DEFINIENDO

ASFIXIA PERINATAL

Secuencia de eventos básicos

1
ASFIXIA PERINATAL

 Diagnóstico pre y postnatal

 Precisión terminológica
 Viejos y nuevos enfoques sobre AP
 Repercusión sistémica fetoneonatal
 Fisiopatología
 Actualización diagnóstica
 Tratamiento integral
 Pronóstico sobre neurodesarrollo
2
ASFIXIA PERINATAL
Secuencia de eventos básicos

Exposición Respuesta Resultado

fetal

Hipoxia Respuesta Lesión

adaptativa

3
ASFIXIA PERINATAL

Esta secuencia de eventos ocurre también en

partos normales.
La deficiencia de O2 forma parte del t de p y
existe una capacidad fisiológica de tolerar una
deuda de O2.
La mayoría de los fetos NO experimenta lo que
definimos como AP.
Deberá definirse qué grado de la exposición
deberá superarse para desencadenar la
secuencia de “eventos”.
4
SALUD FETAL

 “Los indicadores considerados para

diagnosticar AP, a veces son simples
indicadores de cambios adaptativos
fisiológicos”.

 Es decir que parecen tener poca utilidad

para la práctica clínica.

5
ASFIXIA PERINATAL
SALUD
SALUD FETAL
FETAL
 No se dispone de una prueba definitoria y
aceptada de AP (feto – neonatal)
 Los indicadores tienen mala especificidad y
baja sensibilidad
 Qué es lo que realmente miden ?
• Desaceleraciones tardías
• Liquido amniótico meconial
• Puntuación de Apgar
• Encefalopatía neonatal
Se trata de variables independientes ?? 6
SALUD – BIENESTAR FETAL
Sufrimiento fetal
 Los métodos aplicados en la evaluación fetal
en la etapa anteparto poseen una enorme
variabilidad entre los observadores
 La evolución posterior califica las decisiones
tomadas al disponer el resultado de la prueba
 La tecnología disponible ensombrece la
evaluación científica de los métodos
diagnósticos

7
 ASFIXIA PERINATAL
 Como definir el grado de exposición, en qué
unidades?
 Considerar criterio de “vulnerabilidad”

A DEPENDE DE:
Factores
Intraparto La edad gestacional
Injuria HI Injuria cerebral
Calidad de crecimiento
Rapidez y calidad de respuesta
adaptativa
No IC B

Factores anteparto (Vulnerabilidad) 8

SALUD FETAL
 Ante la presencia de un daño fetal … Es
necesario saber:
• La lesión es realmente consecuencia de un proceso
asfíctico evitable ?
• El daño era detectable con antelación a las
consecuencias generadas ?
• Existe medida terapéutica que pudiese evitar o
revertir la situación ?
• Como evaluar: sensibilidad-especificidad de las
pruebas
CARDIOTOCOGRAMA Vs. AFCF
PERFIL HEMODINAMICO FETAL MODIFICADO

Pruebas “sin error” e “indice de eficiencia pronóstica” 9

 RECONOCIMIENTO DE SALUD
FETAL. “SUFRIMIENTO
FETAL”
 Las investigaciones clínicas y epidemiológicas
acerca de la vigilancia fetal intraparto, la
utilidad operativa de los indicadores de AP y
la contribución de esta a la PC han cambiado
radicalmente las creencias tradicionales
 Además se reafirma que la etiología de la AP
es especulativa la mayoría de las veces, la
patogenia es oscura y las clasificaciones
arbitrarias
10
El recién nacido afectado por
asfixia fetal durante el ante e
intraparto
 La AAP exige un listado de parámetros clínicos
que deben estar presentes en forma conjunta
para considerar un grado de compromiso fetal
capaz de producir secuelas neurológicas:
* Acidosis metabólica o mixta en sangre de cordón
(PH < / = 7)
* Apgar < 3 al 5° minuto
* Alteraciones neurológicas inmediatas al nacimiento,
incluyendo hipotonía, convulsiones o coma
* Evidencias de disfunción multisistémica.

