Revista

Mexicana de

ARTCULO DE REVISIN Vol. 27. No. 4 Octubre-Diciembre 2004 pp 219-230

ES ST NE MEXI CANA DE A

Coagulopata del paciente quirrgico. El nuevo modelo celular de la coagulacin y su aplicacin en Anestesiologa
Dr. Ral Carrillo-Esper,* Dr. Pablo Villaseor-Ovies**
* Academia Nacional de Medicina. Academia Mexicana de Ciruga. Vicepresidente del Colegio Mexicano de Anestesiologa. ** Residente de Medicina del Enfermo en Estado Crtico. Solicitud de sobretiros: Dr. Ral Carrillo Esper Perifrico sur 4091, Col. Fuentes del Pedregal, Delegacin Tlalpan, Mxico, D.F. Tel. 5645 1684, Ext. 51155 Direccin de correo electrnico: seconcapcma@medinet.net.mx pablovo@prodigy.net.mx Recibido para publicacin: 31-05-04 Aceptado para publicacin: 05-07-04

RESUMEN
La coagulacin consiste en una serie de reacciones que se generan en la superficie celular y cuyo objetivo es la formacin de trombina en sitios de lesin vascular. El modelo tradicional de la coagulacin, propuesto hace 40 aos, separa las fases celular y humoral de la coagulacin y considera que el proceso de hemostasia se consigue a travs de la activacin secuencial de enzimas efectoras en dos vas independientes. Recientemente se desarroll un nuevo modelo que ha permitido un mejor entendimiento de cmo el sistema de hemostasia funciona in vivo. Esta nueva teor a, conocida como modelo celular de la coagulaci n enfatiza la interacci n entre los factores solubles y las superficies celulares y considera a las c lulas como elementos esenciales capaces de dirigir el proceso hemost tico. En el nuevo modelo, la coagulaci n se sucede en tres fases que ocurren en distintas superficies celulares y de manera simult nea: iniciaci n, amplificaci n y propagaci n y resalta la importancia del complejo factor VII/factor tisular en la fase de activaci n del sistema. Este nuevo modelo gener las bases para el uso terap utico de altas dosis de factor VII recombinante activado en pacientes con hemorragia debida a anormalidades en la hemostasia en distintas entidades cl nicas que incluyen la coagulopat a del paciente quir rgico. El objetivo de esta revisi n es analizar el nuevo modelo celular de la coagulaci n y su impacto en las opciones terap uticas del paciente quir rgico con hemorragia. Palabras clave: Coagulacin, teora celular de la hemostasia, factor VII.

SUMMARY
Coagulation involves the generation of thrombin at sites of vascular injury as a result of a series of reactions on the cellular surface. The traditional model of coagulation views the humoral and cellular phases as two distinct processes, and describes hemostasis as the sequential activation of effector enzymes along two independent pathways. A new model, which allows a better understanding of how the system works in vivo, was developed recently. A key issue in this new theory, called the cellular-based model of hemostasis, is the interaction between soluble factors and the cellular surface; cells are considered essential elements, with an active role in controlling coagulation. This new model proposes that coagulation takes place on different cell surfaces in three overlapping steps: initiation, amplification, and propagation, and highlights the importance of the complex Factor VII/Tissue Factor during the early phase of the process. The new model sets the basis

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for the therapeutic use of high-dose recombinant factor VIIa in patients with uncontrolled bleeding due to abnormalities in the hemostatic system in various clinical situations, including coagulopathy in surgical patients. This review examines the new cell-based model of coagulation and its influence on the management of uncontrolled bleeding in surgical patients. Key words: Coagulation, cell-based theory of hemostasis, factor VII.

INTRODUCCIN En situaciones fisiolgicas la sangre se mantiene en estado lquido dentro de la vasculatura y al mismo tiempo es capaz de formar cogulos para sellar una herida. La formacin, precisa y balanceada de trombina en sitios de lesin vascular es el resultado de una serie ordenada de reacciones que colectivamente se conocen como coagulacin sangunea(2). La coagulacin de la sangre es un proceso delicadamente equilibrado en el cual existe participacin e interaccin entre clulas y protenas con caractersticas bioqumicas especiales. Las protenas que interactan en los procesos de coagulacin se agrupan en 3 categoras, como se muestra en el cuadro I(9). Los factores de la coagulacin dependientes de vitamina K, comparten caractersticas bioqumicas y estructurales especiales; la ms importante de stas es la presencia de un dominio de cido -carboxiglutmico en la regin amino-terminal de la molcula. Este dominio contiene entre 8 y 12 residuos de glutamato (Gla) y tiene 3 funciones de gran importancia fisiolgica: 1) Permitir la activacin de la molcula a travs de la carboxilacin de residuos de cido

glutmico; 2) favorecer la unin con molculas de calcio y otros cofactores para catalizar las reacciones de protelisis y 3) facilitar la interaccin con molculas de fosfolpidos de carga negativa para aumentar la actividad proteoltica. Adems de la estructura, estos factores de la coagulacin comparten caractersticas funcionales especiales; todos son sintetizados en el hgado y sufren cambios postranscripcionales consistentes en: eliminacin del propptido seal y la mencionada carboxilacin de los residuos de cido glutmico a travs de la enzima glutamato-carboxilasa. Estos factores circulan en forma de cimgenos o proenzimas que al activarse adquieren capacidad de proteasa de serina, la cual se ve potencializada por la presencia de cofactores especficos. Si bien, todos los zimgenos-Gla observan cierta actividad en ausencia de su cofactor, la interaccin con estos incrementan su actividad exponencialmente. De la misma manera, la asociacin de estas enzimas con las cabezas con carga negativa de los fosfolpidos de membrana, especialmente la fosfatidilserina, incrementa la actividad de proteasa. As por ejemplo, si consideramos una tasa relativa de actividad de proteasa de 1 para el factor IXa, el complejo

