cfc

centro de farmacologa clnica

Departamento de Farmacologa y Teraputica
Facultad de Medicina

U.A.M.

Tratamiento farmacolgico de la Esquizofrenia. ANTIPSICOTICOS

Sinapsis
Zonas de Contacto Especializadas en el intercambio de informacin. Transformacin de seal elctrica Presinptica en seal qumica Postsinptica.

Neurotransmisor
Sintetizado por las Neuronas. Presente en el terminal Presinptico. Liberado del terminal Presinptico como consecuencia de un proceso elctrico. Capaz de unirse a un receptor especfico Postsinptico. Asociado con un mecanismo de inactivacin especfico en la sinpsis.

Transmisin Sinptica
Potencial de accin en el terminal Presinptico. Apertura de canales de Calcio VoltajeDependientes. Adhesin de vesculas a la membrana Presinptica. Liberacin de Mediadores Qumicos. Difusin del Neurotransmisor. Unin Neurotransmisor-Receptor. Excitacin-Inhibicin-Modulacin.

Tipos de Neurotransmisores
Clsicos.
Molculas Pequeas Aminas, Aminocidos. AcH, DA, NE, 5HT, Histamina.

GABA,

Glutamato,

Pptidos Neuroactivos
Papel NEUROMODULADOR Ms de 40 sustancias.

Tipos de Receptores
Ligandos-Canales Inicos.
Transmisores sinpticos Rpidos.

Receptores acoplados a Protena G

Transmisores sinpticos lentos. Segundos mensajeros. Efectos ms diversificados. Autoceptores.

SISTEMAS MODULADORES DIFUSOS

Distribuyen Informacin hacia reas corticales y subcorticales. Esenciales para:
Regulacin Funciones Motoras. Memoria. Conducta, Motivaciones. Control Metablico.

Efecto de los Neurotransmisores. Relevancia en las alteraciones Psiquitricas, en el efecto Teraputico y en la toxicidad de los Psicofrmacos.

DIANAS del efecto de los Frmacos RECEPTORES.

Agonistas:Selectividad, Afinidad, Actividad Intrnseca. Antagonistas: Selectividad, Afinidad. Agonistas Parciales: Actividad Intrnseca Debil.

CANALES IONICOS. ENZIMAS. PROTEINAS DE TRANSPORTE.

SISTEMAS DOPAMINERGICOS
Mesocortical-Mesolmbico:
Razonamiento, juicio, conciencia social, motivacin. Sistema de Recompensa. Emociones.

Nigroestriado:
Sistema motor Extrapiramidal.

Tuberoinfundibular:
Funciones Endocrinas.

SISTEMAS SEROTONINERGICOS
Cortex Cerebral, Sistema Lmbico, Ganglios Basales, Mdula espinal: Funciones:
Regulacin ciclo Sueo-Vigilia. Regulacin comportamiento emocional. Regulacin actitud. Regulacin de la Ingesta de Alimentos.

EFECTO DE LOS FARMACOS SOBRE LOS SISTEMAS SEROTONINERGICOS

Bloqueo 5HT1a:
Efecto Antidepresivo. Efecto Ansioltico. Control de la Agresividad.

Bloqueo 5HT2:
Efecto Antipsictico. Frmacos que bloquean la sntesis o liberacin de 5HT potencian conductas agresivas.

SISTEMAS NORADRENERGICOS
SNC:
Aprendizaje y Memoria. Recompensa/Sistemas de Refuerzo. Sueo-Vigilia.

SNA:
Lucha/Huida.

Bloqueo receptores :
Discinesias. Hipotensin Ortosttica.

Bloqueo receptores :
Efecto Atihipertensivo. Disminucin Reactividad.

SISTEMAS COLINERGICOS
SNC:
Aprendizaje y Memoria. Vigilia-Atencin.

SNA:
Regulacin Parasimptico. Transmisin Neuromuscular

Efectos Anticolinrgicos:
Sequedad de Boca, Enlentecimiento motilidad intestinal, Retencin Urinaria, Sequedad Vaginal, Visin Borrosa, Ojo Seco, Congestin Nasal, Confusin, Amnesia. Intoxicacin aguda: Emergencia Cardiaca.

HISTAMINA
SNC:
Cortex, Sistema Lmbico, Hipotlamo. Funciones Autonmicas y neuroendocrinas. Alerta.

ANTIHISTAMINICOS:
Bloqueo de efectos Postsinpticos. Sedacin. Aumento Peso. Hipotensin.

Esquizofrenia
Afecta al 1% de la Poblacin. Carcter crnico, evolucin a deterioro intelectual. Sntomas Positivos:
Mecanismo Terico: Exceso de Dopamina en el sistema mesolmbico y mesocortical (Carlsson 2000). Ideacin Delirante, Alucinaciones, Trastornos del pensamiento, Conductas Anormales.

Sntomas Negativos:
Resultado de otras alteraciones Cerebrales. Atrofia Cerebral. Alteraciones Lbulo Frontal y Temporal. Aislamiento social, Depresin, Ausencia de Respuesta Emocional.

Antipsicticos 1950 Clorpromacina (Laborit 1947). Grupo Heterogeneo.

Fenotiacinas: Clorpromacina, Tioridacina.
Efecto Calmante diferente de la sedacin.

Tioxantenos: Clopentixol. Butirofenonas: Haloperidol. Benzamidas: Sulpiride. Indoles: Molindona.

Neurolpticos/Antipsicticos
La Mayora tratan los Sntomas Positivos: Antagonistas Dopaminrgicos. Disminucin de Agresividad, Agitacin. Disminucin de Tics motores.

