Universidade Federal do Paran Setor de Cincias da Sade Curso de Farmcia Disciplina de Qumica Medicinal Farmacutica

Antibiticos
Introduo
Conceito: So substncias qumicas especficas derivadas de, ou produzidas por organismos vivos, bem como seus anlogos estruturais obtidos por sntese, capazes de inibir, em baixas concentraes, processos vitais de uma ou mais espcies de microrganismos.

Fontes: Naturais: bactrias (67,1%: Pseudomonales: 1,2%; Eubacteriales (Baccili): 7,7%; Actynomycetales: 58,2%), fungos (18,1%), plantas superiores (12,1%), animais (1,8%) e algas e liquens (0,9%). Sntese qumica.

Usos: Profilaxia e tratamento de infeces, bem como para fins de diagnstico (antibiograma). Seu uso e, sobretudo, seu abuso acarreta porm o risco de mutaes genticas nas bactrias, resultando na resistncia destas ou sua insensibilidade s substncias antibiticas usadas e, porventura, a outras que sejam quimicamente semelhantes. Alm desses inconvenientes, praticamente todos os doentes que usam antibiticos vm a sofrer modificaes mais ou menos significativas na populao microbiana normal existente no intestino e nas vias respiratrias e genitourinria. Tal circunstncia, alis freqente, perigosa pela possvel exaltao e desenvolvimento de Proteus, Pseudomonas, Candida albicans e diversos fungos e bactrias, que podem ser difceis de eliminar.

Antibiticos -lactmicos
Histrico
1929 Alexander Fleming descobre acidentalmente a propriedade antibacteriana da penicilina (Penicillium notatum). 1939 Florey, Chain e Abraham isolaram e identificaram a penicilina G (benzilpenicilina). 1945 Brotzu observou a ao inibitria do Cephalosporidium acremonium no crescimento de bactrias Gram-positivas e Gram-negativas. 1946 du Vigneaud e cols. sintetizaram pela primeira vez a penicilina G, com um rendimento de 0,008%. 1953 Newton e Abraham isolaram a cefalosporina C a partir de culturas de Cephalosporidium sp. 1957 Sheehan e Hnery-Logan realizaram a sntese da penicilina G (0,3%), da penicilina V (fenoximetilpenicilina, 10%) e do cido 6-aminopenicilnico (6-APA). 1959 Batchelor e colaboradores isolaram o 6-APA a partir de culturas de Penicillium chrysogenum deficientes de precursores da cadeia lateral.
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Anos 70 em diante: - Modificaes moleculares de antibiticos -lactmicos: - novas penicilinas; cefalosporinas de 2, 3 e 4 gerao. Obteno do primeiro membro dos antibiticos -lactmicos no clssicos: amdinocilina (Lund, 1971). Triagem para descobrimento de novos antibiticos -lactmicos naturais.

Estrutura

N O R R= funo cida (COOH, SO3H etc)

Grupo farmacofrico: anel -lactmico ligado a uma funo cida.

Mecanismo de ao
Impedem a biossntese da parede celular bacteriana pela inibio irreversvel da enzima transpeptidase Transpeptidase: enzima responsvel pela formao do peptideoglicano, estrutura que confere rigidez e forma (cocos, bacilos, vibries) parede celular bacteriana.

Parede celular de bactrias Gram-positivas.

Parede celular de bactrias Gram-negativas.

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Estrutura da parede celular bacteriana.

Formao da ligao cruzada entre as cadeias do peptideoglicano.

Y L-ala D-glu H2N O OH

Y L-ala D-glu O

Y L-ala D-glu

(gly) 5

L-lys HN

(gly) 5

L-lys HN H2N

(gly) 4

L-lys HN

D-ala
NH O OH

D-ala

HX

TP

TP

NH O OH

D-ala

Y L-ala D-glu X Y L-ala D-glu O (gly)4 O NH HN L-lys

HX

TP
(gly)5 L-lys HN

NH O OH

Reao para formao do peptideoglicano, ao nvel molecular.

Semelhana dos antibiticos -lactmicos com a poro D-alanil-D-alanina da cadeia peptdica do peptideoglicano:

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Propostas para inibio da enzima transpeptidase pelas penicilinas (alta reatividade do anel -lactmico):
H R C O O N H H S N CH3 CH3 COOH XH R C O O H N H H S N H CH3 CH3 COOH

transpeptidase

transpeptidase
nd

KOROLKOVAS, A. Essentials of medicinal chemistry, 2

R O N O H X N C H O H ENZIMA OH NH S CH3 CH3

ed, New York: Wiley, 1988. 1204 p.

NH O HN O H X N H ENZIMA O C C OH S CH3 CH3

NOGRADY, T. Medicinal chemistry, a biochemistry approach. New York: Oxford University Press, 1985. 449 p.

Efeito nas bactrias: ruptura da membrana e da parede celular bacteriana e extravasamento do citoplasma, com conseqente morte do microrganismo. Presso interna: G+: ~ 20 atm G -: ~ 5 atm

Efeito bactericida. Toxicidade seletiva: as clulas de mamferos no apresentam parede celular.

