo de outras posies que no a vertical do dispositivo; Expirao parcial antes da inspirao profunda; Inalao rpida; Inspirar o frmaco pelo nariz; Pressionar o inalador mais que uma vez; No direccionar correctamente o inalador para a boca; No suster a respirao aps a inalao; M coordenao entre a activao do dispositivo e a inalao;
4 Efeito fron reaco reflexa do organismo para eliminar ou parar a inalao do aerossol, resultante do contacto das partculas do gs propulsor, frio, com a mucosa orofarngea.
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APONTAMENTOS
Nota: Quando usados pela primeira vez ou aps algum tempo de inutilizao devem ser activados uma vez antes da administrao.
Cmara expansora
C Inaladores de p seco So dispositivos que no utilizam gs propelente para veicular os frmacos. Cada dose contm uma pequena quantidade de frmaco na forma de p seco, geralmente veiculado pela lactose, que inalado em consequncia da inspirao do doente. Existem vrios inaladores de p seco comercializados (Diskhaler, Rotahaler, Spinhaler, Aerolizer, Turbohaler, Diskus), cada qual com as suas caractersticas mas todos respeitam este modelo. Os de dose unitria usam cpsulas de gelatina dura com o p, que so furadas pelo dispositivo na altura da utilizao. J os de dose mltipla tm o p numa cmara que, por n rotaes do dispositivo, fica disponvel para inalar uma quantidade de p correspondente a n doses. Em todo o caso, importante o paciente bochechar e cuspir aps a administrao, de forma a eliminar a eventual presena de frmaco que ai tenha ficado e que possa causar efeitos adversos.
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Vantagens So mais fceis de utilizar que os inaladores pressurizados; No requerem coordenao entre a libertao da dose pelo dispositivo e a inalao do paciente; Alguns apresentam contador;
Desvantagens Requerem fluxo inspiratrio mais elevado e energtico que os dispositivos pressurizados (forado e profundo); So caros; No so recomendados nos ataques agudos; A estabilidade da formulao est mais condicionada; Origina deposio orofarngea; No so recomendados para crianas com menos de 6 anos de idade, uma vez que estas no conseguem executar fluxos inspiratrios energticos e correctos.
Inalador de p seco - Diskus
Inalador de p seco - Turbohaler
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Inalador de p seco - Diskhaler
Inalador de p seco Aerolizer
Inaladores de p seco: (A) Spinhaler e (B) Rotahaler
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10.8.3.2. Agonistas 2 So os broncodilatadores mais eficazes disponveis actualmente. Exercem o seu mecanismo de aco ao promoverem: Relaxamento do msculo liso (independentemente do mecanismo de constrio); Estabilizao da membrana dos mastcitos (previne a libertao de histamina e outros compostos); Estimulao do msculo esqueltico.
Exercem ainda outras aces, como a promoo da gluconeognese e aumento da secreo de insulina, produzindo diminuio ligeira a moderada do potssio srico devido activao da ATPase Na+/K+). Como consequncia do relaxamento muscular liso vascular, os mecanismos reflexos dos baroreceptores so activados, resultando num efeito cronotrpico positivo. Quando administrados em doses elevadas ocorre ainda a estimulao dos receptores 2 cardacos e 1, exacerbando o efeito cronotrpico. Aco curta Salbutamol Terbutalina Aco longa Formoterol Salmeterol Procaterol Clenbuterol Fenoterol Estes frmacos apresentam uma curva dinmica de dose-resposta. Consequentemente a broncodilatao diminui com o aumento da broncoconstrio. Esto divididos em duas categorias: os de aco curta utilizados no tratamento de situaes agudas; e os de aco longa, utilizados na teraputica de manuteno. Como reaces adversas esto descritos: Tremor, agitao, nervosismo; Palpitaes, cefaleias; Taquicardia e arritmias; Reaces de hipersensibilidade incluindo broncospasmo paradoxal, urticria e angioedema. Hipocalemia (doses elevadas); A adrenalina um agonista , apenas utilizado nos estados de mal asmtico. Para alm do efeito broncodilatador, causa vasoconstrio e consequente reduo do edema e da
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permeabilidade capilar da mucosa brnquica. Possui ainda efeitos directos sobre o corao e circulao perifrica. A Isoprenalina e a efedrina eram utilizadas como broncodilatadores, antes do
aparecimento dos agonistas selectivos 2.

