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n
t
Tt Rt
n
F
onde: n = nmero de tempos de coleta considerados para fins de clculo de F2; Rt = valor de porcentagem
dissolvida no tempo t, obtido com o Medicamento de Referncia ou Comparador; Tt = valor de
porcentagem dissolvida do Medicamento Teste ou da formulao alterada, no tempo t.
Pargrafo nico. O fator de semelhana (F2) somente deve ser calculado quando as condies do ensaio
de dissoluo forem exatamente as mesmas empregadas na avaliao dos Medicamentos Teste e de
Referncia/Comparador.
Subseo I
Do Procedimento para Comparao de Perfis de Dissoluo
Art. 25. A comparao de perfis de dissoluo deve seguir os seguintes procedimentos:
I - empregar doze unidades do Medicamento Teste e doze unidades do Medicamento de
Referncia/Comparador; e
II - calcular o fator F2 utilizando a equao apresentada no inciso II do Art. 24.
Art. 26. Para que dois perfis de dissoluo sejam considerados semelhantes, devem atender aos seguintes
critrios:
I - os Medicamentos Teste e de Referncia/Comparador devem apresentar tipos de dissolues
correspondentes. Por exemplo, se o Medicamento de Referncia/Comparador apresentar dissoluo mdia
de 85% em 30 minutos (dissoluo rpida) o Medicamento Teste deve apresentar tambm dissoluo
rpida;
II - o valor do fator de semelhana (F2) deve estar compreendido entre 50 a 100;
III - os tempos de coleta devem ser os mesmos para as duas formulaes;
III - o nmero de pontos de coleta deve ser representativo do processo de dissoluo at que se obtenha
plat na curva, sendo obrigatria a quantificao de amostras de, no mnimo, cinco tempos de coleta;
IV - para fins de clculo F2, utilizar, no mnimo, os trs primeiros pontos, excluindo o tempo zero;
V - para fins de clculo F2, incluir apenas um ponto da curva aps ambos os medicamentos atingirem a
mdia de 85% de dissoluo; e
VI - para permitir o uso de mdias, os coeficientes de variao para os primeiros pontos de coleta no
podem exceder 20%. Para os demais pontos considera-se o mximo de 10%. So considerados como
primeiros pontos de coleta o correspondente a 40% do total de pontos coletados. Por exemplo, para um
perfil de dissoluo com cinco tempos de coleta, consideram-se primeiros pontos os dois primeiros
tempos de coleta.
Pargrafo nico. Quando a substncia ativa apresentar alta solubilidade e a formulao for de liberao
imediata, apresentando dissoluo muito rpida para ambos os medicamentos, o fator F2 perde o seu
poder discriminativo e, portanto, no necessrio calcul-lo. Nesses casos deve-se comprovar a
dissoluo muito rpida dos produtos, por meio do grfico da curva, realizando coletas em, por exemplo:
5, 10, 15, 20 e 30 minutos. O coeficiente de variao no ponto de 15 minutos que no pode exceder 10%.
CAPTULO IV
DAS AMOSTRAS PARA A REALIZAO DOS ESTUDOS DE EQUIVALNCIA
FARMACUTICA E DE PERFIL DE DISSOLUO COMPARATIVO
Art. 27. A quantidade de amostras a ser adquirida pelo Centro deve possibilitar um Estudo completo de
Equivalncia Farmacutica e de Perfil de Dissoluo Comparativo e um reteste.
1 O prazo para a reteno dos lotes deve ser correspondente a, no mnimo, um ano aps o prazo de
validade do medicamento que expire por ltimo.
2 Para as formas farmacuticas estreis, obrigatria a realizao dos ensaios de esterilidade e
endotoxina bacteriana ou pirognio no Estudo de Equivalncia Farmacutica, tanto para o Medicamento
Teste como para o Medicamento de Referncia/Comparador. As amostras de reteno referentes a esses
ensaios so dispensadas para o Medicamento de Referncia/Comparador.
CAPTULO V
DAS SUBSTNCIAS QUMICAS DE REFERNCIA PARA REALIZAO DOS ESTUDOS DE
EQUIVALNCIA FARMACUTICA E DE PERFIL DE DISSOLUO COMPARATIVO
Art. 28. Deve-se utilizar Substncia Qumica de Referncia (SQR) oficializada pela Farmacopia
Brasileira, preferencialmente, ou por outros compndios oficiais.
Art. 29. No caso da inexistncia da SQR, ser admitido o uso de Substncia Qumica de Trabalho (SQT),
desde que sejam devidamente determinados: identidade, teor, perfil quantitativo de impurezas e, quando
aplicveis, perfil qualitativo de impurezas e outros ensaios especficos.
1 de responsabilidade do Patrocinador do Estudo ou do Centro Responsvel pelo Estudo garantir a
confiabilidade dos dados da SQT, por meio de uma anlise crtica de seu laudo analtico.
2 O prazo de validade da SQT deve respeitar o prazo de validade da matria-prima determinado por seu
fabricante. No so permitidas revalidaes da matria-prima pelo Patrocinador do Estudo e/ou Centro de
Equivalncia Farmacutica, com o objetivo de extenso do prazo de validade da SQT.