Cuadro I. Categoras de los factores de la coagulacin. Categora Proenzimas Protenas-Gla Protena Concentracin g/ml Vida media, horas

Protenas-no Gla

Cofactores solubles

Celulares Protenas estructurales

Protrombina (Factor II) Factor VII Factor IX Factor X Protena C Factor XI Factor XII Prekalicrena Factor XIII Antitrombina III Factor V Factor VIII Factor de von Willebrand Protena S Factor tisular Trombomodulina Fibrin geno

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100-150 0.5 4-5 8-10 4-5 5 30 50 15 150-400 5-10 0.1-0.2 10 25 2000-4000

60-70 3-6 18-24 30-40 6 52 60 35 240 72 12 8-12 12 42 72-120

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IXa/Ca+/plaquetas/VIIIa tiene una tasa relativa de actividad de 9,000,000(2,9,12,14,16). A) FACTORES DE LA COAGULACIN 1. Factor II. La trombina es la enzima efectora central del sistema de coagulacin al tener varias funciones importantes: a) La funcin principal y ms conocida de la trombina es la escisin de los fibrinopptidos A y B, los cuales se polimerizan para formar la fibrina(10). b) Es un potente activador de plaquetas a travs de receptores PAR-1 y PAR-4, as como de la glucoprotena Ib(6). c) Tiene efectos procoagulantes al participar en la retroalimentacin positiva mediante la activacin de los factores V, VIII, XI y XIII. d) Activa a la enzima parecida a procarboxipeptidasa-B, tambin conocida como inhibidor de fibrinlisis activado por trombina (IFAT), la cual inhibe la degradacin de fibrina mediada por plasmina. e) Agregado a sus efectos procoagulantes la trombina se une a su cofactor celular, trombomodulina, presente en las clulas endoteliales de los lechos microvasculares, lo que permite la activacin de la protena C(12). f) Son tambin conocidas las actividades de factor de crecimiento y de citocina con un papel creciente en los procesos de aterosclerosis, reparacin de heridas e inflamacin. La protrombina es escindida por el complejo protrombinasa, que consiste en un complejo unido a fosfolpidos formado por la enzima factor Xa y su cofactor Va. El dominio efector (trombina) se separa del resto de la molcula (fragmento de protrombina 1.2)(10). Al ser producidos en cantidades equimolares el fragmento de protrombina 1.2 es utilizado como marcador de activacin de trombina. El principal inhibidor plasmtico de la trombina es la antitrombina III(2,9,12). 2. Factor VII/factor tisular. Conocido como proconvertina, al factor VII actualmente se le considera la piedra angular de la activacin de los procesos de hemostasia, junto con su cofactor, el factor tisular(1). La mayor parte del factor VII se encuentra en la sangre en forma de cimgeno y slo un 1% circula de manera activa, su principal activador es el factor X(17,19). El factor tisular es una protena de membrana presente de manera abundante en las clulas que rodean el lecho vascular, sobre todo fibroblastos y msculo liso; es el nico factor de la coagulacin que normalmente no est presente en la sangre(18), aunque algunos estudios sealan su presencia en la membrana de leucocitos activados, especialmente monocitos(22). La produccin de factor tisular se encuentra bajo control transcripcional, y sus niveles se incrementan en respuesta a estmulos inflamatorios y hormonales. El factor VIIa y el factor tisular se ponen en