Salbutamol, Terbutalina, Formoterol, Salmeterol, Procaterol, Clenbuterol e Fenoterol
10.8.3.3. Metilxantinas O seu mecanismo de aco passa por: inibio da fosfodiesterase, antagonismo da aco da adenosina, diminuio da permeabilidade vascular e aumento da clearance mucociliar, fortalecendo as contraces do diafragma e diminuindo a fadiga dos msculos respiratrios. So broncodilatadores de potncia mdia com uso limitado, devido sua estreita margem teraputica, apresentando uma curva dose-resposta dinmica. O uso regular de teofilina parece diminuir os sintomas e a necessidade da administrao de agonistas 2 inalados e/ou corticosterides. A formulao oral de teofilina a preferida. A aminofilina, composta pela associao de teofilina com etilenodiamina, utilizada como injectvel de perfuso lenta, no apresentando vantagens clnicas, mesmo quando coadministrada com agonistas 2, existindo risco de efeitos adversos. Atenuam o broncoespasmo da resposta tardia, no tendo qualquer efeito no aumento posterior da hiperreactividade brnquica. Ao estimularem o SNC produzem vasoconstrio cerebral potenciando o aparecimento de convulses. Apresentam um efeito agudo diurtico, desenvolvendo-se rapidamente tolerncia. Devido ao tempo de semi-vida curto, so utilizadas formas slidas de libertao prolongada.
Aminofilina, Diprofilina (melhor tolerada a nvel GI mas menor eficcia, ajuste de dose na IR), Teofilina
10.8.3.4. Anticolinrgicos Constituem frmacos broncodilatadores de potncia moderada de utilizao limitada devido aos efeitos secundrios, sobretudo aos centrais. Atenuam a asma induzida pelo exerccio fsico ou por alergenos, no apresentando efeitos sobre a resposta alrgica tardia ou sobre a hiperreactividade brnquica.
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Pode ser registado, broncospasmo paradoxal em alguns pacientes, em virtude da sua administrao. Os derivados da amnia quaternria tm a vantagem de serem pouco absorvidos, o que minimiza a ocorrncia de efeitos secundrios e prolonga a aco teraputica. O incio de aco lento (2h) durando cerca de 4-6h, pelo que no constituem os frmacos de primeira linha no tratamento dos ataques agudos. Quando utilizados em nebulizador devem ser usadas mscaras faciais ou distribuidores orais de forma a evitar contacto com os olhos (risco de dilatao da pupila e dificuldade de acomodao da viso). A associao de brometo de ipratrpio inalado a agonistas 2 apresenta vantagens em 1015% dos doentes, registando-se uma diminuio da taxa de hospitalizao de crianas com FEV1 < 30%. Existem algumas associaes de anticolinrgicos com agonistas 2, no estando contudo recomendadas.
Brometo de ipratrpio e Brometo de tiotrpio
10.8.3.5. Cromolinas O seu mecanismo de aco passa pela estabilizao das membranas dos mastcitos, inibindo no s o broncospasmo induzido pelo exerccio, mas tambm a resposta asmtica imediata e tardia, com consequente preveno do aumento da hiperreactividade brnquica. A utilizao destes frmacos em teraputicas prolongadas previne o aumento da hiperreactividade brnquica em resposta presena de alergenos como o plen sazonal. Por outro lado, a inalao regular parece reduzir a incidncia de crises agudas e permitir a diminuio gradual das doses de broncodilatadores/corticosterides utilizados. Apenas so activos por via tpica, sendo extremamente bem tolerados. Como reaces adversas, encontram-se descritos: Broncoespasmo passageiro (efeito evitado pela inalao prvia de agonistas 2); Tosse; Irritao da garganta aps inalao oral; Gosto amargo-metlico aps inalao oral;
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Aps tratamento prolongado por vrias semanas e/ou meses, pode ser registado agravamento da asma, urticria, rashes, infiltrados
pulmonares com eosinofilia, obrigando descontinuao da teraputica. Apesar de tudo, estas reaces so extremamente raras. As cromolinas esto contra-indicadas para o tratamento da asma aguda. A descontinuao do tratamento deve ser realizada com precauo, especialmente nos doentes em que foram reduzidas as doses teraputicas de corticosterides, aps o incio do tratamento.
Cromoglicato de sdio e Nedocromil (mais potente)
10.8.3.6. Cetotifeno O cetotifeno um anti-histamnico com aco estabilizadora das clulas mastocitrias e outras clulas inflamatrias, parecendo neutralizar a taquifilaxia adrenrgica. absorvido por via oral, estando contra-indicado no tratamento do ataque de asma agudo. 10.8.3.7. Corticosterides Os corticosterides so os anti-inflamatrios mais eficazes no tratamento da asma. Estudos demonstraram que a administrao de corticosterides promove o aumento do nmero de receptores 2, melhorando a resposta dos respectivos agonistas. Diminuem no s a produo e hipersecreo de muco, mas tambm a hiperreactividade brnquica, prevenindo e revertendo o remodeling das vias respiratrias. No apresentam efeitos imediatos e como tal, no esto indicados para o tratamento da asma aguda. Como a resposta inflamatria asmtica inibe a afinidade para o receptor esteride, inicia-se normalmente o tratamento com doses mais elevadas e mais frequentes, reduzindo-se posteriormente quando atingido controlo. Por vezes a prpria toxicidade destes frmacos obriga a sacrificar a eficcia dos mesmos. Nestes casos, pondera-se a administrao em dias alternados ou a administrao de elevadas doses por via inalatria. A via IV no apresenta vantagens sobre a oral e a fragmentao da dose diria em vrias tomas mais segura, parecendo existir mais vantagens deste protocolo, uma vez que a distribuio das tomas parece aumentar a afinidade para o receptor esteride.
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Estudos de cronobiologia, isto , estudos baseados na resposta-frmaco em relao hora de administrao, sugerem que a administrao deveria ocorrer entre as 3:00h e as 5:00h para melhorar a eficcia e minimizar a toxicidade. Estes resultados esto relacionados com os ritmos circadianos caractersticos do organismo humano. Na administrao por via inalatria esto descritas as seguintes reaces adversas: faringite; disfonia; candidase oral associada geralmente com a administrao de doses elevadas; e ligeiro aumento de risco de glaucoma e cataratas.
Beclometasona, Budesonida e Fluticasona
10.8.3.8. Antagonistas dos leucotrienos So frmacos antagonistas competitivos e selectivos dos receptores do leucotrieno D4, uma substncia broncoconstritora potente, com funes importantes nos processos inflamatrio e alrgicos. So bem tolerados e eficazes na asma persistente em adultos e crianas, que melhoram a funo pulmonar, diminuem o acordar nocturno e a necessidade da administrao de agonistas 2, melhorando os sintomas asmticos. Reduzem a asma induzida por: exerccio, alergenos, ar frio, substncias irritantes e aspirina. No apresentam contudo, actividade broncodilatadora, sendo utilizados mais como profilticos da asma. So eficazes por via oral (Montelucaste administrado 1x/dia noite; Zafirlucaste: 2x/dia, 1h antes ou 2h aps as refeies). Existem formas farmacuticas orais slidas destinadas a serem mastigadas, ideais para a administrao em crianas. So menos eficazes do que os corticosterides inalados, existindo no entanto doentes que apresentam boa resposta. Como reaces adversas esto descritas: infeces do tracto respiratrio superior, febre, artralgias, mialgias, perturbaes do sistema gastrointestinal, cefaleias, astenia, sonolncia, insnia, irritabilidade, tonturas, xerostomia e reaces de hipersensibilidade.
Montelucaste e Zafirlucaste
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10.8.3.9. Seleco do frmaco ou combinao adequada A Frmaco utilizados no alvio rpido dos sintomas, que inibem a contraco do msculo liso Agonistas 2 adrenrgicos; Metilxantinas; Anticolinrgicos.
B Frmacos que previnem e/ou revertem a inflamao a longo termo Glucocorticides; Agonistas 2 de longa aco; Agentes estabilizadores das clulas mastocitrias; Antagonistas dos leucotrienos; Metilxantinas. Situao clnica Agonistas 2 de curta aco Agonistas 2 de longa aco Broncoespasmo intermitente; Asma aguda severa; Asma induzida pelo exerccio; No devem ser utilizados regularmente. em associao com corticosterides ou como
Frmacos
Usados
tratamento regular em doentes com asma de grau ligeiro a moderado e com sintomas nocturnos. Preveno das crises e tratamento do ataque agudo; A teofilina utilizada como coadjuvante dos agonistas 2 e corticosterides a primeira na asma opo crnica, teraputica no no constituindo
Xantinas
tratamento da asma; Existem formulaes constitudas pela associao de teofilina e agonistas 2 (sistmicos) ou teofilina e cromoglicato; A associao de teofilina a corticosterides inalados menos eficaz que a associao de agonistas 2. No devem ser usados nas crises agudas; So segunda linha teraputica em casos que no respondem aos agonistas 2 ou em associao com estes.
Anticolinrgicos
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A profilaxia menos eficaz no adulto do que a corticoterapia inalatria, mas as crianas parecem responder melhor;
Cromolinas
So utilizados na preveno da asma induzida pelo exerccio (2 escolha) ou por desencadeantes especficos; No esto indicadas no tratamento do ataque agudo, mas parecem eficazes nas situaes sazonais; A eficcia semelhante teofilina e antagonistas dos leucotrienos, mas menor que os corticosterides.
Podem ser utilizados em todos os doentes com asma, excepto na asma com acessos intermitentes muito espaados;
Corticosterides Antagonistas dos receptores dos leucotrienos
Via inalatria: base do tratamento de manuteno na asma moderada agonistas 2; Via sistmica: asma crnica grave ou na exacerbao aguda (recurso); Sempre que possvel, usados em ciclos de curta durao; nica teraputica que reduz o risco de morte, mesmo em doses baixas. Asma ligeira a moderada, nos doentes refractrios aos corticosterides e aos agonistas 2; Parecem benficos na asma induzida pelo exerccio nos doentes com rinite.
10.8.3.10. Tratamento das crises agudas A Objectivos Reverter a obstruo (poucos minutos); Corrigir a hipoxemia (12-24h); Restaurar funo pulmonar (3-7 dias); Diminuir a taxa de recorrncia dos sintomas;
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o Corticosterides sistmicos e DEMI.
Desenvolver um plano de aco (escrito e oral).
B Estratgia Reconhecimento precoce da obstruo; Tratamento agressivo (agonistas 2 inalados e corticosterides sistmicos); Educao e auto-cuidados;
C Terapia geral de suporte Administrao de oxignio, uma vez que os agonistas 2 podem induzir diminuio transitria da saturao de oxignio; Hidratao, caso exista desidratao; O exerccio fsico da cavidade torcica e mucolticos no esto indicados; Os sedativos podem mascarar a ansiedade causada pela hipoxmia; No devem ser utilizados antibiticos em rotina (infeces virais).