11
EN LA SALA DE PARTOS

Puntuación de Apgar

12
El recién nacido afectado por
asfixia fetal durante el ante e
intraparto
 Puntuación de Apgar. Año 1953
* “… una gradación de los recién nacidos que
pudiera ser utilizada como una base para
discutir y comparar los resultados de las
prácticas obstétricas, tipos de alivio del dolor
materno y los efectos de la reanimación del
rn.
Posteriormente se transformó en un patrón
de referencia ineludible
Cumple todavía los objetivos iniciales ?
13
PUNTUACIÓN DE APGAR
 Revalorar el método
• Edad gestacional
• Variables no independientes
 Evaluación de la información obtenida
• El puntaje bajo no es solo atributo de la AP
• Valoración pasado el 5° minuto
• Relación con los gases en sangre
 Utilidad de la puntuación
• Prevalencia de la FC y la FR
• Predictor de morbimortalidad

14
ACIDOSIS METABÓLICA O
MIXTA
 Marco teórico:
• Acidosis mixta puede representar un indicador
de la severidad o duración de hipoxia fetal, la
que se puede medir en sangre de cordón
• Definir los valores “normales”
• Diferencias según la causa
• Diferencias según se busque en arteria o
vena umbilical
• Relación con las complicaciones neonatales

La acidosis tiene una significación clínica discutible

15
FALLO MULTIORGÁNICO

 Efecto sistémico
• Todos los órganos pueden ser afectados en
AP:
• Disfunción miocárdica
• Disfunción renal
• Trastornos pulmonares
• Trastornos gastrointestinales
• Desórdenes hematológicos

Alteraciones del SNC 16

DISFUNCION MIOCARDICA

 Insuficiencia tricuspídea
 Isquemia miocárdica
Taquipnea, Taquicardia

Insuficiencia cardíaca. Hepatomegalia

Hipotensión arterial
Lento relleno capilar, palidez, mala perfusión
Shock (volemia ?)
17
DISFUNCIÓN MIOCÁRDICA
 Regiones subendocárdicas de músculos
papilares (músculo papilar central),
representa un sitio de predilección en
eventos HI
 La necrosis medial de las arterias coronarias
igualmente son vulnerables: áreas de infarto
miocárdico
 También el tejido de conducción puede estar
afectado: baja frecuencia, bloqueos,
taquiarritmias
18
DISFUNCIÓN MIOCÁRDICA

Síndromes clínicos

Shock cardiogénico por acidosis fetal

Regurgitación masiva válvula tricuspídea

Insuficiencia mitral

Hipertensión pulmonar
19
DISFUNCION VENTRICULAR
Bajo gasto cardíaco

 Insuficiencia cardíaca derecha

 Insuficiencia cardíaca izquierda con

hipertensión sistémica

 Insuficiencia cardíaca izquierda con

hipotensión sistémica

20
DISFUNCION RENAL

Magnitud del daño renal

• Disfunción tubular difusa: disminución

filtración glomerular
• Pérdida transitoria de la capacidad de
concentración urinaria
• Diagnóstico: nivel sérico de creatinina,
oligoanuria

21
TRASTORNOS
PULMONARES
 Edema pulmonar
 Secundario a disfunción miocárdica

 Síndrome respiratorio agudo, con o sin

alam
 Una complicación de mucho riesgo, alta
morbimortalidad

22
TRASTORNOS
GASTROINTESTINALES

 Intolerancia alimentaria

 Enterocolitis necrotizante

 Disfunción hepática

23
TRASTORNOS
HEMATOLÓGICOS
 Plaquetopenia

 CID

 Alteraciones del SNC

24
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE
GRAVEMENTE AFECTADO
 A) Reanimación cardiopulmonar

 B) Paciente ingresado a la utin

• Termorregulación: controversia ?
• Balance hidroelectrolítico
• Aporte energético
• Adecuación hemodinámica
• Adecuación de la ventilación
Tratamiento de la encefalopatía neonatal 25
BALANCE HIDROELECTROLITICO
APORTE ENERGETICO
Objetivos
 Evitar intoxicación hídrica

 Tipos y causas

 Consecuencias clínicas

• Controles y acciones

 Sustrato energético adecuado

• Controles y acciones
26
ADECUACION
HEMODINAMICA
Objetivos
 Prevenir y tratar hipotensión y shock