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contacto cuando existe lesin vascular; el complejo activa a los factores IX y X y es inhibido principalmente por la va del inhibidor del factor tisular (VIFT) y en menor medida por la antitrombina III(11,17-19,22). 3. Factor IX/factor VIII. El factor IX es una enzima fundamental en los procesos de hemostasia y su ausencia congnita se traduce clnicamente en tendencia al sangrado (hemofilia B, deficiencia de Christmas). Tiene dos fuentes potenciales de activacin: El complejo factor VIIa/FT y el factor XIa, existe tambin una molcula plaquetaria con capacidad de activar este factor. Pequeas cantidades de factor IX son activadas de forma basal por el complejo VIIa/FT fisiolgicamente, pero no es claro el papel potencial del factor IXa en los procesos de activacin de la coagulacin. El factor VIII es una protena con actividad de cofactor soluble, que viaja unido al factor de von Willebrand, lo que le confiere una mayor vida media. Es activado por la trombina y por el factor Xa. Una vez activados, el factor IX se une con el factor VIII que junto con Ca+ y en presencia de fosfolpidos constituyen el complejo Xasa(3,23). 4. Factor X/factor V. El factor de Stuart-Prower, como se le conoca anteriormente, es una proteasa de serina que junto con el cofactor Va y fosfolpidos de membrana, forma el complejo protrombinasas que activa a la trombina. Representa el primer factor de la va final comn en el modelo antiguo de la hemostasia y tiene, de la misma manera, dos fuentes potenciales de activacin: el complejo VIIa/FT y el complejo IXa/VIIIa, conocidos como complejos Xasa extrnseco e intrnseco, respectivamente. El factor V es homlogo al factor VIII en su estructura gnica, secuencia de aminocidos y dominios moleculares. Circula en forma libre en el plasma, pero un 20% se encuentra en los grnulos plaquetarios. Su principal activador es la trombina, pero puede tambin ser activado por el factor X(2,12). 5. Fibringeno y factor XIII. El fibringeno es una glucoprotena perteneciente al grupo de las globulinas, presente en el plasma en grandes concentraciones (300400 mg/dl), y en menor medida en los grnulos alfa de las plaquetas. Su sntesis corre a cargo del hepatocito y est influenciada por estmulos inflamatorios. Al ser escindido por la trombina, libera los fibrinopptidos A y B, que forman las molculas de fibrina, las que al polimerizarse de forma espontnea forman una red que cubre y da resistencia al cogulo. El factor XIII, es igualmente, una glucoprotena formada por dos subunidades y cuya funcin es entrecruzar las cadenas y de la fibrina para estabilizar el cogulo y protegerlo de las acciones de la plasmina(2).

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B) LA VA INTRNSECA Fue descrita como una va alterna de activacin del sistema de la coagulacin. Involucra la accin del factor XII, ciningeno de alto peso molecular, prekalicrena, el factor XI y el factor IX(12). El papel fisiolgico de esta va es motivo de discusin ya que no se activa en los procesos de hemostasia inducidos por lesin endotelial; adems, las deficiencias heredadas de algunas protenas de este sistema no se asocian con problemas de sangrado, como en el caso del factor XII y la prekalicrena. Tambin es claro, que algunos factores de la va intrnseca, como el factor VIII y el factor IX, son esenciales en la hemostasia, ya que su ausencia se traduce en proclividad a la hemorragia. Entonces, Cul es la funcin de la va intrnseca? En el antiguo modelo de la coagulacin, la activacin de la va intrnseca implicaba una serie de reacciones secuenciales que culminaba en la activacin del factor IX; la evidencia actual indica que la activacin de la hemostasia por la va intrnseca in vivo es cuestionable. En la nueva teora de la coagulacin, el complejo FVIIa/ factor tisular, es el responsable del inicio de la coagulacin a travs de la activacin del factor X. Sin embargo, en 1990 se estableci que el complejo VIIa/FT era capaz de mediar la activacin del factor IX, estableciendo un puente entre las dos vas de la coagulacin(23). Este descubrimiento le dio un papel central al complejo VIIa/FT en el proceso de la hemostasia. Por un lado en la iniciacin de la coagulacin a travs de la activacin del factor X y por otro lado, a travs de sus efectos sobre el factor IX, en la amplificacin de las reacciones procoagulantes. El fenmeno de amplificacin es de gran importancia en los procesos procoagulantes por tener resistencia relativa ante los efectos de anticoagulantes naturales, especialmente de la VIFT(19,22,24). C) EL MODELO CLSICO DE LA COAGULACIN Fue descrito en 1964 por Davie y Ratnoff(39) como dos secuencias de reacciones lineales e independientes entre s que culminaban en una va final comn con la activacin del factor X. De acuerdo con este modelo, la activacin de cualquiera de las dos vas resultaba en la produccin de grandes cantidades de trombina y la subsecuente formacin de fibrina. El modelo, fue muy til al describir de forma organizada la interaccin entre las protenas con actividad procoagulante y probablemente siga encontrando utilidad al apoyar la evaluacin por laboratorio de los tiempos globales de la coagulacin. Sin embargo, este modelo no es vlido para explicar los mecanismos que llevan a la hemostasia in vivo; no le otorga importancia a cada uno de los complejos con actividad procoagulante; no considera la interaccin del sistema con las clulas que participan en la coagulacin; no

considera las interacciones entre las dos vas de la coagulacin y falla en explicar con detalle los aspectos fisiopatolgicos del sistema hemosttico, en otras palabras, el modelo no permite explicar los distintos grados en la tendencia a la hemorragia que resultan de deficiencias de los diferentes componentes de las dos vas. Por qu la deficiencia congnita de factor XII no produce problemas de sangrado? Por qu en la hemofilia el factor VII endgeno no compensa la falta de los factores deficientes para la produccin de trombina? Son slo dos de las muchas cuestiones que el modelo tradicional no puede contestar (Figura 1). D) EL NUEVO MODELO CELULAR DE LA COAGULACIN En un intento por abordar el fenmeno de la hemostasia desde otra perspectiva, se han desarrollado modelos experimentales y conceptuales para probar las hiptesis en un modelo bioqumico ex vivo, y permitir un mejor entendimiento de cmo el sistema funciona in vivo. El ms logrado de stos es el modelo celular de la coagulacin desarrollado por Hoffman y cols(19). El aspecto ms importante del modelo es considerar a las clulas como elementos esenciales en el proceso de formacin del cogulo y demostrar que las superficies celulares poseen caractersticas especiales capaces de dirigir el proceso hemosttico. La nueva teora rompe as, con el paradigma del modelo tradicional donde el papel de la clula era nicamente el de ofrecer una superficie portadora de fosfatidilserina donde los complejos procoagulantes podran ser armados. El nuevo modelo, tambin hace nfasis en que la coagulacin ocurre en tres fases, que ocurren simultneamente en diferentes superficies celulares. La

Va intrnseca XII XI IX XIIa PK + CAPM XIa IXa VIIIa X Xa Va Va extrnseca FVIIa Factor tisular X

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II

Trombina Fibrina

Fibringeno

Figura 1. Modelo clsico de la coagulacin.

