INDOLESYBENZOFURANOS

BENZODERIVADOSDEANILLOSDE5 MIEMBROSCON1HETEROTOMO

INDOL

BENZOFURANO

La qumica del indol comienza a desarrollarse con el estudio del colorante ndigo. El ndigo se puede convertir en isatina y luego en el oxoindol. En 1866 Adolf von Baeyer llev a cabo la reduccin del oxoindol en el indol usando zinc en polvo En 1869, Baeyer propuso la siguiente frmula para el indol

Ciertos derivados del indol fueron colorantes importantes hasta finales del siglo XIX. En la dcada de 1930, se intensific el inters por el indol ya que el ncleo de este anillo heterocclico se encuentra presente en alcaloides importantes, as como en la estructura del triptfano y en las auxinas (hormonas vegetales).

TRIPTOFANO AMINOCIDOESENCIAL

SEROTONINA (5HIDROXITRPPTAMINA) Se encuentra en el suero de los animales de sangre caliente, como vasoconstrictor, mantiene el tono muscular. Acta como neurotransmisor

TRIPTAMINA

MELATONINA

CIDO3INDOLACTICO

BRASININA

Paquete de ndigo Indigofera tinctoria

Molcula de ndigo

ndigo (a partir de Isatis tinctoria (dyers woad), nativo de Europa o de la Indigofera Tinctoria, nativa de Asia) Dyer's Woad (Isatis tinctoria)

ANLISISRETROSINTTICODELINDOL
RUTA1 RUTA2

ANLISISRETROSINTTICODELINDOL
RUTA1 RUTA2

FISCHER

SNTESISDEINDOLESDEFISCHER

Laconversindearil hidrazonas enindoles;requieredetemperaturaselevadasyla adicindecidosdecidosdeBrnsted odeLewis.Sehanpublicadoalgunosmtodos mejorados;porejemplosehanusadoNtrifluoroacetilenohidrazinas comosustratos

HermannEmilFischer

REACCIN

FENILHIDRAZINA

ALDEHDOO CETONA

FENILHIDRAZONA

ENAMINA (ENOHIDRAZINA)

IMINA

HEMIAMINAL (AMINOACETAL)

INDOL

EVIDENCIAEXPERIMENTALQUEDASOPORTEALMECANISMODELASNTESISDE INDOLESDEFISCHER
AcOH, HCl + NH4Cl N H N CALOR N H

O O N H N AcOH, HCl CALOR (60 a 90 C)

o

O O NH3 N H AcOH, HCl CALOR N H O O

90 %

CH3 O HCl, CH3OH CALOR o 100 C N

CH3

N H

O N NH3 H

MECANISMODELASNTESISDEINDOLESDEFISCHER

EVIDENCIAEXPERIMENTALQUEDASOPORTEALMECANISMODELASNTESISDE INDOLESDEFISCHER
AcOH, HCl + NH4Cl N H N CALOR N H

O O N H N AcOH, HCl CALOR (60 a 90 C)

o

O O NH3 N H AcOH, HCl CALOR N H O O

90 %

CH3 O HCl, CH3OH CALOR o 100 C N

CH3

N H

O N NH3 H

MECANISMODELASNTESISDEINDOLESDEFISCHER

EVIDENCIAEXPERIMENTALQUEDASOPORTEALMECANISMODELASNTESISDE INDOLESDEFISCHER
AcOH, HCl + NH4Cl N H N CALOR N H

O O N H N AcOH, HCl CALOR (60 a 90 C)

o

O O NH3 N H AcOH, HCl CALOR N H O O

90 %

CH3 O HCl, CH3OH CALOR o 100 C N

CH3

N H

O N NH3 H

MECANISMODELASNTESISDEINDOLESDEFISCHER

JAPPKLINGEMANN

MODIFICACINDEBUCHWALD UnaqumicaquehaceusodelpaladioylacualfuedesarrolladaporStephenBuchwald del MIT. Esta metodologa permite llevar a cabo la sntesis de indoles de Fischer usando bromurosdearilocomomateriasprimas

Buchwald,S.L.etal. J.Am.Chem.Soc. 1998,120,66216622.

BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo

REACCIN DE HECK

El acoplamiento C-C catalizado con paladio entre halogenuros de arilo o halogenuros de vinilo y alquenos activados, en presencia de una base, se conoce como la reaccin de Heck. Desarrollos recientes en los catalizadores, as como en las condiciones de reaccin han dado como resultado una variedad muy grande de donadores y aceptores que resultan ser apropiados para la reaccin de Heck

MECANISMO DE LA REACCIN DE HECK

Eliminacin reductiva

Adicin oxidativa

Complejo

Eliminacin H en posicin insercin

Complejo

Intermediario -Pd

A Palladium-Catalyzed Strategy for the Preparation of Indoles: A Novel Entry into the Fischer Indole Synthesis S. Wagaw, B. H. Yang, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 6621-6622.

Conelobjetivocentraldepresentarunafuentealternaparallevaracaboindolizaciones de Fischerpormediodeunacoplamientocatalizadoconpaladiopara prepararhidrazonas deN arilbenzofenonas.Lahidrlisisdelashidrazonas enpresenciadecetonaspermiti obtener hidrazonas enolizables quepresentaronlaindolizacin deFischer

BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo

Thermal cyclization of N-trifluoracetyl enehydrazines under mild conditions: A novel entry into the Fischer indole synthesis O. Miyata, Y. Kimura, K. Muroya, H. Hiramatsu, T. Naito, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 3601-3604

Se describe un mtodo que implica una reaccin de ciclizacin trmica de Ntrifluoroacetilnhidrazinas para llevar a cabo una sntesis de indoles de Fischer. No senecesitannitemperaturaselevadas(180250C),nicatalizadorescidos.

Synthesis of 2-Vinylic Indoles and Derivatives via a Pd-Catalyzed Tandem Coupling Reaction A. Fayol, Y.-Q. Fang, M. Lautens, Org. Lett., 2006, 8, 4203-4206.

Una sntesis novedosa que consiste de un paso para llegar a indoles sustituidos con grupos vinilo en la posicin 2, as como sus derivados tricclicos, se lleva a cabo a travs de una serie de reacciones en cascada (o sucesivas) Buchwald-Hartwig/Heck catalizadas con Pd, usando como materia prima a unidades gem-dibromovinlicas

ANLISISRETROSINTTICODELINDOL
RUTA1 RUTA2

BARTOLI

SNTESISDEINDOLESDEBARTOLI
La sntesis de indoles de Bartoli (la cual tambin se conoce como la reaccin de Bartoli) consiste en una reaccin qumica entre nitroarenos sustituidos en la posicin orto y reactivos de Grignard vinlicos, para formar indoles

Lareaccinnosellevaacabosinlasustitucinenortodelgruponitro.Serequierende tresequivalentesdelreactivodeGrignard vinlicoparaobtenerelindol conbuenos rendimientos.

MECANISMODEREACCIN

Transposicin sigmatrpica [3.3]

ANLISISRETROSINTTICODELINDOL
RUTA1 RUTA2

BARTOLI MODIFICACIN DE DOBBS

MODIFICACINDEDOBBSALASNTESISDEINDOLESDEBARTOLI Adrian Dobbs propusounmtodoconelquesemejor lasntesisdeindoles deBartoli,al usarungrupoortobromocomogrupodirector,elcualseeliminaposteriormentepor medio delareaccinconAIBNyelhidrurodetrinbutilestao

ANLISISRETROSINTTICODELINDOL
RUTA1 RUTA2

BISCHLER-MHLAU

SNTESIS DEINDOLESDEBISCHLERMHLAU

SNTESIS DEINDOLESDEBISCHLERMHLAU

Lasntesisdeindoles deBischlerMhlau esunareaccinqumicaquepermite obtener2arilindoles apartirdebromoacetofenona yunexcesodeanilina A pesar de su larga historia, esta reaccin clsica ha recibido relativamente poca atencin en comparacin con otros mtodos para sintetizar indoles, posiblemente debido a las violentas condiciones de reaccin que requiere. Recientemente, e han desarrollado mtodos que requieren condiciones ms suaves, los cuales incluyen el uso del bromuro de litio como catalizador, as como un mtodo en el que se usa la radiacinconmicroondas.

MECANISMODELAREACCIN

Pchalek,K.;Jones,A.W.;Wekking,M.M.T.;Black,D.S.C.Tetrahedron 2005,61,77. Sridharan,V.;Perumal,S.;Avendao,C.;Menndez,J.C.Synlett 2006,91.