 Disfunción miocárdica

 Ecocardiograma. ECG

 Corazón y pulmón

 Volemia

 Apoyo ventilatorio. Complicaciones. Metas

 Interpretación de los gases en sangre

Información a los padres. Terminología apropiada. Aspecto legal 27

 ENCEFALOPATIA NEONATAL
 1862
W. Little. “ … la falta de unas pocas respiraciones,
aún cuando no resulten fatales, pueden dejar una
secuela permanente …”
 1897
S. Freud. “… dado que con frecuencia el proceso
anormal del parto no produce efectos adversos, no
se puede excluir la posibilidad a pesar de la teoría
de Little, que la diplejía sea de origen congénito …”

Encefalopatía sin indicadores de AP. Indicadores de AP sin encefalopatía

28
ENCEFALOPATIA NEONATAL
 La encefalopatía hipóxico isquémica o post asfíctica
es la principal causa de EN. Se genera por lesiones
agudas ocurridas en el periparto
 En la etiopatogenia NO se puede descartar la
existencia de factores antenatales que permitan el
desarrollo de una cascada de acontecimientos que
aumenten la vulnerabilidad fetal
 La infección perinatal puede tener papel importante
en la génesis de la asfixia.
 Las endotoxinas bacterianas hacen más vulnerable el
cerebro a un episodio asfíctico

En el daño cerebral HI participan otros factores además de hipoxia isquemia

29 ?
ENCEFALOPATIA HIPOXICO
ISQUEMICA

 Múltiples cascadas bioquímicas contribuyen a la

patogénesis de la lesión cerebral por efectos de
hipóxia-isquemia
 Papel de los aminoácidos excitatorios, calcio,
radicales libres, el óxido nítrico, citoquinas
proinflamatorias, y los lípidos bioactivos en la
etiopatogenia de la encefalopatía post asfíctica
 Todos conducen a distintos modos de muerte
celular

30
ENCEFALOPATIA HIPOXICO
ISQUEMICA
 La reducción de flujo sanguíneo cerebral se
traduce en disminución de la entrega de
oxígeno y sustratos de energía para el
cerebro
 En la práctica clínica después de la
reanimación, la isquemia cerebral es seguida
por reperfusión
 La reperfusión debe ser tenida en cuenta,
debido a los potenciales efectos de
reoxigenación y daño ulterior
31
ENCEFALOPATIA HIPOXICO
ISQUEMICA
 Modelos de lesión. Mecanismo de iniciación
Experiencia en animales
• Las lesiones en neuronas y oligodendroglía

ocurrieron en la zona ipsolateral en la que se redujo

el flujo sanguíneo por ligadura de la arteria carótida.
Se lesionaron el cuerpo estriado, tálamo, corteza,
hipocampo y los haces de sustancia blanca vecinos
• La sensibilidad del daño es diferente entre las

distintas razas de ratones. La genética como factor

condicionante

32
Modelos de lesión

• La hipoxia sin isquemia concomitante

produce lesión ? Lesión combinada
• La isquemia genera menos oxigenación y
menor sustrato energético. Reperfusión
• Metabolismo anaeróbico: disminución de
ATP y fosfocreatina y aumento de lactato
• Infección – inflamación. Rol de las citocinas
que conducen a lesión tisular y muerte
neuronal. Cómo se explica el proceso fpl ?
Interleucina-1b, Interleucina 6, FNT se relacionan con PC 33
 FPL para explicar la muerte
neuronal. Etapas

 A) Estado de preinjuria. Refiere a

vulnerabilidad
 B) Injuria asfíctica. “Grado” de la intensidad
 C) Período de reoxigenación. Reperfusión
 D) Eventos tardíos. Hiperxcitabilidad neuronal,
mecanismos neurotóxicos, necrosis neuronal
 Fase de reparación

Mecanismos de daño hipóxico isquémico circulatorios y 34

Cambios circulatorios
cerebrales
 La hipoxia prolongada afecta la capacidad de
compensación cardiovascular que lleva a la
isquemia cerebral
 Flujo sanguíneo es prevalente en
mesencéfalo y sustancia gris cortical y en
menor medida la sustancia blanca subcortical
 Esto explica los diferentes patrones de
distribución lesional