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Plaqueta

F VII

FII FX

Luz vascular

Iniciacin

Clula endotelial

plaqueta

Espacio subendotelial
FXa

FVIIa

Factor Tisular

Trombina

Clula portadora de factor tisular

Cambio de polaridad de fosfolpidos

Plaqueta activada

Amplificacin Activacin plaquetaria

IXa

Clula endotelial Xa
Va
F VIIa
plaqueta

XIIIa
XIII V VIII XI Va VIIIa Xla
Trombina

FT

Clula portadora de FT

Plaqueta activada

Propagacin
VIIIa

IXa Fibrina Xa
Va
plaqueta

Clula endotelial

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VIFT Clula portadora de FT

Trombina

F VIIa

FT

Figura 2. Nuevo modelo de la coagulacin.

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sustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c primera fase, ocurre en las clulas portadoras de factor tisular (subendotelial); en la fase de amplificacin el sistema se cihpargidemedodabor prepara para la produccin a gran escala de trombina y finalmente la tercera fase, de propagacin, ocurre en la superficie plaquetaria y resulta en la produccin de grandes cantidades de trombina (Figura 2). 1) Iniciacin El factor VIIa y el factor tisular son elementos esenciales en el inicio de los procesos de hemostasia. El factor VII circula en la sangre predominantemente como molcula inactiva, y sus funciones, a las concentraciones fisiolgicas, son virtualmente nulas en ausencia de su cofactor. El factor tisular no est en contacto con elementos de la sangre; la clula que alberga este receptor (fibroblasto, miocito, clula mononuclear, macrfago) se encuentra fuera del sistema vascular hasta que existe prdida de la integridad del mismo. La interaccin entre el factor tisular y el factor VIIa es el proceso fundamental en la iniciacin de la coagulacin; tal interaccin incrementa la actividad del factor VII en 1 x 10(7). El complejo FVIIa/FT activa a los factores X y IX, y el factor Xa formado, es capaz de generar pequeas cantidades de trombina de manera local(11,19). Existe evidencia que sugiere que estas reacciones responsables de la iniciacin de la coagulacin ocurren de forma continua fuera de la vasculatura en individuos sanos. El factor VII, X y la protrombina, son capaces de permear a travs de espacios titulares fuera del sistema vascular y pueden ser detectados en linfa y tejidos perivasculares. Con base en estas observaciones, se formul la teora de mnima funcin(20), en la cual el sistema del factor tisular tiene actividad constante, generando constantemente, pequeas cantidades de trombina fuera del sistema vascular en individuos sanos. A pesar de que el paso inicial de la coagulacin se produce de manera continua, esto no conduce a la formacin de cogulos ya que las reacciones y sus productos se encuentran afuera de la vasculatura y de otros elementos esenciales del sistema; la interaccin de unos con otros requiere una prdida de integridad de la pared de los vasos(13). 2) Amplificacin Como resultado de la lesin vascular, los elementos del sistema que son incapaces de abandonar el espacio intravascular por su tamao son ahora aptos para hacerlo. El ms importante de stos es la plaqueta. La fase de amplificacin es dependiente de la presencia de membranas plaquetarias activadas y de la interaccin de stas con los factores de la coagulacin, especialmente con las cantidades limitadas de trombina que se generan en la vecindad de la clula portadora de factor tisular (vide supra). Las plaquetas se activan