10.8.3.11. Tratamento crnico Para que o tratamento crnico seja realizado de forma correcta, o doente deve ter um acompanhamento regular, devendo ser educado e informado sobre todos os aspectos da sua patologia. Deve ainda destacar-se a importncia da evico dos factores precipitantes das crises. Por outro lado, devem existir planos de aco para a manuteno e exacerbao. Os sintomas raros da asma podem ser tratados com agonistas 2 apenas em SOS. Quando ocorre agravamento desta patologia, com acordar nocturno e sintomas presentes durante o dia, pode optar-se pela administrao de corticosterides por inalao e/ou administrao de estabilizadores da membrana dos mastcitos. Quando nestas situaes a teraputica com cortocosterides j estiver implementada, pode ponderar-se o aumento da dose. Os sintomas permanentes devem ser tratados com a administrao de agonistas de longa aco inalados, teofilina veiculada em formas farmacuticas de libertao prolongada e/ou anticolinrgicos. Os doentes com sintomas recorrentes e funo pulmonar instvel devem realizar uma teraputica base de corticosterides de administrao oral.
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APONTAMENTOS
aconselhada a existncia de avaliao da tcnica utilizada pelos pacientes para manusear e administrar os frmacos atravs da utilizao de inaladores, a aderncia s recomendaes teraputicas e o controlo ambiental. 10.8.3.12. Situaes de emergncia As situaes de emergncia requerem inalaes mltiplas com agonistas 2 de curta aco. Para tentar acelerar a resoluo das crises asmticas deve tambm ponderar-se a administrao de aminofilina ou brometo de ipatrpio, aps 1 hora. Os anticolinrgicos no constituem os frmacos de primeira escolha, uma vez que para alm de terem aco lenta (pico plasmtico aps 30-40min da administrao), apresentam propriedades broncodilatadoras fracas. Caso se registe um valor de DEMI ou FEV1 inferior ou igual a 20% e este no duplique na primeira hora, recomenda-se a associao de corticosterides. Esta situao clnica constitui 20% dos casos em que os pacientes com asma necessitam de interveno emergente.
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APONTAMENTOS
11 DPOC - DOENA PULMONAR OBSTRUTIVA CRNICA A doena pulmonar obstrutiva crnica um estado patolgico caracterizado pela limitao do fluxo areo na rvore traqueobrnquica, no reversvel na totalidade, devido ao dano estrutural existente. Ao contrrio da asma, os sintomas associados a esta doena acompanham o paciente ao longo do dia. Este estado patolgico inclui: Enfisema; o Estado anatmico definido e caracterizado pela destruio e aumento dos alvolos pulmonares, com consequente reduo da rea de superfcie necessria para a realizao das trocas gasosas.
Bronquite crnica; o Condio clnica bem definida caracterizada pela presena constante de tosse e muco. Existem casos de bronquite crnica, nos quais existe possibilidade da DPOC no se desenvolver, uma vez que as leses ainda no esto presentes.
Doena pequena das vias areas. o Condio clnica caracterizada pelo estreitamento dos bronquolos pequenos, em consequncia da hipercelularidade local.
Esta patologia afecta mais de 16 milhes de pessoas nos EUA, constituindo a quarta principal causa de morte nesse pas. Estimativas sugerem que em 2020 a DPOC constituir no a sexta, mas sim a terceira principal causa de morte no mundo.
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APONTAMENTOS
11.1. Factores de risco 1. Fumo do tabaco; 2. Hiperreactividade das vias areas; 3. Infeces respiratrias (bacterianas e vricas); 4. Exposio ocupacional (trabalhadores de minas de carvo e ouro, exposio ao cdmio, exposio a resduos txteis); 5. Poluio ambiental do ar (ex.: dixido de enxofre, entre outros); 6. Exposio passiva ao fumo. 11.2. Factores genticos A deficincia severa em 1-antitripsina constitui um factor de risco para o
desenvolvimento de DPOC, existindo evidncias que esta deficincia seja hereditria. Existem provavelmente outros factores genticos relacionados, muito embora ainda no tenham sido ainda identificados. 11.3. Patofisiologia A DPOC caracterizada por: Obstruo das vias areas; Hiperinsuflao; Diminuio da rea de trocas gasosas. o Hipoxemia diminuio da quantidade de oxignio no sangue,
caracterstico das situaes agudas; o Hipercapnia aumento da quantidade de dixido de carbono no sangue, caracterstico das situaes crnicas, mas no das agudas. 11.4. Patognese Inflamao; o Com activao especifica de macrfagos e neutrfilos e consequente destruio das paredes alveolares pelas enzimas lticas (elastases, colagenases, entre outras). A activao destas clulas pode dever-se ao
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APONTAMENTOS
fumo do tabaco que, ao contactar com os macrfagos presentes nos alvolos, promove a libertao de citoquinas e quimiocinas que recrutam outras clulas como os neutrfilos; o A perda dos clios promovida pelo contacto com o fumo do tabaco, aumenta a predisposio para as infeces bacterianas com neutrofilia. Proteolise da matriz extracelular; o A elastina, principal componente das fibras elsticas, um componente da matriz extracelular muito estvel e essencial para a manuteno da integridade das vias respiratrias. A elastase presente nos neutrfilos uma potente serina protenase que destri a elastina, contribuindo para a instalao de enfisema pulmonar. Morte celular; o Foi demonstrado um aumento de morte celular associada diminuio da expresso de VEGF (vascular endothelial growth factor) e do seu receptor VEGFR-2 (KDR/Flk-1) nos pulmes humanos com enfisema. Reparao ineficaz. o Devido ao elevado nmero de neutrfilos e fibroblastos presentes, ocorre frequentemente fibrose pulmonar. 11.5. Apresentao clnica Tosse produtiva (expectorao); o A expectorao facilita a instalao de infeces respiratrias. Como medida preventiva da evoluo das infeces pulmonares, muitos indivduos com DPOC iniciam teraputicas com antibiticos. Dispneia do exerccio; Os dados obtidos por espirometria evidenciam diminuio do FVC (forced vital capacity - volume total de ar expirado durante a realizao da tcnica) e do FEV1 (FEV1<80% aps broncodilatador) verificando-se que a relao FEV1/FVC inferior a 70% na DPOC.
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APONTAMENTOS
11.6. Tratamento A teraputica da DPOC tm por objectivo prevenir a progresso da doena, aliviar os sintomas, melhorar a tolerncia ao exerccio, melhorar o estado de sade, prevenir e tratar as complicaes e exacerbaes, reduzindo a mortalidade associada a esta patologia. Apenas dois tipos de interveno demonstraram influenciar o prognstico clnico dos pacientes com DPOC: 1. Cesso tabgica; o o Permite normalizar a taxa de decaimento da funo pulmonar; Pode ser necessrio a combinao de teraputicas farmacolgicas com teraputicas no farmacolgicas; o A bupropiona e a nicotina so dois frmacos utilizados na cessao tabgica; o 80% dos fumadores desenvolvem DPOC.
2. Terapia com oxignio o A terapia com oxignio permite diminuir a mortalidade associada a esta patologia; o Deve ser aplicada a doentes com hipoxemia em repouso, em que a saturao sangunea de oxignio seja inferior a 88% ou 90%, com sinais de hipertenso pulmonar ou insuficincia cardaca direita; o A administrao de oxignio durante 19 horas por dia demonstrou ter mais vantagens que a administrao de oxignio durante 12 horas por dia. 11.7. Tratamento da fase estvel da DPOC Na fase estvel da patologia, pode ponderar-se a administrao de: Broncodilatadores o o o Administrados por inalao; Aliviam os sintomas associados; Podem ser anticolinrgicos, agonistas ou xantinas.
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APONTAMENTOS
Anticolinrgicos (Brometo de ipatrpio)
Agonistas
- So utilizados os agonistas de longa
Xantinas (Teofilina)
- Melhora aguda do FEV1; No influencia a taxa de
aco como o Salmeterol; - Apresentam eficcia semelhante aos anticolinrgicos; - A associao com anticolinrgicos benfica.
- Quando administrados provocam uma melhoria ligeira do FVC, FEV1, PO2 e PCO2;
decaimento da funo pulmonar;
Corticosterides o o o Administrados preferencialmente por via inalatria; Diminuem a frequncia de exacerbaes em 25 a 30%; Constituem uma opo para os doentes com exacerbaes frequentes (2 ou mais por ano) ou com reversibilidade aguda a broncodilatadores inalados (componente asmtica);
N-acetil-cistena o Actua como mucoltico e anti-oxidante. Encontra-se ainda em ensaios clnicos.
1-Antitripsina o Poder ser administrada, por via intra venosa, em indivduos com deficincia acentuada desta protena.
11.8. Tratamento da exacerbao aguda A exacerbao aguda da DPOC caracterizada pelo agravamento dos sintomas (tosse e dispneia), febre, mialgias, rouquido, entre outros, que diminuem substancialmente a qualidade de vida dos doentes. Para prevenir a exacerbao da DPOC, deve-se: Evitar os factores precipitantes; o Infeces bacterianas; Deve instituir-se a administrao de antibiticos quando:
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APONTAMENTOS
o Existe aumento da dispneia, volume e
purulncia da expectorao; o Existe exacerbao que requer ventilao mecnica invasiva. o Infeces virais presentes em 1/3 dos casos de exacerbao da DPOC.
Instituir teraputicas anti-inflamatrias; o Administrao de corticosterides por inalao e no per os (30 a 40mg de Prednisolona durante 10 a 14 dias);
Instituir teraputicas broncodilatadoras; o Agonistas , anticolin rgicos, xantinas.
Administrar oxignio; o Deve ser administrado de forma a manter a saturao arterial de oxignio na ordem dos 90%.
Ponderar a instituio de suporte ventilatrio mecnico. o o Doentes com insuficincia respiratria (PCO2 > 45mmHg); Este procedimento encontra-se contra-indicado em casos de
instabilidade cardiovascular, estado mental alterado, obesidade extrema, queimaduras extensas, entre outros estados; o Pode ser realizado segundo dois procedimentos: Invasivos; No invasivo (presso positiva) associada diminuio da: mortalidade, necessidade de entubao, complicaes teraputicas e durao da hospitalizao. 11.9. Tratamento no farmacolgico 11.9.1. Cuidados mdicos gerais Vacinao anual contra influenza; Vacinao contra pneumococus realizada de cinco em cinco anos;
11.9.2. Programas de reabilitao pulmonar
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APONTAMENTOS
A educao e informao dos pacientes sobre a sua patologia, associada ao treino cardiovascular contribui para aumentar a qualidade de vida, diminuir a dispneia e melhorar a capacidade de exerccio, reduzindo a taxa de hospitalizao. 11.9.3. Cirurgia de reduo do volume pulmonar Este procedimento cirrgico realizado em doentes com enfisema, apresentando benefcios sintomticos e funcionais pulmonares, associados diminuio da mortalidade. 11.9.4. Transplante pulmonar A doena pulmonar obstrutiva crnica constitui a primeira indicao para a realizao de transplante pulmonar.
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APONTAMENTOS
Refluxo gastroesofgico lcera pptica
PATOLOGIAS DO SISTEMA DIGESTIVO