Microwave-Assisted, Solvent-Free Bischler Indole Synthesis V. Sridharan, S. Perumal, C. Avendao, J. C. Menndez, Synlett, 2006, 91-95.

Lareaccinenestadoslidoentreanilinasybromurosdefenacilo enpresenciadeunacantidad equimolecular debicarbonatodesodio(odeunsegundoequivalentedelaanilina),y calentandoconmicroondas,permiti desarrollarunmtodosuave,generalybenignoconel medioambienteparasintetizar2arilindoles conbuenosrendimientosglobales

ANLISISRETROSINTTICODELINDOL
RUTA1 RUTA2

REISSERT

SNTESIS DE INDOLES DE REISSERT

Lasntesisdeindoles deReissert esunaseriedereaccionesqumicasatravsdelas cualesseobtieneelindol obienindoles sustituidosapartirdeortonitrotoluenoy oxalatodedietilo

ANLISISRETROSINTTICODELINDOL
RUTA1 RUTA2

LEIMGRUBER-BATCHO

SNTESISDEINDOLESDELEIMGRUBERBATCHO

Lasntesisdeindoles deLeimgruberBatcho esunmtodoeficienteparasintetizarel propioindol as comodeindoles sustitudos.Estemtodooriginalmentesedioa conoceratravsdeunapatenteen1976,yesunmtodoquepermiteobtenerlos productosconbuenosrendimientos.

SNTESISDELEIMGRUBERBATCHO

DINITROSTYRENEREDUCTIVECYCLIZATIONmodificationtoLEIMGRUBERBATCHO INDOLESYNTHESIS Thereductivecyclization ofdinitrostyrenes (1)hasprovenitselfeffectivewhenother morecommonmethodshavefailed.[7]

ANLISISRETROSINTTICODELINDOL
RUTA1 RUTA2

MADELUNG

SNTESIS DE INDOLES DE MADELUNG

ANLISISRETROSINTTICODELINDOL
RUTA1 RUTA2

MADELUNG

SNTESIS DE INDOLES DE R. D. CLARK MODIFICACIN A LA REACCIN DE MADELUNG

R Li X N O H O THF - 40 a -20 C O AMIDA DE WEINREB R TFA X N O O C R1 5' X H O R1 R C N O O TFA NaOH R X N H C R1 X N H C H R1 N CH3 OCH3 HCl, THF 20 C R X N O O C H
o o

R X N O O: Li Li

O H3C N H CH3 R X O C H N OH O

R TFA NaOH

Clark, R.D.; et. al., Synthesis, 1991,871

VERSATILIDAD DE LA REACCIN DE CLARK MODIFICACIN A LA REACCIN DE MADELUNG

H3CO

N O O

N O O OCH3

N H

N H

75 % RENDIMIENTOS GLOBALES

40 %

64 %

76 %

O N H O N H

H 63 %

VERSATILIDAD DE LA REACCIN DE CLARK MODIFICACIN A LA REACCIN DE MADELUNG FORMACIN ALTERNA DE O-TOLUIDINAS

OCH3 H3CO N O H THF O - 20 C 2) CH3I
o

1) Li 2 EQUIVALENTES H3CO

OCH3 CH3 N O H O

H3CO

OCH3 H C C H N O O

65 % 1) Li 2 EQUIVALENTES N F O H O THF-HEXANO - 60 a - 40 o C 2) CH3I 76 % F CH3 N O H O

88 % H C N F O C H O

80 %

INTERMEDIARIO MUY ESTABLE

CHAVEZ PARTIDA HECTOR DELGADO ROBLES ALMA ANGELINA ENRIQUEZ CABRERA ALEJANDRO SANTIAGO RAMREZ ANA LAURA FRAGOSO MEDINA AMIRA JALIL GALICIA PEREZ ROGELIO GONZALEZ GOMEZ ROBERTO HERNANDEZ SANCHEZ MARLENE JAIMES ARRIAGA JESUS ALBERTO SANCHEZ ANTONIO OMAR LEZAMA VILLA JAIME MARTINEZ ISLAS IZA ESTELA NAVARRO CID DEL PRADO ARMANDO OCON ALVAREZ ARIANA BERENICE ORDOEZ HERNANDEZ JAVIER ORDUA PICON RAUL OROZCO ALCANTARA MIRZA ORTEGA FONSECA KATINA PEREZ DIAZ ANDREA