y degranulan, al tiempo que se adhieren :rop y odarobale agregan formanFDP do un tapn en el vaso daado; una caracterstica muy importante en la activacin VC ed de AS, las plaquetas cidemihparG es el cambio de polaridad de las cabezas negativas de los fosfolpidos para permitir su interaccin con los factores de la arap coagulacin(46). Aunque es insuficiente para la formacin de un cogulo, la pequea acidmoiB cantidad de arutaretiL trombina:cihpargideM producida por la va VIIa/ sustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c FT, durante la fase de iniciacin, es esencial para amplificar el proceso. La trombina, es un vido reclutador de plaquetas y retroalimenta de manera positiva al sistema al poseer la capacidad de activar a los factores V, VIII y XI(6). La fase de propagacin tambin se caracteriza por la activacin del sistema de retroalimentacin negativa a travs de los anticoagulantes naturales: VIFT, antitrombina III y protena C, cuya funcin es importante en regular los procesos procoagulantes(18). Finalmente el complejo IXa/VIIIa se ensambla en la superficie plaquetaria y genera grandes cantidades de factor X; parte de este complejo se ensambla en la clula portadora de factor tisular y puede difundir a la superficie plaquetaria dada su resistencia relativa a los efectos de anticoagulantes naturales(17). El papel de este complejo eventualmente supera la del complejo VIIa/FT en la produccin de Xa, ya que es 50 veces ms eficiente y dada la inactivacin creciente del VIIa/FT por el VIFT(18,19). 3) Propagacin La fase de propagacin presenta un cambio de locacin de los procesos que llevan a la generacin de la trombina, de la clula portadora de factor tisular a la plaqueta activada. La presencia de fosfolpidos en la membrana plaquetaria activada permite el ensamblaje del complejo IXa/VIIIa y potencia sus acciones en 1 x 10(8). Grandes cantidades de trombina se producen durante esta fase resultando en la escisin proteoltica del fibringeno y formacin de monmeros de fibrina que se polimerizan para consolidar el inestable cogulo inicial de plaquetas en un firme cogulo organizado de fibrina. La trombina a su vez, activa al factor XIII y al IFAT con efectos positivos adicionales en la estabilidad del cogulo y en la resistencia a los efectos de la plasmina(17,23). E) COAGULOPATA EN EL ENFERMO QUIRRGICO La hemorragia es un problema frecuente en pacientes en el transoperatorio y es secundaria a la disfuncin de los mecanismos involucrados para lograr una hemostasia completa en el contexto de lesin tisular. La coagulopata se define como la prdida de la capacidad de la sangre para coagular normalmente y es resultado de deplecin, dilucin o inactivacin de los factores de la coagulacin y plaquetas. Cosgriff y cols(25) definieron a la coagulopata grave como aqulla en la que el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo

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parcial de tromboplastina (TTP) se encuentran alargados al doble del control. Las consecuencias de la coagulopata deben entenderse como la suma de los efectos sobre los componentes individuales en la disfuncin de plaquetas y factores de la coagulacin; a stos se agregan los efectos de la hemodilucin, acidosis, hipotermia y dao orgnico que habitualmente estn presentes(27). Mikhail(28), explor la trada de hipotermia, acidosis y coagulopata en el paciente politraumatizado, as como sus efectos deletreos y su impacto en la sobrevida. Estos factores, junto con la disfuncin heptica, dilucin y consumo de factores de la coagulacin y un exceso en la actividad fibrinoltica han sido identificados como precursores en el desarrollo de coagulopata. I) ETIOLOGA Hemodilucin. La hemodilucin se inicia con la prdida sangunea. Las plaquetas y los factores de la coagulacin son eliminados con la hemorragia. El agua intersticial migra hacia el espacio intravascular conforme la presin hidrosttica disminuye por debajo de la presin coloidosmtica y diluye los elementos protrombticos. Aun as, en la fase IV del choque hipovolmico, el enfermo conserva el 60% de los factores procoagulantes y el 75% de sus plaquetas. El reemplazo del volumen perdido con lquidos y productos sanguneos perpeta la dilucin(26). El Comit del Soporte Vital Avanzado en Trauma del Colegio Americano de Cirujanos actualmente recomienda que 3 litros de lquidos sean infundidos por cada litro de sangre perdida. Esta vigorosa reanimacin habitualmente involucra el uso de soluciones de coloide y cristaloide y perpeta an ms la dilucin. El uso de paquetes globulares, plasma y concentrados plaquetarios, tambin condiciona hemodilucin(26,27). Cuando se obtiene una unidad de sangre donada, el proceso de leucorreduccin y preservacin implica que se agreguen hasta 180 ml de soluciones adicionales, de tal forma que al transfundir un paquete globular y una unidad de plasma, el hematcrito medio no supera el 30%, los factores de la coagulacin se habrn diluido a 60% de su concentracin normal. Las sustancias empleadas en la preservacin de los hemoderivados fomentan la coagulopata a travs de otros mecanismos. Hipotermia. La disminucin en la temperatura corporal es frecuente en pacientes en el transoperatorio. La disminucin en la produccin de calor resulta de una disminucin en la