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CAPITULO IV
APONTAMENTOS
12 REFLUXO GASTROESOFGICO No passado, a lcera gstrica e a lcera duodenal constituam as patologias mais comuns do sistema gastrointestinal, nos pases industrializados. Actualmente o refluxo gastroesofgico que assume esta posio. Estudos demonstraram que mais de 15% da populao sofre de azia e/ou de regurgitao pelo menos uma vez por semana e 7% apresentam estes sintomas todos os dias. O refluxo gastroesofgico causado pela passagem de cido gstrico e outros componentes do suco digestivo para o esfago, devido ao mau funcionamento das barreiras da juno gastroesofgica. Os mecanismos que evitam o refluxo do contedo gstrico para o esfago so: o o o Esfncter esofgico inferior; Presso exercida pelo diafragma; Localizao anatmica da juno gastroesofgica, inferior ao hiato do diafragma.
O refluxo ocorre quando ocorre perda do gradiente de presso entre o esfncter esofgico inferior e o estmago. Isto pode ser causado pela perda transitria ou sustentada do tnus do esfncter esofgico inferior, fenmeno que ocorre com maior frequncia noite. A hipotenso sustentada do esfncter esofgico inferior pode ser consequncia de fraqueza muscular, sem que
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APONTAMENTOS
exista causa aparente para tal 5. Nas causas secundrias da perda da funo do esfncter esofgico inferior esto includas a miopatia associada obstruo intestinal pseudo-crnica, doenas semelhantes a esclerodermia (deposio de colagneo no esfago com diminuio da motilidade esofgica), gravidez, tabaco, frmacos anticolinrgicos6, relaxantes dos msculos lisos (agonistas , aminofilina, nitratos, bloqueadores dos canais lcio, de inibidores c da
fosfodiesterase que aumentam
o AMPc ou GMPc [incluindo o sildenafil]), dano cirrgico nao
esfncter esofgico inferior e esofagite. Por outro lado, a probabilidade de ocorrer refluxo do contedo gstrico aumenta quando: Ocorre aumento do volume gstrico; O contedo do estmago est mais perto da juno gastroesofgica: o o Quando os indivduos esto deitados ou dobrados; Nos casos de hrnia do hiato. Consiste na entrada de uma poro do estmago para dentro do trax, atravs de uma passagem naturalmente fechada do diafragma;
relaxamento
transitrio
do
esfncter
ocorre
mais
frequentemente nos indivduos com hrnia. Nos casos em que a presso gstrica est aumentada: o
5
Obesidade;
O NO (oxido ntrico) actua como relaxante muscular, podendo exercer os seus efeitos no esfncter esofgico inferior, aumentando a A acetilcolina, libertada pelo nervo vago, actua sobre o esfncter esofgico inferior estimulando a sua contraco. Os frmacos
probabilidade de ocorrer refluxo.