35
Cambios circulatorios
cerebrales
 Autorregulación
• Capacidad para mantener flujo constante en un
amplio rango de presiones de perfusión
• Se altera la capacidad de autorregulación después
de 20 min de hipoxia. El flujo cerebral se hace
pasivo en relación con la presión arterial
• La pérdida de autorregulación reconoce variantes
regionales
• PGE2 y PGF2 regulan la circulación cerebral
(vasodilatan) durante caída de la pr.arterial,
hipercarbia, isquemia, convulsiones

36
 Cambios circulatorios durante
HI. Se diferencian en iniciales y
 tardíos
Procesos iniciales  Procesos tardíos

• VCRS  Hipotensión sistémica

• Aumento flujo sanguíneo  Hipoperfusión cerebral
cerebral por de la PCo2 • Nuevas demandas
• que genera VD metabólicas
• Aumento de PG • Vc por: obstrucción
• Pérdida de vascular, tumefacción de
autorregulación vascular astrocitos perivasculares
• “Umbrales de hipoxia”

Algunas neuronas que demandan flujos intermedios permanecen en

37
silencio funcional, pero permanecen estructuralmente intactas
Lesiones cerebrales post-
asfícticas
Mecanismos patogénicos
 Edema cerebral
Hipoxia Isquemia
cerebral
Responde a dos
Hipotensión Pérdida mecanismos
sistémica autorregulación

Necrosis neuronal primaria F) Inicial: citotóxico

Leucomalacia periventricular G) Posterior: vasogénico
Atrofia cerebral
Hgia. intra o periventricular

Necrosis neuronal secundaria

38
Cambios bioquímicos durante
HI.
 HI Glutamato

Despolarización de membranas
ATP
Apertura canales de Ca++

Aumento del Ca ++ intracelular estimula

varias enzimas autolíticas y posibilita
Permeabilidad de efectos deletéreos sobre neuronas
membranas

Edema Muerte
celular neuronal

Los cambios circulatorios y bioquímicos ocurren de manera simultánea 39

Cambios bioquímicos durante
HI.
 Aumento de Ca++ citoplasmático
Aumenta los AAE

Destrucción de fosfolípidos de membrana

Liberación ácidos grasos y aumento de Pg

Daño de la membrana celular

EDEMA Y MUERTE NEURONAL

40
Cambios bioquímicos durante
HI.
 Aumento de aminoácidos excitadores
• El cerebro normal requiere balance entre
neurotransmisores excitadores y depresores
• Glutamato: Importante excitador endógeno
• Se acumula en el espacio extracelular durante y
después de la asfixia
• Estudios muestran aumento en lcr en pacientes que
padecieron AP
• Las neuronas con alta densidad de receptores para
AE* son más vulnerables para la hipoxia isquémia
* Importan por las intervenciones terapéuticas futuras 41
Cambios bioquímicos durante
HI.
 Estimulación en cascada del ácido AQ

 Se rompe el equilibrio entre prostaciclina y

tromboxano, con efectos opuestos, sobre el
diámetro vascular y la agregación plaquetaria
 Los radicales de O2 libres inhiben la
producción de sintetasa de prostaciclina por
lo que predominan los efectos de TBX que
empeora las condiciones circulatorias
42
Cambios bioquímicos durante
HI.
 Aumento de radicales de Oxígeno libres ( se
trata de moléculas muy reactivas )
 Se generan en los tejidos durante la hipoxia y
posteriormente durante la reperfusión
 Pueden alterar en forma directa el ADN las
proteínas y los lípidos de membrana y
pueden también iniciar la apoptosis

