UNIVERSIDAD TECNOLOGIGA EQUINOCCIAL FACULTAS DE CIENCIAS DE LA SALUD EUGENIO ESPEJO MEDICINA NOMBRES: IRINA VALLEJOS DAZ ANDREA VILLARREAL

JAVIER VELSQUEZ JULIO CESAR VEGA

CURSO: 3 B FECHA: 27/11/2013

La incidencia de cncer colorrectal est en aumentos en los pases ms desarrollados, es la segunda causa de muerte de los dos sexos, en USA el 50% de cnceres que se produce a las 70 aos es de cncer colorrectal. Aun no se ha establecido la causa del cncer pero se induce que es causado por el consumo de grasa animal y carne, el dficit del consumo rico en verduras, falta de fibra, el consumo de alcohol y drogas. As como hay factores ambientales tambin hay factores genticos que predisponen al cncer colorrectal, aqu las mutaciones y alteraciones gnicas encontradas son mltiples. El cncer colorrectal es el resultado del mal funcionamiento de la replicacin celular y la apoptosis, la replicacin celular se encuentra alterada debido a que permite el desarrollo incontrolado de clulas neoplsicas, mientras que la apoptosis se encuentra inhibida para perpetuar el desarrollo de la clula mutada. Hay gran cantidad de genes que regulan estos dos procesos, como los genes represores que nos protegen de mutaciones celulares y la aparicin de cncer, otros como los oncogenes ayudan en cambio a la aparicin del cncer. En la actualidad se ah podido aclarar res vas distintas que conducen al cncer colorrectal: Componente familiar hereditario Componente no hereditario 1. Sndrome de Lynch o cncer colorrectal hereditario no polipoideo (CCHNP) 2. Poliposis adenomatosa familiar (PAF).

3. Cncer colorrectal espordico

Cada una de ellas tiene mutaciones especficas.

Las causas de origen gentico para el CCR son los implicados en el mecanismo de regulacin del ciclo celular, hay multitud de genes implicados que estn implicados en los procesos de replicacin celular y apoptosis., uno de los ms estudiados es el gen represor p53 localizado en las bandas p12 y p13 del brazo corto del cromosoma 17, este gen es denominado Guardin del Genoma El p53 se activa en presencia de un estmulo mutgeno siempre y cuando la mutacin no afecte al p53 este induce a la expresin de la protena p53, esta protena activa otros genes con funciones dispares. Un sistema precozmente activado recibe el nombre de mismatch repair genes (MRG) conformado por 9 genes, estos al ser activados inducen a la expresin de una serie de protenas que controlan la correcta secuencia de pares de bases en las cadenas de DNA, cuando detectan una incorrecin ponen en marcha mecanismos para corregir la secuencia de bases, en consecuencia; la mutacin del grupo MRG, las protenas expresadas no tienen funcin reparadora, por lo que hay formacin de cadenas de ADN no adecuadas. Dichas mutaciones pueden ser de diferente tipo: desaparicin del par de bases, insercin de par de bases, sustitucin de las mimas por otras. La inestabilidad genmica asociada a defectos de la capacidad correctora de MRG recibe el nombre de inestabilidad de los microsatlites (MSI), hay 5 microsatelites y se los clasifico segn el grado de inestabilidad en tres niveles: 1) MSI DE ALTA FRECUENCIA: cuando hay dos o ms mircrosatelites inestables. 2) MSI DE BAJA FRECUENCIA: solo alteraciones en un marcador 3) ESTABILIDAD DE MICROSATELIES: ninguna modificacin. La hiperexpresin de p53 y por ende la activacin de MRG es suficiente para corregir alteraciones detectadas. Otro mecanismo del p53 consiste en actuar sobre el ciclo celular frenando el paso de G1 a G2 y dejando llevar acabo la accin de los MRG, en el caso de que no haya la reparacin, el p53 sigue alta por lo que la divisin celular esta frenada y de esa forma se impide la multiplicacin de la clula mutada, este mecanismo tambin se relaciona con la activacin de otros dos genes: GADD45: responsable de la inhibicin de DNA polimerasa, por ende inhibe la sntesis de las cadenas complementarias de DNA, y tambin la inhibicin de la replicacin celular. P21/WAF1: bloquea cdc2/ciclina E, inhibe replicacin celular. En condiciones normales esto es suficiente para corregir los daos de la clula mutada; sin embargo cuando el dao celular es excesivo, aumenta niveles de p53 y activa otros genes que median la apoptosis celular.