Farmacologa de los Neurolpticos Tpicos

Mecanismo de Accin: Bloqueo de Receptores D2 (Se necesita bloquear a ms del 80%). Similitud en Eficacia. Efecto Clnico en 30-60 min. Efecto Antipsictico: 7-10 das. Efecto Teraputico pleno: 4-6 semanas. Eliminacin lenta. Amplio rango de Potencia.

Eficacia: 30% de Pacientes Responden al Tratamiento.

NO

Efectos Adversos de los Neurolpticos Tpicos

Extrapiramidales: 50-75%. Diskinesia Tarda: 32-68%. SNM:0.01-1% Sedacin. Alteraciones Cardiacas: Arritmias. Hepticos: Hematolgicos: Endocrinos:
GOT/GPT. Ictericia, Colestasis: 1-2% Leucositosis/Leucopenia. Amenorrea-Galactorrea. Ginecomastia. Impotencia, Disminucin Libido. Aumento Peso.

Efectos Adversos Extrapiramidales Distona:

Aumento Tono Muscular. Desarrollo en Das.

Parkinsonismo:
Rigidez, Acinesia, Temblor. Aparicin en los 30 primeros das.

Acatisia
Ansiedad, Incapacidad de Relajacin.

Tratamiento de los Efectos Adversos Extrapiramidales Mecanismo:

El Bloqueo de los receptores D2, aumenta la actividad Colinrgica.

Anticolinrgicos:
Reestablecen el balance Dopamina-ACh.
Mesilato de Benztropina. Betabloqueantes. Clonidina.

Sndrome Neurolptico Maligno Rigidez muscular, distona akinesia, mutismo Agitacin Hipertermia, sudoracin, hipertensin Actitud
Interrupcin Inmediata del Tratamiento. Mantenimiento funciones vitales. Enfriamiento.

Diskinesia Tarda Periodo de latencia prolongado.

Hasta 6 meses o ms.

Movimientos Anormales, Involuntarios, Incoordinados.

Periorales

20% pacientes Instucionalizados. Reduccin de Dosis. Cambio de frmaco.

DIFERENCIAS ESTRUCTURALES

Mecanismo de Accin
Tipicos
Inhibidores Inespecficos de Receptores D2. Efectos Extrapiramidales. Sin efecto apreciable sobre sistemas 5HT. Efecto sobre Sntomas Positivos. Efectos Endocrinos marcados

Atpicos
Inhibidores Especficos de Receptores D2 lmbicos. Menos Efectos Extrapiramidales. Bloqueantes de Receptores 5HT2A. Efecto sobre sntomas Positivos y negativos. Menos efectos Endocrinos.

Antipsicticos Atpicos Mecanismo de Accin:

Antagonistas de Serotonina y Dopamina.

Frmacos:
Clozapina. Risperidona. Olanzapina.

Seguridad:
Efectos Adversos Neurolgicos menos graves y menos frecuentes. Agranulocitosis (Clozapina).

NEUROLEPTICOS ATIPICOS

Consideraciones Clnicas Va de Administracin:

Oral. IM, Accin Corta. IM, Depot.

Tratamiento Inicial:
Reducir Sint. Psicticos + Sedacin. Neurioleptizacin rpida.

Monitorizacin
Semanal con Clozapina.

Efectos y Efectos Adversos Antagonismo Dopaminrgico:

Disminucin Snt. psicticos. Mejora Funciones Cognitivas (?). Mejora Snt. Extrapiramidales. Snt Endocrinos.

Antagonismo Serotoninrgico. Anticolinrgico. Antiadrenrgico. Antihistaminrgico.

Antipsicticos Atpicos Efectividad (1)

BMJ. 2000; 321: 1371-1376.

Revisin Sistemtica de 52 EE. CC. 12.649 Pacientes. Frmacos:

Amisulpiride. Clozapina. Olanzapina. Quetiapina. Risperidona. Sertrindol.

Medidas de Efecto:
Escalas Globales de Sntomas. Tasa de Abandonos. Efectos Adversos Extrapiramidales.

Antipsicticos Atpicos Efectividad (2)

BMJ. 2000; 321: 1371-1376.

Conclusiones
Mejor tolerados y ligeramente ms eficaces que los Antipsicticos Tpicos. Poseen un riesgo menor de desarrollo de efectos Extrapiramidales. No presentan diferencias relevantes en eficacia entre ellos. Comparndoles con dosis altas de Antipsicticos Tpicos, su eficacia es similar.Persiste la ventaja solo en Efectos Adversos Extrapiramidales .

Antipsicticos Atpicos Efectividad (3)

BMJ. 2000; 321: 1371-1376.

Conclusiones
Ms eficaces y seguros en pacientes que No responden a Antipsicticos Tpicos . Alternativa si existen efectos Extrapiramidales. Aparicin de otros efectos adversos
Aumento de Peso. Alt. Hematolgicas (Clozapina).

Costes ms elevados. Sesgo de Publicacin. Resultados de revisionesglobales menos favorables que los resultados de EE.CC. Aislados.

Antipsicticos Atpicos Efectividad (4)

BMJ. 2000; 321: 1371-1376.

Conclusiones Diseo de los EE.CC:

Duracin Corta-Media: 6 semanas. Criterios de Inclusin-Exclusin de pacientes:

Mejora Sntomas Extrapiramidales. Datos Escasos sobre mejora de la calidad de vida. Datos insuficientes sobre recurrencia de la enfermedad.

Antipsicticos Atpicos Efectividad (5)

BMJ. 2000; 321: 1371-1376.

Los Antipsicticos son esenciales en el tratamiento de la Esquizofrenia. Los Antipsicticos Atpicos presentan ventajas de tolerabilidad extrapiramidal. Su eficacia es similar a la de los Antipsicticos Tpicos. Los Antipsicticos Tpicos deberan permanecer como frmacos de Primera Eleccin, salvo si existen problemas de tolerancia.