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actividad motora, perdida por conduccin y conveccin, anestesia, exposicin y uso de lquidos fros durante la resucitacin. La etiologa de la coagulopata por hipotermia es poco entendida, pero algunas teoras postulan disfuncin plaquetaria, inhibicin de enzimas y fibrinlisis. La relacin entre el desarrollo de coagulopata e hipotermia es lineal. In vitro, existe una reduccin en la tasa de reacciones enzimticas de la coagulacin en plasma en 10% por cada C. Por debajo de 34C sus efectos sobre la coagulacin son muy graves, y por tanto los esfuerzos por normalizar la temperatura corporal no deben ser subestimados(29,32). Acidosis. La disminucin en el pH plasmtico puede tener efectos devastadores en el transoperatorio que incluyen: alteracin de los procesos normales de coagulacin y disminucin en el flujo sanguneo heptico contribuyendo subsecuentemente en la disfuncin del proceso de hemostasia. La presencia de acidosis en el paciente quirrgico es multifactorial, pero habitualmente obedece a 4 mecanismos bsicos: Disminucin en la capacidad renal de eliminacin de cidos, ingestin o infusin de cidos, prdida de exceso de bases o formacin de cantidades excesivas de cidos asociada a hipoperfusin tisular(27). Cada unidad de sangre total contiene 8.3 mmol/l de citrato con un pH de 5.8; la toxicidad por citrato se asocia con la administracin rpida de grandes volmenes de concentrados eritrocitarios y participa en la dificultad para corregir la acidosis(27). La acidosis reduce la actividad de las vas intrnseca y extrnseca de la coagulacin, demostrado a travs de la medicin del TP y TTP; la acidosis tambin altera la funcin plaquetaria determinado a travs de tromboelastografa. Estos cambios, son evidentes con un pH menor de 6.8(28). Coagulopata por consumo. Este trmino se reserva para describir un trastorno caracterizado por un consumo anormal de factores de la coagulacin. El prototipo de la coagulopata por consumo es la coagulacin intravascular diseminada (CID). Se trata de un sndrome caracterizado por la activacin sistmica intravascular de la coagulacin, que es resultado de mltiples causas. Genera gran dao a la microvasculatura y disfuncin orgnica(38). Para Bick y cols(45) la CID siempre se acompaa de 6 caractersticas de laboratorio: A) Activacin del sistema procoagulante. B) Activacin del sistema fibrinoltico. C) Consumo de inhibidores, D) Liberacin de citocinas. E) Activacin celular y F) dao a rgano blanco. Debido a que la CID no es un proceso patolgico nico y fcilmente identificable, puede ser muy difcil de diagnosticar, sin embargo, la presencia de una enfer-

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Carrillo-Esper R y col. Coagulopata del paciente quirrgico Cuadro II. Entidades clnicas asociadas a coagulacin intravascular diseminada. Sepsis/Infeccin severa Trauma (p.e politrauma, neurotrauma, embolia grasa) Destruccin orgnica (pancreatitis severa) Cncer Tumores slidos Trastornos mieloproliferativos/linfoproliferativos Complicaciones obsttricas Embolismo de lquido amnitico Desprendimiento de placenta Anormalidades vasculares Sndrome de Kasabach-Merrit Aneurisma gigante Falla heptica severa Reacciones txicas severas Mordedura de serpiente Uso de drogas Reacciones transfusionales Rechazo de injerto

como el sangrado microvascular, epistaxis, hematomas en los sitios de puncin y la hematuria indican que existen fallas en el proceso hemosttico, sin embargo son datos inespecficos al tratar de determinar qu punto del sistema est fallando. Por esto, es importante el apoyo del laboratorio para evaluar el proceso de la coagulacin. El correcto entendimiento de las acciones de cada uno de los componentes del sistema es esencial para conocer los alcances y limitaciones de las pruebas de laboratorio. No existe un consenso sobre cules son las pruebas de coagulacin esenciales en el diagnstico de la coagulopata. Ningn estudio por s solo permite predecir con certeza la probabilidad de sangrado. La repeticin peridica de las pruebas es esencial para predecir el curso de la enfermedad. De las pruebas que se muestran en el cuadro III, el tiempo de protrombina (TP), tiempo parcial de tromboplastina (TPT), dmero-D, productos de degradacin del fibringeno (PDF), antitrombina, niveles de fibringeno, cuenta plaquetaria, frotis de sangre, parecen ser apropiados para el monitoreo del paciente con riesgo de hemorragia durante los eventos quirrgicos. III) TRATAMIENTO CONVENCIONAL DE LA COAGULOPATA EN EL PACIENTE QUIRRGICO En el paciente inestable con coagulopata o riesgo de la misma, es importante dirigir esfuerzos para contrarrestar las condiciones que participan como adyuvantes en la perpetuacin del trastorno de la coagulacin. La normotermia es esencial en pacientes quirrgicos para prevenir complicaciones secundarias, entre ellas la coagulopata. Es importante tratar la hipotermia por cualquiera de los mtodos de recalentamiento que se tengan disponibles. De la misma forma, es importante tomar medidas para reducir la hemodilucin en el paciente as como revertir la causa de la acidosis lo antes posible. Plasma fresco congelado (PFC). En la prctica diaria, la medida teraputica ms empleada para tratar la hemorragia en el transoperatorio, es el uso de hemoderivados. Los beneficios de la infusin de PFC en pacientes con tiempo de protrombina alargado son inciertos y empricos. Por consenso, muchas asociaciones y grupos de expertos han recomendado el uso de plasma fresco, entre otras indicaciones, para la transfusin masiva de sangre(35,47) (recambio de ms de un volumen sanguneo) y en la CID. Sin embargo, no existe informacin publicada que apoye los efectos benficos del uso de plasma fresco en pacientes con coagulopata y an as, sta sigue siendo una conducta altamente prevalente y rara vez cuestionada. El PFC se utiliza para sustituir diferentes factores de la coagulacin incluyendo a sus inhibidores naturales. Habi-

Cuadro III. Exmenes de laboratorio para diagnstico de coagulopata.