En este caso la protena p53 adquiere concentraciones suficientes para interleucinas, expresin de otros genes (Fas y BAX aumenta la concentracin de sus protenas que inician los mecanismos de apoptosis) y factores de transcripcin (NFkB regulador de la apoptosis y la enzima convertidora de interleucina ICE degrada protenas citoesqueleticas) La p53 inhibe la expresin del gen bcl-2 que inhibe la apoptosis La induccin del Cncer Colorrectal se ve favorecida cuando todo el sistema se altera debido a mutaciones en los MRG o del p53 En los casos de Sndrome de Lynch o CCR hereditario no polipoideo (CCHNP) es frecuente encontrar mutaciones en los genes mismatch (MRG) sin estar asociado con mutaciones o hiperexpresion de p53, debido a la relacin entre ambos mecanismos se espera que la mutacin del uno sea conjunta con el otro, sin embargo la coincidencia de ambas mutaciones es raro, lo que indica que otros sistemas aparte del p53 controlan la actividad de los MRG Otros genes que controlan la apoptosis y replicacin celular son: APC, DCC, c-myc, Rb, TGFRII Las causas por las que no se realiza de forma correcta la accin de los MRG no son bien conocidas, pero se indican 2 posibilidades: Mutacin en los MRG, genera protenas anmalas, estas no cumplen su accin reparadora Metilacin de las cadenas genmicas de los MRG, disminuyen la capacidad de expresar sus protenas, lo q facilita la expresin de MSI (inestabilidad de los microsatelites) sin significar la presencia de mutaciones En el CCR espordico esta aumentada la metilacin de la regin CpG de Hmlh1 en el 100% de los casos de MSI+ de alta frecuencia La hipermetilacion genera inactivacin, esta se encuentra con mayor frecuencia en los CCR con MSI (60%) que en los que no se detecta MSI (22%) La hipermetilacion del gen TSP-1 (gen de la tromboespondina-1) permite el crecimiento celular, ya que est en condiciones normales se encarga de prevenir la angiognesis Otros genes afectados por hipermetilacion o disfuncin de los MGR que se encuentran mutados en CCR son TGFRII, Bax, Myf-3, IGFIIR, MBD4 (MED1), BLM, CBL, HOXA-1, TCF4, HIC-1 La inestabilidad de los microsatelites (MSI) puede ser dado por mutaciones de los MGR o en ausencia de la mutacin en los MGR, que puede ser causada por 2 posibilidades: Existen otros sistemas de reparacin distintos a los MGR Consecuencia de mutaciones ms groseras que el sistema de reparacin genmica fue incapaz de corregir Las alteraciones mencionadas pueden ser controladas si comprenden a uno solo del par de cromosomas, ya que el segundo puede compensarlo, ha esto se denomina como

conservacin de la heterozigosidad, pero cuando ambos cromosomas resultan alterados y desaparece cualquier intento compensador se habla de la perdida de la heterozigosidad , lo que facilita el desarrollo de CCR, el tumor es ms agresivo y empeora el pronostico La prdida de heterozigosidad se relaciona con el aumento de expresin de p53, mayor frecuencia e intensidad de las mutaciones y mayor incidencia de metstasis En el 100% de los casos de CCR detectado como consecuencia de Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) se encuentran mutaciones en el gen APC, situado en el cromosoma 5q, esta mutacin tambin es frecuente en el CCR espordico El gen APC est implicado en los sistemas de control de la apoptosis y replicacin celular, al mutar hay un aumento de la actividad ornitn descarboxilasa, que indica aumento de la replicacin celular, la mutacin de APC se sigue de la aparicin de un gran nmero de plipos en el colon La mutacin de APC induce el aumento de la metaloproteasa 7 lo que facilita los mecanismos de invasin y metstasis Abundando en la importancia de la mutacin frente a la hiperexpresion, se ha podido determinar que el tipo de mutacin detectado es importante a la hora de considerar la agresividad tumoral, pronstico y evolucin. La mayora de estudios genticos acerca de la validez como factor evolutivo y pronostico, se ha llevado acabo sobre p53, otras mutaciones o alteraciones genticas tambin han aportado datos acerca del valor de su estudio para predecir la evolucin del CCR La mutacin de c-erB-2 se ha relacionado con el estadio de Duke o el aumento del ndice mittico Gen c-myc hiperexpresado en un 60-70% de los CCR se relaciona con mayor agresividad Genes relacionados con mecanismos de apoptosis estn: Bax, p21WAF1, Bcl-2 que podran funcionar como factores de mal y buen pronstico. Gen K-ras su mutacin parece correlacionar con un menor ndice de supervivencia en pacientes incluidos en estadio B de Duke y presupone mayor potencial maligno.

El CCR no parece obedecer a una nica mutacin o alteracin gnica, sino que pueden coexistir, en un mismo paciente, varias de ellas. En los pacientes con Sndrome de Lynch o con MSI es muy frecuente que una de las mutaciones inducidas afecte al gen TGFbIIR cuya aparicin se ha relacionado con la progresin maligna.

ONCOGENES Y TERAPUTICA DEL CCR CCR est mediado por aparicin de mutaciones y alteraciones genticas, tambin debemos suponer que la manipulacin de los genes podra tener inters teraputico, ya que actan sobre la replicacin y la apoptosis celular. Los estudios realizados con respecto a mutaciones genticas y respuesta teraputica han sido dirigidos esencialmente a discernir el papel de las mutaciones de p53 y la eficacia teraputica. Todos los estudios son coincidentes en asegurar que la mutacin de p53 esta relacionado con menor respuesta teraputica a radioterapia pero si da lugar al aumento de la apoptosis celular. Por otra parte la mutacin de p53 esta paralela con la expresin del gen MDR1 gen de la multirresistencia a drogas, participa en la respuesta teraputica. Los avances en el campo de la biologa molecular estn permitiendo llevar a cabo estudios experimentales que permiten pensar en nuevos mtodos teraputicos basados en la ingeniera gentica, uno de ellos que se ha estudiado en cultivos celulares es la sustitucin de p53 mutado por p53 nativo utilizando como vector el adenovirus Adp53 que aumenta la eficacia teraputica del cisplatino e incluso disminuye la angiognesis. Evidentemente, estos mtodos no son mas que una especulacin hoy da, pero no por ello dejan de ser una alternativa teraputica en un futuro cercano