HUERTA MIRANDA GUILLERMO ANTON

SNTESIS DE INDOLES DE LAROCK

Lasntesis deindoles deLarock es una reaccin qumica que seusa para sintetizar indoles apartir deortoyodoanilinas yalquinos disustitudos

Cuando se emplea un exceso del alquino, usando carbonato de paladio o bien acetato de paladio como la base, y adicionando un exceso de cloruro de litio, tienden a dar mejores resultados. Muchos grupos funcionales presentes en la anilina y en el alquino resisten bien las condiciones de la reaccin. Con respecto a la regioselectividad del alquino interno, el grupo R con el grupo con mayor impedimento estrico terminar en la posicin enC2(R2). Larock,R.C.;Yum,E.K.;Refvik,M.D.;J.Org.Chem. 1998,63,7652

SNTESIS DE INDOLES DE GASSMANN

INDOL2,3DIONA(ISATINA),cristales rojos,p.f.204C

SNTESIS DEL INDIGO

SNTESIS DE BAEYER-DREWSON DEL INDIGO A. Baeyer, V. Drewson, Ber. 15, 2856 (1882). FORMACIN DEL INDIGO POR MEDIO DE UNA CONDENSACIN ALDLICA ENTRE EL o-NITROBENZALDEHDO Y LA ACETONA, EL CIDO PIRVICO O EL ACETALDEHDO. SU INTERS ES COMO UN MTODO PROTECTOR PARA o-NITROBENZALDEHDOS K. Venkataraman, Chemistry of Synthetic Dyes 2, 1008 (New York, 1952); M. Sainsbury, Rodd's Chemistry of Carbon Compounds IVB, 346, 353 (1977). APLICACIONES SINTTICAS: J. R. Mckee et al., J. Chem. Educ. 68, A242 (1991); L. Fitjer et al., Tetrahedron 55, 14421 (1999).

Sntesis original de Heumann

Sntesis de Pfleger

Murex brandaris, tambin conocido como el Murex espinoso para teir

Emperador bizantino Justiniano I vestido con capa teida de prpura de Tiro, mosaico del siglo VI en la Baslica de San Vitale, Ravenna, Italia

INDOL

REACCIONES

Densidades electrnicas por LCAO-MO con parmetros auxiliares inductivos

BASICIDAD Adiferenciadelasaminas,elindol noesuncompuestobsico.Esunasituacin completamenteanlogaaladelpirrol.SerequierendecidosmuyfuertescomoelHCl para protonar alindol.Laformaprotonada tieneunvalordepKa of 3.6.Bajocondiciones cidaslasensibilidaddemuchoscompuestosderivadosdelindol (e.g.lastriptaminas)se formandebidoaestaprotonacin

CATIN 1H-INDOLIO (SE FORMA RPIDO Y ES MUY CIDO

CATIN 2H-INDOLIO (NO ES ESTABLE)

CATIN 3H-INDOLIO (MUY ESTABLE)

Los indoles al igual que el pirrol, son bases muy dbiles, con valores tpicos de pKa de

Por ejemplo esto significa que en cido sulfrico 6 M dos molculas del indol se encuentran completamente protonadas por cada una que se encuentra sin protonar mientras que en el caso del 2-metilindol ste se encuentra completamente protonado bajo las mismas condiciones.

Por anlisis por RMN y UV, solo el catin protonado en C-3 (el catin indolio-3-il) es el que se puede detectar.

UN METILO EN LA POSICIN 2 ESTABILIZA AL CATIN

SUSTITUCINELECTROFLICA
En las reacciones de sustitucin electroflica aromtica (SEA) la posicin ms reactiva es la C-3, la cual es 1013 veces ms reactiva que el benceno.