CAPTULO VIII
DOS CERTIFICADOS DOS ESTUDOS DE EQUIVALNCIA FARMACUTICA E DE PERFIL
DE DISSOLUO COMPARATIVO
Art. 30. O Certificado do Estudo de Equivalncia Farmacutica deve obedecer aos seguintes critrios:
I - quando houver especificaes quantificveis, os resultados dos ensaios devem ser descritos como
grandezas numricas em unidades preconizadas pelos compndios oficiais ou pelo Sistema Internacional
de Medidas. No so aceitos resultados descritos como conforme, de acordo ou outros;
II - para o ensaio de esterilidade, admite-se a descrio dos resultados somente como: estril ou no
estril;
III - nos ensaios de dissoluo, desintegrao, peso mdio, volume mdio, dureza e uniformidade de
doses unitrias devem ser informados: mdia, resultados mnimo e mximo e, quando aplicvel, desvio
padro relativo/limite de variao, tanto para o Medicamento Teste quanto para o Medicamento de
Referncia/Comparador;
IV - nos resultados do ensaio de aspecto, devem ser descritas as caractersticas dos Medicamentos Teste e
de Referncia/Comparador, tais como: formato, dimenso, cor, presena de sulcos, presena de
revestimento, gravaes, odor caracterstico ou outras que permitam identificar as amostras;
V - para metodologias descritas em compndios oficiais, no campo Referncias Bibliogrficas do
Certificado deve ser reportada a referncia do compndio adotado com, no mnimo, o ano, o fascculo, a
edio e a pgina. Quando o compndio utilizado for eletrnico, dispensa-se a informao do nmero da
pgina; e
VI - para metodologias no descritas em compndios oficiais, no campo Referncias Bibliogrficas do
Certificado deve ser reportado o cdigo de identificao da metodologia analtica adotada, bem como o
cdigo de identificao do respectivo Relatrio de Validao.
Art. 31. O Certificado do Estudo de Perfil de Dissoluo Comparativo deve obedecer aos seguintes
critrios:
I - no campo Especificao do Mtodo de Quantificao, alm das especificaes do mtodo, deve ser
reportado o critrio de aceitao do ensaio;
II - para metodologias descritas em compndios oficiais, no campo Referncias Bibliogrficas do
Certificado deve ser reportada a referncia do compndio adotado com, no mnimo, o ano, o fascculo, a
edio e a pgina. Quando o compndio utilizado for eletrnico, dispensa-se a informao do nmero da
pgina; e
III - para metodologias no descritas em compndios oficiais, no campo Referncias Bibliogrficas do
Certificado deve ser reportado o cdigo de identificao da metodologia analtica adotada, bem como o
cdigo de identificao do respectivo Relatrio de Validao.
CAPTULO IX
DAS DISPOSIES FINAIS
Art. 32. O Patrocinador do Estudo deve encaminhar Anvisa o Certificado do Estudo de Equivalncia
Farmacutica e de Perfil de Dissoluo Comparativo, conforme modelos disponveis no stio eletrnico
da Anvisa.
Art. 33. Devem estar disposio da Anvisa e do Patrocinador do Estudo os Protocolos e Relatrios dos
Estudos de Equivalncia Farmacutica, Perfil de Dissoluo Comparativo, Validao e de Validao
Parcial de Mtodos Analticos, bem como os dados brutos e estatsticos da avaliao de cada ensaio com
os Medicamentos Teste e de Referncia/Comparador.
Pargrafo nico. de responsabilidade do Centro Responsvel pelo Estudo o arquivamento de toda a
documentao citada no caput do artigo.
Art. 34. Documentao e ensaios adicionais podem ser solicitados a qualquer momento pela Anvisa para
complementao da avaliao dos Estudos de Equivalncia Farmacutica, Perfil de Dissoluo
Comparativo, Validao e Validao Parcial de Mtodos Analticos.
Art. 35. Os Centros de Equivalncia Farmacutica devem observar as normas e regulamentos tcnicos
em vigor.
Art. 36. Esta Resoluo entra em vigor aps 60 dias de sua publicao oficial.
Art. 37. Fica revogada a Resoluo-RE n. 310, de 1 de setembro de 2004.
DIRCEU RAPOSO DE MELLO
ANEXO I
REQUISITOS PARA A VALIDAO PARCIAL DE MTODOS ANALTICOS
1. Os ensaios submetidos validao parcial so classificados em quatro categorias segundo sua
finalidade, conforme Tabela 1.
Tabela 1: classificao das categorias, segundo a finalidade dos ensaios:
Categoria Ensaios
I
Ensaios cuja finalidade o doseamento do(s) ativo(s) do(s) medicamento(s) em estudo.
Esto includos nessa categoria: doseamento (teor) e uniformidade de doses unitrias.
II
Ensaios para quantificao de substncias qumicas presentes em menor quantidade nos
medicamentos testados.
Esto includos nessa categoria: quantificao de impurezas e substncias relacionadas.
III Testes de desempenho (por exemplo: dissoluo, perfil de dissoluo, liberao do ativo).
IV
Ensaios de identificao da substncia ativa em uma formulao, no sendo necessria sua
quantificao.
2. Para cada categoria de ensaio, a respectiva metodologia ser considerada validada parcialmente, desde
que avaliados o conjunto de parmetros relacionados na Tabela 2.
Tabela 2: parmetros necessrios para a validao parcial do mtodo analtico, segundo a categoria do
ensaio:
Categoria II
Parmetro Categoria I
Quantitativo ou
Semi-
Quantitativo
Ensaio
limite
Categoria III Categoria IV
Especificidade Sim* No No Sim Sim*
Linearidade Sim Sim No Sim No
Intervalo Sim Sim No Sim No
Preciso
Repetibilidade
Sim Sim No Sim No
Intermediria Sim Sim No Sim No
Limite de
deteco
No No Sim No No
Limite de
quantificao
No Sim No No No
Exatido Sim Sim No Sim No
* O Centro deve solicitar o placebo ou adquirir cpia da documentao referente a esse parmetro
realizado pelo patrocinador na validao do mtodo.