6
anticolinrgicos podem bloquear este efeito, causando hipotenso sustentada deste esfncter.
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APONTAMENTOS
o o o o Gravidez; Ascites (hidropisia abdominal); Utilizao de roupas muito apertadas; Atraso do esvaziamento gstrico.
A exposio do epitlio estratificado esofgico ao contedo cido do refluxo, encontrasse directamente relacionado com o dano infligido mucosa esofgica. Isto porque as caractersticas epiteliais esofgicas no o preparam para suportar valores de pH inferior a 4, ao contrrio do epitlio cilndrico caracterstico da mucosa gstrica, embora as clulas do epitlio esofgico, atravs da presena das tight junctions (junes apertadas) o proteja do refluxo. Por outro lado, no esfago ocorre produo de bicarbonato na poro basolateral das clulas, que neutraliza o pH cido gstrico que possa eventualmente atingir a mucosa esofgica a esse nvel, constituindo outro mecanismo de defesa. Quando existe comprometimento das contraces peristlticas, a clearance esofgica encontra-se tambm comprometida. Para alm disso, o refluxo cido para o esfago neutralizado pela saliva. Como tal, o comprometimento da salivao tambm aumenta o tempo de exposio esofgica acidez gstrica.
198
APONTAMENTOS
12.1. Esofgite de refluxo A esofagite de refluxo uma complicao do refluxo. Desenvolve-se quando as barreiras naturais da mucosa esofgica no so capazes de contrariar as leses causadas pela exposio ao cido, pepsina e blis. A esofagite moderada caracterizada pela ocorrncia de mudanas microscpicas da mucosa, com infiltrao de granulcitos ou eosinfilos, com hiperplasia das clulas basais e elongao das pregas drmicas. Na doena de refluxo no erosiva, as caractersticas visualizadas por endoscopia podem ser normais ou apresentar eritema. J a esofagite erosiva, apresenta uma mucosa danificada, visualizada por endoscopia, com vermelhido, a sangrar, frivel, com lcera linear superfcie e exsudados. A anlise histolgica revela infiltrados polimrficos e granulao dos tecidos. A estenose pptica consequncia da fibrose que leva constrio do lmen do esfago. Por outro lado, a estenose pptica tubular longa pode tambm ser resultado da entubao nasogstrica prolongada ou vmito persistente. A esofagite erosiva pode cicatrizar atravs da formao de metaplasia intestinal, produzindo uma condio designada por esfago de Barrett, constituindo um factor de risco para o desenvolvimento de adenocarcinoma (substituio de epitlio estratificado por epitlio cilndrico).
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APONTAMENTOS
Factores que aumentam a presso esofgica inferior - Gastrina 7; - Motilina; - SP; - Compostos resultantes da digesto de protenas (alimentao). Factores que diminuem a presso esofgica superior - Secreo de glucagon; - VIP pptido intestinal vasoactivo; - Progesterona; - CKK - colecistonina; - Secretina; - Pptido inibidor gstrico; - Gorduras, chocolate, etanol. Mediadores que aumentam a presso esofgica inferior - Agonistas ; - Antagonistas ; - Simpaticomimticos. Frmacos que aumentam a presso esofgica inferior Metoclopramida 8 (Primperan), Domperidona 9 (Motilium), Cisapride .
10
Mediadores que diminuem a presso esofgica superior - Antagonistas ; - Agonistas ; - Serotonina. Frmacos que diminuem a presso esofgica superior Nitratos, Teofilina, Morfina, Meperidina, Diazepam, Barbitricos, Sildenafil, Nifedipina.
12.2. Sintomatologia Regurgitamento de material cido na boca; Azia.
A azia produzida pelo contacto do refluxo com a mucosa esofgica ulcerada sensibilizada. Podem surgir sintomas semelhantes aos da angina ou dor no trax atpica em alguns pacientes, causada pela estimulao do nervo vago. A disfagia (dificuldade a deglutir) persistente sugere o desenvolvimento de constrio pptica. A perda de peso rpido associado a disfagia, pode indicar o desenvolvimento de adenocarcinoma e esfago de Barrett. O sangramento ocorre como consequncia da eroso da mucosa ou da presena de lcera de Barrett. Quando ocorre refluxo para a faringe, laringe e rvore traqueobrnquica pode surgir tosse crnica, broncoconstrio, faringite, laringite, bronquite ou pneumonia. Muitos pacientes com refluxo gastroesofgico permanecem assintomticos durante muito tempo, apenas procurando auxlio clnico quando as complicaes severas ocorrem.
7 8
A hipercalcmia pode aumentar a produo de gastrina. Aumenta a motilidade gastrointestinal ao inibir os receptores da dopamina (D2) libertada por neurnios inibidores localizados nos plexos Anlogo da metoclopramida, desprovido de efeitos extrapiramidais, uma vez que no consegue atravessar a barreira hematoenceflica. Parassimpaticomimtico. Actua como agonista 5-HT4. Estimula os receptores serotoninrgicos, aumentando a libertao de serotonina no
murais.
9 10
sistema nervosa entrico.
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APONTAMENTOS
12.3. Diagnstico Normalmente, diz-se que o doente tem uma doena de refluxo quando apresenta pirose, isto , uma dor retroesternal, dispepsia com sensao de calor e ardor na parte inicial do aparelho digestivo, acompanhada de excessiva secreo salivar. Independentemente desta sintomatologia estar presente, existem tcnicas que auxiliam o diagnstico desta patologia. Radiografia com ingesto de brio (fornece contraste);
pHmetria
Manometria esofgica (registo da presso); pHmetria durante 24 horas; Colocao de um elctrodo 2 a 3cm antes do esfncter esofgico inferior. Ocorre depois a emisso dos dados relativos ao pH, permitindo o registo em grfico durante 24h; Quanto maior for o perodo em que o pH superior a 4, menor ser a probabilidade de ocorrer refluxo esofgico.
Esofagogastroduodenoscopia (EGD): Realizado quando o paciente no responde bem ao tratamento ou apresenta sintomas alarmantes como: disfagia, anemia, sangue fecal, respirao asmtica, perda de peso ou mudanas vocais.
Endoscopia;
201
APONTAMENTOS
o Avalia a presena de esfago de Barrett.
Biopsias.
12.4. Tratamento 12.4.1. Tratamento no farmacolgico Os principais objectivos do tratamento passam pelo alvio sintomtico e cicatrizao da esofagite erosiva, prevenindo desta forma as complicaes. Existem algumas alteraes comportamentais que devem ser adoptadas que beneficiam a evoluo desta patologia. Nos casos de menor gravidade, deve proceder-se reduo do peso, dormir com a cabeceira da cama elevada cerca de 4 a 6cm, evitar deitar nas 2-3H subsequentes s refeies e eliminar os factores que aumentam a presso abdominal (ex.: usar roupa apertada, etc.). Os pacientes devem evitar fumar e consumir alimentos ricos em gorduras, caf, chocolate, lcool, hortel, tomate, sumo de laranja e alguns medicamentos (ex.: frmacos anticolinrgicos, bloqueadores dos canais de clcio e outros relaxantes dos msculos lisos). Deve ainda evitar-se a ingesto de grandes quantidades de alimentos e lquidos. 12.4.2. Tratamento farmacolgico A existncia de um pH baixo a condio ideal para o desenvolvimento de refluxo. Quanto
Grau de esofagite
mais baixo for o pH, maior a gravidade do refluxo. O tratamento farmacolgico passa essencialmente pela utilizao a A de frmacos de que inibem pela est ou
diminuem gstrica.
produo eficcia
cido
mucosa ento
teraputica
directamente relacionada com: o grau de supresso da acidez; durao da supresso durante 24h; e o tempo de tratamento em semanas. O frmaco ideal manter o pH a valores superiores a 4, o mximo tempo possvel.
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APONTAMENTOS
A - Anticidos Foram os primeiros frmacos a ser utilizados na teraputica do refluxo gastroesofgico; No constituem, actualmente, os frmacos de primeira escolha na teraputica; O seu mecanismo de aco passa pela neutralizao do cido secretado pelas clulas parietais para o lmen gstrico, e inibio da pepsina, uma vez que esta inactivada para valores de pH 7-8; Devem ser administrados 1-3H aps as refeies e ao deitar, ou de acordo com os sintomas; Apresentam um incio de aco rpido mas transitrio, comprometendo a sua eficcia no tratamento desta patologia; Pode ocorrer efeito rebound11, isto , aumento da produo de cido com exacerbao da patologia; Podem agravar ou desencadear ltiase renal; Podem provocar hipercalcmia com consequente aumento da produo de gastrina e cido gstrico; A administrao de sdio pode exacerbar os estados de insuficincia renal, insuficincia cardaca congestiva e hipertenso; As preparaes lquidas ou em p so mais eficazes que os comprimidos (os comprimidos podem ser mastigados); A sua administrao diminui a absoro de tetraciclinas, anticolinrgicos, cloropromazina e fsforo, podendo provocar osteomalcia; Poder eventualmente existir vantagem em pacientes que apresentem sintomas intermitentes, embora ainda no existem dados que comprovem isto; As formulaes cujo princpio activo o bicarbonato de clcio apresentam como reaco adversa obstipao. J as formulaes com hidrxido de alumnio ou hidrxido de magnsio causam obstipao ou efeitos laxativos,
respectivamente. Estas reaces adversas levaram produo de frmulas