Por ejemplo, la reaccin de formilacin (acilacin) de Vilsmeier-Haack se llevar a cabo a temperatura ambiente en la posicin C-3 del indol. Debido a que la posicin que corresponde al anillo heterociclo en el indol (la parte del pirrol), una vez que haya ocurrido las SEA en las posiciones 1, 2 y 3, podr haber reaccin en la parte del carbociclo (anillo bencnico)

tolueno 3-carboxaldehdoindol

BENZOATO DE NITRONIO

SULFONACIN Piridina,calor

70%

calor

NH4SCN,CAN MeOH
o 25 C

CAN Ceric Ammonium Nitrate (NH4)2Ce(NO3)

An Efficient and General Approach to -Functionalized Ketones

J. Jiao, L. X. Nguyen, D. R. Patterson, R. A. Flowers II, Org. Lett., 2007, 9, 13231326.

A mild oxidation of selected anions (N3-, SCN-, I-, and Br-) by ceric ammonium nitrate (CAN) in the presence of substituted cyclopropyl alcohols provides -functionalized ketones in short reaction times. This method provides an alternative pathway to important starting materials and intermediates in organic synthesis

+ .Ce(III)

.Ce(III)

HALOGENACIN

Br2,Piridina
o 0 C

I2,DMF,KOH
o 25 C

93%

a partir del indol

REACCIONESDEALQUILACIN

Yoduro de 1,2,3,3tetrametil-3H-indolio

REACCIONESDEALQUILACIN
Igual posibilidad de migracin de cualquiera de los dos metilenos

REACCIONESDEALQUILACIN

REACCIONESDEALQUILACIN

REACCIONESFRIEDELCRAFTS ACILACIONES

Es la base para la reaccin de

REACCIONESFRIEDELCRAFTS ACILACIONES

REACCIONESCONALDEHDOS

REACCIONESCONALDEHDOSY/OCETONAS

REACCIN DE MANNICH, Lagramina,esunintermediariosintticotil,yelcualseobtienepormediodela reaccindeMannich,entreelindol yladimetilamina enpresenciadeformaldehdo

gramina

REACCIONESDESNA(MEISENHEIMMER)

Jakob Meisenheimer (14 Junio 1876 2 Diciembre 1934) fue un qumico alemn

C H Cl 1.4 NaN3 DMSO o 25 C

C H N3

N CH3

N CH3 100 %

REACCIONESDESNA(VICARIA)

CIDEZENELNITROGENOYCOMPLEJOSORGANOMETLICOSENELANINDELINDOL

ElenlaceNHtieneunpKa de21enDMSO,porloqueserequiereutilizarbases muyfuertescomoelhidrurodesodio,elbutillitio oelreactivodeGrignard,y condicioneslibresdeagua(anhidras)parallevaracaboladesprotonacin completayformarenanindelindol.

BASE: NaH N-BuLi

Losderivadosdelareaccincidobase,puedenreaccionardedosmaneras posibles. 1)Lassalesmsinicascomoloscompuestosconsodioypotasiotiendena reaccionarconelectrfilos enelnitrgeno1. 2)Loscompuestosmscovalentesdemagnesio,zincolitio,tiendenareaccionar enelcarbonodelaposicincarbono3. Eltipodedisolventeesimportante: 1)Losdisolventespolaresaprticos,comolaDMF,elDMSOylaHMPA,tiendena favorecerelataqueporelnitrgeno. 2)Losdisolventesconunamenorpolaridadcomoeltoluenofavorecenelataque enC3.

92 % N-alquilacin

99 % C-alquilacin

ACIDEZENELCARBONOYLITIACINENC2 DespusdelhidrgenodelenlaceNH,elsiguientehidrgenomscidoenlamolcula delindol eselqueseencuentraenlaposicinC2.Lareaccindepirrolesprotegidosen laposicin1conbutillitio ocondiisopropilamiduro delitiodacomoresultadolalitiacin exclusivamenteenlaposicinC2.Elcarbanin formadoesunexcelentenuclefilo que puedeserusadoenreaccionescondiversoselectrfilos,conlocualsetieneunmtodo quecomplementamuybienlosresultadosdelasreaccionesSEAnormales

Benzo[b]furano

Hay varios productos naturales y farmacuticos que se derivan del benzo[b]furano

(4nitrofenil)benzo[b]furano Bacteriocida

Amiodarona Esun3benzoil2butilbenzo[b]furano quese usaeneltratamientodelaarritmiacardiaca

BENZO[b]FURANO SEOBTUVOPORPRIMERAVEZAPARTIRDELACUMARINA

LosBenzo[b]furanos sepuedenobtenerpormediodelareaccindefenolatos con halocetonas seguidadeunaciclodeshidratacin conH2SO4,cidopolifosfricoo zeolitas(reaccinanlogaalareaccindeBischler-Mhlau)

Benzo[b]furano

REACCIONES