Tiempo de protrombina Tiempo parcial de tromboplastina Fibringeno Plaquetas Antitrombina Complejos trombina-antitrombina Fragmento de protrombina 1.2 Monmeros de fibrina Productos de degradacin de fibringeno Dmero-D Plasmina Protena C Morfologa eritrocitaria

medad desencadenante (Cuadro II) y la comprobacin por laboratorio de los elementos propuestos por Bick y cols. es suficiente para establecerlo. La CID produce dao microvascular, estasis del flujo sanguneo, falla orgnica y la prdida del balance entre la actividad procoagulante y anticoagulante del plasma. II) VALORACIN DE LA COAGULOPATA POR LABORATORIO

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La valoracin clnica tiene grandes limitaciones para evaluar los trastornos de la coagulacin; los signos clnicos

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tualmente, una unidad de plasma tiene 250 ml y de esto 80% es plasma y 20% es citrato y solucin glucosada. Contiene 500 mg de fibringeno y 200 U de todos los dems factores de la coagulacin. Aproximadamente un mililitro de plasma contiene una unidad de actividad de factor especfico y 2 mg de fibringeno. Un problema importante con el uso del plasma es la baja concentracin de factores de coagulacin que contiene y por tanto, la necesidad de infundir grandes volmenes del mismo. Un ml/kg de peso tericamente eleva el tiempo de protrombina en 1%, de tal forma que para un individuo de 75 kg el elevar el TP de 40 a 60% del normal, requerira 1,500 ml o 7 unidades de PFC, cantidad que algunos pacientes no podran tolerar(34). Otro problema asociado con el uso de plasma y otros hemoderivados es el riesgo de infeccin asociada a transfusin(37). Crioprecipitados. Se forman a partir del congelamiento y descongelamiento de unidades individuales de PFC; este proceso concentra fibringeno (250 mg por unidad), factor de von Willebrand, factor VIII (80 U por Unidad) y factor XIII. Las deficiencias de cualquiera de estos factores puede ser tratada con stos. Su caracterstica es la mayor concentracin de factores y menor necesidad de infusin de grandes cantidades de volumen, sin embargo, su eficacia no ha sido evaluada en pacientes crticos con coagulopata. Las recomendaciones para su uso incluyen fibringeno < 100 mg/dl y deficiencias conocidas de factor VIII, von Willebrand y factor XIII(26,35). Plaquetas. Los concentrados plaquetarios se utilizan para mejorar la funcin hemosttica con el fin de prevenir o detener la prdida sangunea en pacientes con anormalidades asociadas; p.e uremia o cirrosis. En pacientes crticamente enfermos, tambin se considera su uso cuando la cuenta plaquetaria es menor a 30,000/mm3. La transfusin de un concentrado de plaquetas incrementa la cuenta plaquetaria en 5,000 a 10,000/mm3 en el adulto promedio. La dosis teraputica usual es un concentrado plaquetario por cada 10 kg de peso corporal. Una afresis de plaquetas obtenida de un solo donador es el equivalente aproximado a seis concentrados. La concentracin plaquetaria debe determinarse 10 minutos despus de la transfusin. La falta de respuesta al tratamiento es frecuente, sobre todo en aquellos pacientes multitransfundidos y probablemente se deba a incompatibilidad ABO o aloinmunizacin por antgeno leucocitario humano(26,27,34). Terapia farmacolgica Antifibrinolticos. Los agentes antifibrinolticos como el cido tranexmico, la aprotinina y el cido -aminocaproico, son

habitualmente utilizados en ciruga cardaca. Tanto el cido tranexmico, como la aprotinina reducen los requerimientos de transfusin en pacientes cardioquirrgicos. No existe informacin sobre el uso de estos agentes en el tratamiento de la coagulopata en el paciente crticamente enfermo(30). Desmopresina. En 1974 Cash y cols, comprobaron que este anlogo sinttico de la vasopresina, hasta entonces utilizado para tratar la diabetes inspida nefrognica, tambin incrementaba los niveles plasmticos de FVIII, factor de von Willebrand y del activador de plasmingeno. Desde entonces, la desmopresina se utiliza para acortar rpidamente el tiempo de sangrado y la hemorragia en pacientes con hemofilia A leve a moderada, algunos tipos de enfermedad de von Willebrand y en la disfuncin plaquetaria inducida por uremia. En el paciente quirrgico, su indicacin debe limitarse a estas situaciones clnicas(58,59). IV) FACTOR VII RECOMBINANTE ACTIVADO. VIIRA El factor VII recombinante activado (FVIIra) se desarroll originalmente para tratar los episodios de sangrado en pacientes hemoflicos. Recientemente reportes de casos han mostrado eficacia en el uso de factor VII para tratar otras causas de hemorragia descontrolada de etiologa diferente (Cuadro IV). El uso generalizado de este producto, ha permitido comprender que el proceso de la coagulacin puede

Cuadro IV. Indicaciones para el uso del FVIIra. Reversin de la anticoagulacin Heparina no fraccionada Heparina de bajo peso molecular Antagonistas de la vitamina K Trombocitopenia Enfermedad plaquetaria hereditaria Tromboastenia de Glanzmann Sndrome de Bernard-Soulier Enfermedad plaquetaria adquirida Uremia Antiagregantes plaquetarios Insuficiencia heptica Hemorragia descontrolada por traumatismo Hemorragia descontrolada asociada a ciruga Hemorragia asociada a ciruga cardaca Prevencin de la hemorragia perioperatoria Trasplante heptico Hemorragia digestiva Hemorragia en neonatos pretrmino Hemorragia del sistema nervioso central