11
Efeito ricochete.
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APONTAMENTOS
compostas por uma proporo adequada de hidrxido de magnsio com hidrxido de alumnio. No entanto, os efeitos transitrios mantm-se, podendo mesmo ocorrer efeitos neurotxicos e hipermagnesemia na insuficincia renal; O tratamento com anticidos apenas sintomtico e apenas recomendado para as situaes de menor gravidade; A administrao de carbonato de clcio pode induzir sndrome lactoalcalino12; A administrao de hidrogenocarbonato de sdio pode induzir alcalose sistmica, alterando a ligao s protenas plasmticas.
Carbonato de clcio, Hidrogenocarbonato de sdio, Hidrxido de alumnio + Hidrxido de magnsio
B Anti-histamnicos H2 So anlogos estruturais da histamina; Inibem competitivamente os receptores H2 presentes nas clulas parietais do estmago, inibindo a secreo hidrogeninica e consequente diminuio do pH gstrico; Inibem no s a produo de histamina, mas tambm a produo de gastrina e acetilcolina; Devem ser administrados ao deitar e se necessrio ao pequeno-almoo; So frmacos eficazes, mas que provocam fenmenos de tolerncia acentuada que obrigam a aumentos sucessivos da dose, podendo ocorrer efeito rebound, isto , aumento da produo de cido com exacerbao da patologia; A cimetidina interage com o citocromo P450, inibindo a sua actividade. Consequentemente, este frmaco apresenta vrias interaces com frmacos (ex.: anticoagulantes orais, benzodiazepinas, fenitoina, teofilina,
propranolol); Apresenta reversveis), ainda efeitos antiandrognios confuso (ginecomastia mental, agitao e e impotncia coma em
podendo
provocar
insuficientes renais;
12
Sindrome lactoalcalino: cefaleia, anorexia, nuseas e vmitos, astenia, obstipao, dores abdominais, sede, poliria.
204
APONTAMENTOS
Esto descritos aumentos dos nveis de aminotransferases, creatinina e prolactina aquando da administrao de cimetidina, para alm de outros efeitos como: pancitopenia, neutropenia, anemia e trombocitopenia (raro, reversvel); A ranitidina, famotidina e nizatidina no inibem o citocromo P450 e, como tal, no apresentam interaces relevantes; A ranitidina apresenta maior actividade que a cimetidina. Consequentemente o seu efeito inibidor da secreo gstrica mais prolongado.
Cimetidina (400mg 2 i.d.), Ranitidina (150mg 2 i.d.), Famotidina (20mg 2 i.d.), Nizatidina (150mg 2 i.d.)
C Inibidores das bombas de protes (PPIs) So os frmacos inibidores das secrees gstricas mais potentes actualmente existentes; Actuam por inibio irreversvel da bomba de protes, tambm designada por H+/K+ ATPase, presentes nas clulas parietais gstricas. A bomba de protes corresponde fase final da secreo gstrica cida, sendo directamente responsvel pela secreo de protes para o lmen gstrico, tornando-se assim um alvo ideal para a inibio da secreo gstrica; As refeies aumentam o n. de bombas protes superfcie da membrana das clulas parietais;
Apresentam um rpido inicio de aco e um efeito teraputico que se prolonga ao longo de 24 horas, devido acumulao canalcular destes frmacos no
205
APONTAMENTOS
interior das clulas parietais (quanto maior for a lipoflia, maior ser tambm a facilidade com que atravessam a membrana plasmtica); Promovem uma cicatrizao mais rpida que os antagonistas H2. No entanto, como no existe uma ligao directa entre a cicatrizao e a dor, esta diferena no apresenta grande significado clnico; O risco de ocorrer recidivas igual tanto nos PPIs como nos antagonistas H2; A inibio mxima da secreo cida ocorre aps 3 a 4 dias de administrao (steady state); No apresentam fenmenos de tolerncia; So mais potentes que os anti-histamnicos H2;
ACUMULAO CANALICULAR Plasma Canalculos das clulas parietais