43
APOPTOSIS
 Es un proceso fisiológico y es parte esencial
del desarrollo encefálico normal
 Se incrementa en el cerebro de los lactantes
que han sufrido asfixia
 La necrosis predomina en las zonas afectadas
con mayor intensidad, la apoptosis en zonas
marginales de la lesión
 En EHI la muerte por apoptosis es más lenta
que la muerte por necrosis lo que permite
pensar en una “ventana terapéutica”
Rol de las caspasas y fármacos inhibidores que atenuén las lesiones44
 APOPTOSIS. Vías de
desarrollo
 Por translocación del  Por activación del
citocromo c desde la receptor de “muerte
mitocondria al citoplasma celular” de la membrana
 Secuencia de reacciones celular
químicas con  Todavía en el modelo
intervención de diferentes animal fármacos
caspasas en estado inhibidores de caspasas
activo atenúan la lesión
 Papel de la apoptosis en hipóxico isquémica
la lesión cerebral HI

45
OLIGODENDROCITOS EN LA
HI
 El OL es una célula multipolar que forma
vainas de mielina
 La vulnerabilidad del OL a hi se demostró en
animales
 La hi fomenta la desmielinización por
activación de glutamato, radicales libres y
citocinas
 Hay lesión de sustancia blanca expresada
como LMV
46
Score de gravedad.
Comportamiento clínico
Tipos Gravedad Manifestaciones clínicas
< 3 días > 3 días

Leve Despertar Normal

Tono muscul Hipotono global.
Resp. Motoras Normales o algo disminuíd
Reactividad Aumentada. ROT Mioclonus
Moderada Despertar Letargia o estupor Convulsiones
Tono muscul Hipotono global. > área proxima sup. tónicas repetitivas
Resp. Motoras Disminuídas, pero normales
Reactividad ROT disminuídos. Reflejos débiles
Severa Despertar Coma o estupor severo Disfunción tallo
Tono muscul Hipotono global cerebral
Resp. Motoras Ausentes o estereotipadas. Convulsiones
Reactividad Reflejos primitivos ausentes

47
 Cuadro clinico y examen
neurológico
 Nivel de conciencia
• Irritabilidad hasta estupor o coma

 Disfunción mesencefálica
• R. nauseoso, incoordinación succión deglución
• apnea, paro respiratorio x parálisis bulbar

 Presencia de convulsiones
• En casos muy graves el daño cortical no permite
propagar la actividad epileptiforme. Hay también
formas sutiles. Pronostico incierto

Registros electroencefalográficos 48
Cuadro clinico y alteraciones
celulares
 Convulsiones  Sobreestimulación de AAE

 Depresión respiratoria  Disrupción de

neurotransmisores

 Coma  Lesión del SAAR

 Edema cerebral  Alteración bomba de Na – K

y lesión de la barrera
hematoencefálica

49
Lesión HI cerebral.
Fármacos neuroprotectores
 Tratamientos: La mejor elección terapéutica:
Tratamiento único que actúe
• Profilácticos sobre las múltiples cascadas
• De rescate
HIPOTERMIA
 Planteo:
• Cómo actuar ante Neuroprotección
múltiples mecanismos
que se desarrollan en < AAE < caspasas < apoptosis
cascada ?

50
TRATAMIENTOS
Lesión cerebral
 Efectos de la temperatura
• La hipertermia agrava las lesiones hi
• La hipotermia moderada ( 1 a 6° C ), es
neuroprotectora aplicada durante o después de la
isquemia o hipoxia isquemia
 Ver
• Efectos de la T° sobre el desarrollo de la lesión
cerebral
• Mecanismos de la lesión sensibles a la T°
• Investigaciones clínicas que se llevan adelante
actualmente, en el rango 1 – 6 ° y > a 10 °
51
TRATAMIENTOS

 En 1987, estudio en animales comprobó que,

durante la isquemia, la pérdida neuronal era
menor con una disminución de 2 ° de la T°
cerebral (Busto y col.)
 El efecto neuroprotector no es uniforme y
predomina en hipocampo y cuerpo estriado,
siendo menor a nivel de corteza y tálamo
 La pérdida neuronal era mayor en
circunstancias de hipertermia
Asfixia, isquemia e hipoxia isquemia se consideran sinónimos 52
 Hipotermia cerebral y
neuroprotección
Estado
Reanimaciónactual
e de las
 La EHI evoluciona en

hipotermia varias fases:

investigaciones
• Inmediata
• Diferida
• de reperfusión
 Momento de inicio • latente, que es el inicio
 Duración de la cascada bioquímica
 Grado o nivel • de deterioro secundario
que conduce a muerte
celular