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ocurrir incluso cuando algunos factores de la coagulacin estn ausentes o su actividad se encuentra reducida. Altas dosis de factor VIIa pueden corregir trastornos de la coagulacin al generar grandes cantidades de trombina en la superficie plaquetaria; estos estudios han llevado a considerar el potencial del FVIIra como un agente hemosttico universal(46,60). El mecanismo a travs del cual, altas dosis de FVIIra permiten corregir trastornos de coagulacin debidos a deficiencias a distintos niveles del sistema, no se conoce del todo. El mecanismo ms importante parece ser la produccin de trombina en la superficie plaquetaria. Se ha demostrado que altas concentraciones de FVII generan trombina independientemente del FT a travs de una interaccin directa con las plaquetas. Las consecuencias de la produccin acelerada de trombina sea dependiente o independiente de FT, incluyen: a) activacin de plaquetas, b) generacin de IFAT c) activacin del factor XIII, y d) incremento en la produccin de fibrina(1,44,60). A. USO DE FACTOR VIIRA EN EL PACIENTE QUIRRGICO A pesar del uso de las medidas para controlar la hemorragia expuestas previamente, persiste la necesidad de un agente que pueda incrementar el proceso de produccin de trombina en el sitio de lesin. En los pacientes en los que prcticamente se han agotado todas las medidas para corregir la coagulopata, se ha utilizado el FVIIra como una medida de rescate. Existen muchos reportes de casos que abordan el uso del FVIIa en el paciente con hemorragia asociada a ciruga, sin embargo, al igual que muchas de las indicaciones no aprobadas, no existen estudios comparativos que sealen la eficacia del producto en esta situacin(34,54). Un ejemplo de lo anterior es el caso reportado por ONeill y cols(57); en ste se describe a un paciente con heridas por arma punzocortante; a pesar de la transfusin de 108 U de paquete globular, 78 U de PFC, 18 U crioprecipitado, 12 afresis de plaquetas, tres exploraciones quirrgicas y dos embolizaciones angiogrficas, la hemorragia intraabdominal masiva continu asociada al alargamiento de los tiempos de la coagulacin. Una sola dosis de 90 g/kg de FVIIra se administr como ltimo recurso, la hemorragia se control y se normalizaron los niveles de TP y de hemoglobina. La falta de estudios controlados y de evaluacin de costo-efectividad determina que an no existan guas clnicas sobre el uso de FVIIra en pacientes quirrgicos con coagulopata. Parecera til y efectivo el emplear el FVIIra en pacientes que hubieran requerido ms de 15 Unidades de sangre en 8 horas o ms de 20 Unidades en 24 horas, cuando otras medidas teraputicas han fallado(21).

B. CARACTERSTICAS DEL FVIIRA Y RECOMENDACIONES PARA SU USO El FVIIra tiene una secuencia de aminocidos idntica al FVIIa endgeno. Se produce a partir de lneas celulares de rin de hmster y el producto es purificado con el uso de anticuerpos monoclonales y sometido a autoactivacin por cromatografa de intercambio inico(21). Al igual que la protena endgena, su vida media es corta, aproximadamente de 2.7 horas y por ello el intervalo de dosis debe ser de entre 2 y 4 horas. Tanto el TP como el TPT se acortan con el uso de FVIIra, sin embargo, estos parmetros de laboratorio no parecen tener una correlacin directa con las acciones del medicamento. Hasta hoy, la evidencia indica que el control por laboratorio del uso de FVIIra debe hacerse con determinacin de la actividad del factor VII en plasma; recientemente se ha investigado el uso de la tromboelastografa como prueba de coagulacin, sobre todo en trasplante heptico. La dosis estndar de FVIIra es de 90 g/kg que podr repetirse despus de 2 horas si la hemorragia no se detiene. Igualmente, se ha empleado el medicamento a manera de infusin continua en cirugas donde se anticipa prdida hemtica importante, como el trasplante heptico(21,56,60). Como en todos los medicamentos que activan el sistema de la coagulacin, la trombosis y tromboembolismo son complicaciones del uso de FVIIa. Entre 1996 y 2000 ms de 140,000 dosis de FVIIra se haban administrado, de los cuales 23 desarrollaron enfermedad tromboemblica que inclua: infarto al miocardio, tromboembolia pulmonar, infarto cerebral y coagulacin intravascular diseminada(21). CONCLUSIONES En los ltimos aos se desarroll un nuevo modelo de la coagulacin, el cual propone que sta se activa mediante la interaccin de superficies celulares, factor tisular y factor VII en tres fases simultneas: iniciacin, amplificacin y propagacin, a diferencia del modelo tradicional el cual postula que la coagulacin est regulada exclusivamente por una cascada de activacin de factores solubles en dos vas independientes. En este nuevo modelo, tambin conocido como teora celular de la coagulacin, se propone que las superficies celulares controlan y dirigen el proceso de la hemostasia. La nueva teora permite un mejor entendimiento de los problemas clnicos observados en los trastornos de la coagulacin. Numerosos estudios experimentales y clnicos han demostrado que el factor VII recombinante activado administrado a dosis suprafisiolgicas es capaz de iniciar per se el proceso de la coagulacin y controlar la hemorragia en diferentes situaciones clnicas a las que se enfrenta cotidianamente el anestesilogo.

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