PPI + H+ [PPI]H+
PPIs
Sulfenamida H+, K+-ATPase + sulfenamida

Estabelecimento de ligao dupla bomba de protes!
H+, K+-ATPase-S-S-sulfenamida
Ao aumentar o pH gstrico, estes frmacos diminuem a absoro de ferro e cetoconazol (antifngico), promovendo a absoro de digoxina;
O Omeprazole aumenta os nveis de diazepam, carbamazepina, metotrexato, nifedipina, fenitoina e varfarina;
O Esomeprazol no interfere com a fenitoina e varfarina, podendo acelerar o metabolismo dos contraceptivos orais;
O Lansoprazol pode acelerar a metabolizao dos contraceptivos orais; O Rabeprazole no interfere com a fenitoina, varfarina, teofilina e diazepam, aumentando as concentraes plasmticas de digoxina;
206
APONTAMENTOS
Todos apresentam ligao extensiva s protenas plasmticas;
Esomeprazol Biodisponibilidade (%) Ligao s protenas (%) Semivida Metabolizao heptica Cmx Tmx AUC Recomendao 43-53% 1H antes da refeio 13 50-70% Antes da refeio 64-90 97 1-1,5 + Lansoprazol >80 97 1,5 + 50-70% Omeprazol 40 95 0,5-1 + 25% = Antes da refeio Pantoprazol 77 98 1 + = = Independente da refeio Rabeprazol 52 96 1-2 + = = Independente da refeio
Deve ponderar-se a administrao de omeprazole de libertao imediata ou de libertao retardada (ainda no est comercializado em Portugal). A
concentrao mxima atingida maior na formulao de libertao imediata que na de libertao retardada. No entanto, nesta ltima possvel a manuteno de uma concentrao mais regular ao longo do tempo;
esomeprazol
(enantimero
do
omeprazol)
apresenta
um
perfil
farmacocintico claramente superior ao obtido com o omeprazol. Esta diferena condiciona diferentes eficcias teraputicas. Para alm disso, estudos (pHmetria 24H) indicam que o esomeprazol permite manter o pH superior a 4 por um perodo de tempo mais longo. Durante a noite (2-4H da manh) a
13 As refeies interferem bastante com a biodisponibilidade do Esomeprazole. O n. de bombas de protes aumenta com as refeies, mas a alimentao dificulta a absoro destes frmacos, devendo optar-se pela administrao antes das mesmas.
207
APONTAMENTOS
administrao de omeprazol 20mg no consegue contrariar a descida do pH registada, podendo ocorrer refluxo. No entanto, este processo pode ser atenuado atravs da administrao de esomeprazol, que impede a descida pronunciada do pH durante a noite;
O omeprazol e o esomeprazol atingem, normalmente, o steady state (inibio mxima) ao 5 dia. O rabeprazol e o lansoprazol actuam mais rapidamente, atingindo o steady state praticamente ao fim de trs administraes;
Ao comparar os diferentes grupos de frmacos utilizados no tratamento desta patologia (anticidos, anti-histamnicos H2 e PPIs), verifica-se que os inibidores das bombas de protes so os mais eficazes;
Em indivduos jovens, a instituio da administrao de omeprazol no tratamento do refluxo gastroesofgico, constitui uma boa opo. No entanto,
208
APONTAMENTOS
em indivduos idosos polimedicados, a melhor opo teraputica passa pela administrao de rabeprazol e esomeprazol, uma vez que estes apresentam menos interferncias com outros frmacos.
Omeprazol (20mg i.d.), Lansoprazole (30mg i.d.), Pantoprazole (40mg i.d.), Esomeprazole (40mg i.d.), Rabeprazole (20mg i.d.)
12.4.2. Optimizao do tratamento do refluxo Administrao de dose matinal, 15 a 60 min antes da refeio; Optar pela administrao de dose dupla, antes do pequeno-almoo e antes do jantar; Caso persistam os sintomas nocturnos, acrescentar anti-histamnicos H2 (em doentes refractrios ao tratamento); Existem casos de doentes refractrios que tomam 80mg/dia de omeprazol; O refluxo gastroesofgico pode tornar-se uma doena crnica incapacitante que quando no tratada, diminui consideravelmente a qualidade de vida; Alguns pacientes podem ficar dependentes da administrao de PPIs, requerendo uma teraputica de manuteno. Nestes casos, a melhor estratgia de manuteno a utilizao de um PPI em monoterapia14;
14
A dose recomendada de manuteno (20mg) normalmente inferior dose recomendada para o tratamento das fases agudas (40mg).
209
APONTAMENTOS
Por outro lado, existem pacientes que estabelecem uma teraputica on demand, isto , apenas iniciam a teraputica quando surgem os sintomas.
210
APONTAMENTOS
13 LCERA PPTICA A lcera pptica definida como uma rotura na integridade da mucosa do estmago e/ou duodeno, tendo como consequncia a instalao de uma leso, normalmente de natureza crnica com inflamao activa. Trata-se de uma patologia caracterizada por uma fisiopatologia multifactorial no
totalmente elucidada. Antes da descoberta da influncia da infeco por Helicobacter pylori, insistiu-se durante muito tempo no esquema, apresentado abaixo, para definir possveis estratgias teraputicas da lcera pptica. A mxima sem cido, no h lcera de Schwartz sintetiza a orientao que era dada teraputica desta patologia. Sabe-se, actualmente, que o efeito placebo exerce um papel importante na melhoria sintomtica.
Produo e secreo de cido Clula Parietal
Alvo dos PPI
Ca2+
ATPase
Gastrina
cAMP
H2
M3
Acetilcolina
Histamina
Somatostatina
Endcrina
Parcrina Somatostatina
M1 neutro
Gastrina
Ca2+
PACAP estimulao vagal Clula enterocromafim
(pituitary adenylate cyclase activating peptide)
211
APONTAMENTOS
Os receptores histamnicos H2 esto localizados na parte basolateral das membranas das clulas parietais localizadas no estmago. Estas clulas apresentam ainda receptores para a gastrina e acetilcolina (M3). No passado acreditava-se que os receptores da gastrina e da acetilcolina eram particularmente importantes para a secreo cida. No entanto, h luz dos conhecimentos actuais, os receptores da gastrina presentes nas clulas parietais, esto mais relacionados com o crescimento destas clulas que com a secreo cida. Os receptores da gastrina relacionados com a secreo gstrica encontram-se presentes nas clulas
enterocromafins, localizadas nas glndulas gstricas da mucosa gstrica. Estas clulas podem ainda ser estimuladas por um neurotransmissor, PACAP, libertado em resposta estimulao vagal.
H. pylori
J. Robin Warren (A) e Barry, J. Marshall (B), prmios Nobel da Medicina do ano 2005, pela descoberta da bactria H. pylori e o seu papel na lcera pptica e gastrites.
S recentemente foi descoberta a influncia da infeco por H. pylori sobre os mecanismos protectores da mucosa contra a acidez gstrica. Sabe-se actualmente que 90% e 70% dos casos de lceras duodenais e gstricas, respectivamente, so H. pylori positivas. O restante universo de casos de lceras gstricas e duodenais devem-se, provavelmente, s leses causadas pela administrao de AINEs. A H. pylori estimula a produo de citoquinas e enzimas especficas que lesam o epitlio gstrico, registando-se uma desregulao dos mecanismos que controlam a produo de gastrina. Como consequncia do aumento da produo de gastrina, a produo de cido gstrico pelas clulas parietais estimulada. Por outro lado, a administrao de AINEs agride a mucosa
212
APONTAMENTOS
gstrica ao inibir a COX-1, com consequente diminuio da prostaglandina E2
(gastroprotectora) 15. As prostaglandinas possuem um papel central na defesa e reparao do epitlio gstrico, estando presentes em grandes quantidades na mucosa gstrica. Regulam a libertao de bicarbonato e muco, inibindo a secreo celular parietal, sendo importantes na manuteno do fluxo sanguneo e reparao epitelial. A transmisso da H. pylori ocorre via oral-oral ou fecal-oral. A infeco encontra-se virtualmente associada a gastrites crnicas activas, mas apenas 10 a 15% dos indivduos infectados desenvolvem ulcerao pptica.
Factores protectores Factores protectores Factores agressores
H. pylori cido gstrico Pepsina AINEs
Bicarbonato Prostaglandinas Produo de muco Fluxo de sangue para a mucosa
Factores agressores
H. pylori cido gstrico Pepsina AINEs
Bicarbonato Prostaglandinas Produo de muco Fluxo de sangue para a mucosa
NORMAL
LCERA
13.1. Sintomatologia
lcera gstrica Dor epigstrica que pode agravar com as refeies; Anorexia, perda de peso, nuseas; Averso aos alimentos. lcera duodenal Dor epigstrica 90min a 3h aps as refeies; Frequentemente nocturna; Alivia com os alimentos ou anticidos.
A lcera duodenal normalmente no evolui para um estado de neoplasa, ao contrrio do que sucede com a lcera gstrica. 13.2. Tratamento Actualmente, a estratgia teraputica utilizada no tratamento das lceras ppticas so: a erradicao da H. pylori, com diminuio da taxa de recidivas; e a evico do contacto da mucosa com cido e pepsina, acelerando os processos de cicatrizao e diminuindo os sintomas. 13.2.1. Erradicao da H. pylori A teraputica da lcera pptica passa pelo controlo e erradicao da infeco por H. pylori. A erradicao da infeco conduz normalmente ao desaparecimento dos sintomas e eventual cura
15 O Misoprostol (CYTOTEC) um derivado metilado das prostaglandinas, absorvvel por via oral, que apresenta efeitos antisecretores e preventivos da hemorragia gastrointestinal, diminuindo o tempo de cicatrizao da lcera duodenal e gstrica. No entanto, a sua administrao est associada a efeitos adversos graves, entre os quais se destaca as suas propriedades abortivas.
213
APONTAMENTOS
da lcera. Por outro lado permite diminuir dramaticamente o nmero de recidivas para 4% (contra 59% quando no existe erradicao) na lcera gstrica e 6% (contra 67% quando no existe erradicao) na lcera duodenal. Colocar-se- ento a questo: Dever ser realizada a erradicao da infeco por H. pylori na populao em geral?. No. Apenas deve optar-se pela erradicao deste agente nos indivduos com: infeco por H. pylori, lcera pptica (gstrica ou duodenal), linfoma gstrico de MALT (mucosal-associated lymphoid tissue) e histria familiar de carcinoma gstrico. A erradicao dos indivduos com dispepsia sem lcera com o intuito de prevenir o desenvolvimento de cancro gstrico ou a erradicao nos indivduos com refluxo gastroesofgico permanece controversa16. O diagnstico da infeco pode ser realizado atravs da execuo de uma biopsia ou atravs do teste de exalao da ureia, que se baseia na ocorrncia de uma reaco catalizada por uma enzima bacteriana designada de urease. O teste segue os seguintes moldes: administrao oral de ureia com carbono marcado (13C ou
14
C); caso a H. pylori esteja presente,
d-se uma reaco enzimtica, catalizada pela urease, com hidrlise da molcula de ureia e libertao de CO2 marcado; posteriormente, o paciente sopra para um tubo sendo detectada a presena desta molcula. Encontra-se tambm disponvel, para o diagnstico, o teste de deteco de antignios de H. pylori nas fezes, sendo rpido de executar e mais barato que o anterior, embora menos preciso. No existem actualmente frmacos que quando administrados em monoterapia consigam eliminar a infeco. Como tal, difcil de realizar a erradicao deste agente, uma vez que as teraputicas actuais requerem o seguimento cuidadoso e rigoroso do tratamento, caracterizado pela administrao de pelo menos trs frmacos durante um perodo de 10 a 14 dias. A H. pylori consegue adaptar-se facilmente ao meio, dai a necessidade de cumprir escrupulosamente a teraputica, evitando o aparecimento de resistncias. O elevado nmero de tomas aumenta a probabilidade de ocorrer esquecimento e no adeso teraputica.
16
Existem estudos que defendem que a erradicao da H. pylori em indivduos com refluxo poder mesmo agravar a patologia. No entanto, ainda no existem dados concretos que permitam estabelecer concluses.
214
APONTAMENTOS
Teraputica tripla (10-14 dias) PPI(2x/dia) + Claritromicina + Amoxicilina PPI(2x/dia + Claritromicina + Metronidazol
A teraputica tripla permite erradicaes na ordem dos 70 a 90%, existindo um ganho de 7 a 9% nas teraputicas de 10 a 14 dias. As teraputicas com amoxicilina so aconselhadas pois esto associadas ao
desenvolvimento de menos resistncias. No administrar formulaes que conjugam amoxicilina com cido clavulnico, devido aos efeitos adversos associados (nuseas, vmitos, diarreia, entre outros) que aumentam a probabilidade de abandono da teraputica por parte do paciente. possvel estabelecer uma teraputica qudrupla como esquema inicial, sendo esta mais eficaz, mas mais difcil de ser cumprida devido ao elevado nmero de tomas durante o dia. Teraputica qudrupla (10-14 dias) PPI + Bismuto 17 (4x/dia) + Metronidazol (3x/dia) + Tetraciclina (4x/dia) Para determinar a erradicao do agente, deve ser realizado uma monitorizao serolgica com determinao e quantificao dos nveis de anticorpos anti-H. pylori (IgG) presentes no organismo. Um aspecto de extrema importncia no tratamento prende-se com a probabilidade de ocorrer desenvolvimento de estirpes resistentes aos antibiticos utilizados na teraputica. Encontram-se descritas estirpes resistentes ao metronidazol, claritromicina, amoxicilina e tetraciclina. O aparecimento de resistncias a principal causa da falncia da teraputica, no sendo actualmente possvel prever a resposta dos pacientes atravs da realizao de anlises de susceptibilidade dos agentes aos antibiticos in vitro. A percentagem de resistncias de 2-30% para a claritromicina e 15-66% para o metronidazol. A resistncia a este ltimo frmaco mais comum nas mulheres, para as quais comumente utilizado no tratamento de infeces vaginais. Recentemente surgiu um novo frmaco, a levofloxacina, uma quinolona eficaz na erradicao da H. pylori.
13.2.2. Bloqueadores da bomba de protes (PPIs)
17
No esto comercializadas formulaes medicamentosas de bismuto em Portugal.
215
APONTAMENTOS
Os PPIs esto tambm indicados no tratamento da lcera pptica. Para mais informaes ver pgina 204.
Omeprazol (20mg i.d.), Lansoprazole (30mg i.d.), Pantoprazole (40mg i.d.), Esomeprazole (40mg i.d.), Rabeprazole (20mg i.d.)
A Influncia da metabolizao nas teraputicas com PPI A metabolizao heptica dos PPIs segue vias diferentes conforme o frmaco em causa. O Omeprazol e o Esomeprazol so metabolizados principalmente pela CYP3A4, ao passo que o Pantoprazol metabolizado principalmente pela CYP2C19. J o Rabeprazol no metabolizado enzimaticamente, ao passo que o Lansoprazol sofre metabolizao quer com a CYP3A4 quer com a CYP2C19. As variaes da actividade destas enzimas na populao, condicionam muitas vezes os efeitos teraputicos desejados. Como exemplo cita-se a existncia de indivduos com perfis de metabolizao lenta ou rpida. Os metabolizadores rpidos apresentam perfis de concentrao de frmaco ao longo do tempo inferiores aos metabolizadores lentos. Desta forma, a erradicao da H. pylori estar comprometida, uma vez que no existe concentrao sangunea de frmaco suficiente para a instituio de uma teraputica adequada. Nestes casos, a utilizao de Rabeprazol seria ideal, uma vez que este frmaco no metabolizado por via enzimtica, no sofrendo com a variabilidade gentica.
216
APONTAMENTOS
A existncia de polimorfismos constitui, como tal, uma causa da falha da teraputica nesta patologia. O polimorfismo da CYP2C19 condiciona tambm a cicatrizao nos casos de esofagite.
13.2.3. Anticidos Os anticidos esto indicados no tratamento da lcera pptica. Para mais informaes ver pgina 202.
Carbonato de clcio, Hidrogenocarbonato de sdio, Hidrxido de alumnio + Hidrxido de magnsio
13.2.4. Anti-histamnicos H2 Os anticidos esto indicados no tratamento da lcera pptica. Para mais informaes ver pgina 203.
Cimetidina (400mg 2 i.d.), Ranitidina (150mg 2 i.d.), Famotidina (20mg 2 i.d.), Nizatidina (150mg 2 i.d.)
13.2.5. Citoprotectores 13.2.5.1. Sucralfato (Ulcermin) O sulcralfato um sal complexo de sacarose, Al(OH)3 e Al2(SO4)3. Uma vez no estmago/duodeno forma uma pasta viscosa que reveste as mucosas, protegendo-as das secrees cidas, embora no apresente capacidade inibitria
217
APONTAMENTOS
ou neutralizadora da acidez gstrica. Como tal, o seu mecanismo de aco passa pela criao de uma barreira fsico-qumica, ocorrendo ligao do anio sulfato s protenas presentes na cratera ulcerosa. Apresenta ainda um efeito trpico ao estabelecer ligao com factores de crescimento, promovendo o aumento da sntese de prostaglandinas, aumento da secreo de muco e bicarbonato, e aumento da defesa e reparao da mucosa. Trata-se de um frmaco eficaz no tratamento da lcera duodenal, administrado 1H antes de cada refeio e ao deitar (4x/dia), no devendo ser associado a anticidos na meia-hora que antecede e na que se segue sua administrao. O efeito adverso mais frequente o aparecimento de obstipao, devendo ter-se em ateno o risco de neurotoxicidade pelo alumnio nos casos de insuficincia renal. Para alm disso, parece interferir com a absoro de anticoagulantes orais, cimetidina, digoxina, tetraciclinas e difenilhidantona. 13.2.5.2. Anlogos das prostaglandinas Estes frmacos permitem manter a integridade da mucosa e a sua reparao. O mecanismo de aco passa pela preveno das leses erosivas induzidas pelos AINEs, aumento do fluxo sanguneo local, efeito anti-secretor, e aumento da secreo do muco e bicarbonato. O efeito adverso mais frequente a induo de diarreia. No entanto, estes frmacos podem induzir hemorragias e contraces uterinas existindo risco de abortamento. Como tal, a sua utilizao est contra-indicado na gravidez.
Misoprostol (200g 4 i.d., durante 4 a 6 semanas, no tratamento dalcera pptica; ou 200 g 2-4 i.d. na preveno de leso causada pela administrao de AINEs)
13.2.6. Anticolinrgicos So antagonistas selectivos dos receptores muscarnicos (M1) presentes nas clulas parietais da mucosa gstrica. Apresentam um interesse limitado devido aos efeitos secundrios (secura dos olhos e da boca, viso enevoada, reteno urinria) associados sua administrao.
Pirenzepina e Telenzepina (No esto disponveis em Farmcia Comunitria)
218
APONTAMENTOS
13.2.7. lcera, AINEs e hemorragias gastrointestinais
Dose <300mg 300mg 1200mg Risco associado 2,4 (1,8-3,3) 3,3 (1,2-9,0) 6,4 (2,5-16,5)
A utilizao dos AINEs encontra-se actualmente muito difundida. Dados apontam que a prescrio deste grupo de frmacos est a aumentar, consequncia provvel do envelhecimento populacional associado ao aumento do nmero de casos de patologias sseas e
cardiovasculares. Estudos indicam, que mesmo as teraputicas que utilizam AINEs em doses inferiores a 100mg, apresentam risco de hemorragia. Como tal, podemos ento definir os riscos de lcera inerentes utilizao de AINEs: idade, doenas cardiovasculares, utilizao de AINEs em doses elevadas ou mltiplas, coadministrao de aspirina em baixas doses, como anti-agregante plaquetrio, com outros frmacos anti-agregantes, e utilizao concomitante de corticosterides e varfarina. As estratgias definidas no tratamento das leses gstricas ou duodenais, induzidas por AINES, so apresentadas na tabela abaixo.
Grupo Baixo risco Risco intermdio Risco elevado Risco muito elevado Estratgia AINEs de menor risco para o tubo digestivo na mais baixa dose AINEs + PPI ou Misoprostol Inibidor da COX-2 Inibidor da COX-2 + PPI Evitar AINEs Inibidor da COX-2 + PPI
Indivduos com sangramento, vasos visveis, cogulos, entre outras caractersticas (detectadas por endoscopia), devem ser sujeitos a monitorizao do pH durante 24H. Este grupo de pacientes deve ser tratado atravs da administrao endovenosa continua (2-3 dias) de infuso de PPIs em soro fisiolgico (ex.: administrao endovenosa de 80mg de PPIs em 30 minutos e posterior infuso de 40mg de omeprazol em 100mL de soro fisiolgico razo de 20mL/H). Esta estratgia permite manter o pH superior a 6, diminuindo o risco de recidivas.
219
APONTAMENTOS
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INVESTIGAO DE NOVOS FRMACOS