Podrá atenuar la lesión cerebral secundaria a HI ? 53

Hipotermia cerebral

Mecanismos de neuroproteccíón

 Disminuye el consumo cerebral de O2

 Enlentece disminución de fosfocreatina / P inorgánico
 Suprime actividad citotóxica de AAE
 Inhibe la actividad de la sintetasa de ON
 Disminuye el nivel de Interleukina – 1 beta
 Menor liberación de citokinas tóxicas por la microglia
 Suprime actividad de radicales libres
 Disminuye permeabilidad barrera hematoencefálica

Suprime la APOPTOSIS 54
 Regulación térmica del encéfalo
Métodos de enfriamiento

aplicados
Duración y niveles
a rn Extensión


• a) de 0.5 a 3 hs • Local o selectiva

• 1– 3 °C Gluckman y cols, 2005
• primeros 15 min 234 p/tes, randomizados
• b) Hasta 72 hs • Sistémica
• 4 – 6 °C Shankaran, 2005
• Inicio demorado 6 hs
208 p/tes, randomizados
Eicher y cols, 2005
32 pacientes

55
Regulación térmica del encéfalo
Métodos de enfriamiento
aplicados
Interrogantes quea rn sin respuesta
permanecen

• Criterios de selección de pacientes

• Cuándo debe iniciarse
• Cuál es la duración del tratamiento
• Cuál la técnica más eficaz
• Cuál es la seguridad del método
• Hay que dar sedación concomitante
• Cómo hacer el recalentamiento corporal
• Pronóstico a largo plazo
• Es más eficaz una terapéutica neuroprotectora combinada ?

56
TRATAMIENTOS
neuroprotectores
Fármacos
Opiaceos:  Alopurinol:

 morfina/fentanilo • Aumento de adenosina

• Menor liberación de • Reduce producción RL
mediadores endógenos • Reduce niveles de XO
como glutamato • Administración prenatal ?
• Aumento niveles de
adenosina (nucleótido
endógeno que baja la • En cirugía CV junto a
penetración intracelular de hipotermia profunda y paro
Ca++) circulatorio, en el 2001 se
• Trabajos publicados en investigó su uso en una beca
Pediat Res, 2005. Use of nacional que incluyó 318
opioids in asphyxiated term pacientes: se demostró menor
neonats: 52 pacientes. morbilidad neurológica

Terapia neuroprotectora combinada

57
 TRATAMIENTOS
neuroprotectores
Fármacos. Terapia
La complejidad de combinada
la cascada bioquímica y
molecular que caracteriza la fpl hi hace posible
pensar que un solo fármaco no resuelva
completamente la lesión neuronal.
 Se diseñaron protocolos teóricos* sobre la eficacia
de sustancias que mostraron sinergia
 Ejemplo en caso de sufrimiento fetal
• A la madre: Alopurinol+Ac ascórbico+So4Mg
• Tras el parto: FNB+Evitar hiperoxia-hipocarbia

* Tan y Parks. Preserving brain function during neonatal asphyxia. Clin Perinatol
58
1999
TRATAMIENTOS
neuroprotectores
Fármacos antiepilépticos
 Otras modalidades

 Fenobarbital terapéuticas
 Fenitoína (modelos experimentales)
 Carbamacepina
 Acido Valproico  Factores de
crecimiento
 Lamotrigina
 Topiramato
 Tratamiento genético
 Células madre
 Zonisamida
 Vacunación
 Levetiracetam

59
CONCLUSIONES
 Se requieren mayor conocimiento de los
mecanismos moleculares en la patogenia de la EHI,
lo que permitirá nuevas modalidades terapéuticas
 El alopurinol y opiáceos demostraron eficacia clínica
 La hipotermia es eficaz aplicada en las primeras 6
horas
 Los nuevos FAEs deben someterse a más estudios
clínicos sobre su condición neuroprotectora
 La terapia combinada tiene es un tratamiento lógico
 Se requieren esfuerzos colectivos para el
mejoramiento estableciendo como meta la
eliminación del daño cerebral perinatal.

60