Adaptado de www.infarmed.pt, 14 de Setembro de 2006

Estudos in vitro Produtos Naturais

Ensaios clnicos Fase I

Fase II Composto Leader

Estudo da segurana e do metabolismo

8-9 anos Descoberta de novas aplicaes teraputicas

20 anos Patente cai no domnio pblico

*Semana de washout semana de lavagem necessria para remover o frmaco do organismo.

Durao da amostra 3-6meses n=20-50

6-12 meses N= 60-300

1-3 anos N= 250-1000

Doentes tratados com o frmaco;

parmetro/caracterstica da populao. Uma vez que impossvel estudar toda a populao,

Tecidos ou espcies Molecular Fraces de membrana celular

Selectividade e afinidade a receptores;

Selectividade e inibio de enzimas;

Veias sanguneas, corao, pulmes, lio (rato e porquinhos da ndia); Celular

Inibio enzimtica; In vitro Efeitos no metabolismo do frmaco; Evidencias de actividade no

receptor - agonismo ou antagonismo; Efeitos na contraco e relaxamento vascular,

selectividade para os receptores vasculares, efeitos noutros msculos lisos;

2. O que entende por hiptese nula?

3. O que entende por ensaios clnicos duplamente cegos?

4. O que entende por ensaios clnicos abertos?

5. Onde so realizados os ensaios clnicos de fase II?

6. Onde so realizados os ensaios clnicos de fase IV?

7. Que tipo de testes de segurana conhece? Quais as suas caractersticas?

8. Quais os factores a considerar quando se realizam ensaios clnicos?

9. O que entende por semana washout?

10. O que entende por ensaios de ocultao simples ou ensaios cegos?

PATOLOGIAS DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

Episdio depressivo (diferentes graus de severidade)

Severa: desordem bipolar afectiva

Doena depressiva recorrente

Pequenos episdios depressivos recorrentes

Mistura de depresso com ansiedade

Desordem afectiva sazonal

resultando no aumento da concentrao plasmtica de cortisol. Sono

gravidade, assumindo caractersticas psicticas.

tendncia a ocorrer recorrncias durante a vida.

depresso (ocasional), depresso e mania (mais comum).

Etanol e outros depressores do SNC

Bloqueia a recaptao de: Aco Frmaco Sedao antimuscarinica

2.3.4.1.1. Riscos da utilizao de antidepressivos na gravidez e lactao

C Lactao A paroxetina, sertralina e nortriptilina apresentam, normalmente, nveis

2.3.4.1.2. Perda de eficcia com o tempo

de insnia, fadiga e sintomatologia associada menopausa.

Frmacos Antidepressivos + Benzodiazepinas

Possui metabolitos activos; causa alguma sedao;

Flurazepam Rpida 30-100 metabolitos sedao;

Sem Intermdia 1.5-5

directa com glucurondos no fgado;

Possui metabolitos activos; causa sedao moderada;

Sem Lenta 5-15

directa com glucurondos; quase sem efeito sedativo;

Sem metabolitos activos; causa sedao moderada;

Sem metabolitos activos; causa sedao moderada;

D Ligao a protenas plasmticas

(tempo de semi-vida de 6-12h)

(tempo de semi-vida de 12-24h)

Ansiedade Aco intermdia

Alprazolam (ataques de pnico); Oxazepam.

Aco muito curta