Classes
Antibiticos -lactmicos clssicos o Penicilinas o Cefalosporinas Antibiticos -lactmicos no clssicos

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Antibiticos -lactmicos clssicos

Apresentam a seguinte estrutura geral: - anel -lactmico, condensado com um anel contendo um heterotomo; - cadeia lateral amdica na posio carbonila.
O R C NH NH O X

Penicilinas
O R C NH
6 5

H S
1

CH3 CH3 COOR'

N O

Estrutura bsica: Anel -lactmico fundido a um anel tiazolidnico. Grupo carboxlico na posio 3. Cadeia lateral amdica adequadamente substituda. Trs centros quirais (oito formas opticamente ativas): somente o estereoismero 3S:5R:6R apresenta atividade biolgica. Ressonncia normal da amida do anel suprimida pelo sistema de anis fundidos (no coplanar). Anel -lactmico altamente reativo: extremamente susceptvel ao ataque nucleoflico ou eletroflico. Grupo cido carboxlico: pKa ~ 2,65; se tiver grupo bsico na cadeia lateral, pode existir como zwitterions (ex. ampicilina). Prottipo: penicilina G (benzilpenicilina).

O C NH N O COOH S CH3 CH3

Penicilina G = benzilpenicilina

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Limitaes da penicilina G
1 - Inativao em meio cido:
O R C NH N O COOH S CH3 CH3 R C O N O COOH NH S CH3 CH3

H+

HOOC S N N R CH3 CH3 COOH

- H+

N C O

S HN O

CH3 CH3

COOH

cido penlico

Por esta razo, a penicilina G no usada por via oral. 2 - Inativao pelas -lactamases (ou penicilinases: enzimas responsveis pela resistncia bacteriana a esta classe de compostos):
O R C NH N O XH COOH S CH3 CH3 O X HN R O C NH S CH3 CH3 COOH

H--OH

O R C NH HN S CH3 CH3 COOH XH

HOOC

cido penicilico - CO2

O R C NH HN S CH3 CH3 COOH

cido penilico

Por esta razo, deve-se evitar usar a penicilina G em cepas resistentes; necessidade de identificao da bactria e determinar sua resistncia.

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3 - Inativao em meio aquoso:

O R C NH N O COOH S CH3 CH3

H--OH
O R C NH HN S CH3 CH3 COOH R O C NH HN S CH3 CH3 COOH

HOOC

- CO2

cido penicilico

cido penilico

Por esta razo a maioria das preparaes aquosas da penicilina G preparada no momento da administrao.

4 - Baixo espectro de ao: atua sobre a maioria das bactrias G +. No atravessa a membrana externa das bactrias G -, para atuar sobre a parede celular.

5 - Meia vida curta: A penicilina G tem um t1/2 de 30 minutos, aps administrao IM, devido rpida eliminao atravs dos rins, por secreo tubular ativa. Para aumentar o t1/2 da penicilina G, pode-se associar probenecida ou preparar formas latentes.

Obteno
Penicilina G: culturas de Penicilllium notatum e P. chrysogenum. Penicilinas biossintticas: adio de precursores da cadeia lateral ao meio de fermentao. Aplicao limitada, devido capacidade biossinttica do fungo. Exemplos: Penicilina Penicilina V (fenoximetilpenicilina) Penicilina O (aliltiometilpenicilina) Precursor cido fenoxiactico cido aliltioactico

O O CH2 C NH N O COOH S CH3 CH3

S

O NH N O COOH S CH3 CH3

Penicilina V

Penicilina O

Penicilinas semi-sintticas: a partir do cido 6-aminopenicilnico (6-APA), produto da hidrlise da benzilpenicilina. Hidrlise: enzimtica e qumica.

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Hidrlise enzimtica:
O CH2 C NH N O COOH S CH3 CH3 amidase, H2O N O COOH H2N S CH3 CH3 CH2COOH

+
cido fenilactico

6-APA

Hidrlise qumica: desvantajosa em relao hidrlise enzimtica (muitas etapas, baixo rendimento). Acilao do 6-APA:
O R OH

N C

H2N N O

CH3 CH3 R

O Cl

R O

NH N O

CH3 CH3

COOH

(C 2H5)3N, solv. org.

COOH

6-APA
O R O R O

solv. org., aceptor de H+

A partir da acilao do 6-APA (ou a partir da adio de precursores da cadeia lateral ao meio de fermentao) foi possvel obter: 1) Penicilinas resistentes inativao em meio cido. 2) Penicilinas resistentes inativao pela -lactamase. 3) Penicilinas de amplo espectro. 4) Penicilinas latentes. Penicilinas sintticas: pouco valor comercial (baixos rendimentos).

Tipos de penicilinas:
1) Penicilinas resistentes inativao em meio cido: Possuem grupos retiradores de eltrons na cadeia lateral, prevenindo o rearranjo.
O O CH2 C NH N O COOH
O COOH

CH3 CH3

CH3 O HC

O C NH N S CH3 CH3

Penicilina V
NH2 O HC C NH N O S CH3 CH3 COOH

Feneticilina

NH2 O HO HC C NH N O S CH3 CH3 COOH

Ampicilina

Amoxicilina

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2) Penicilinas resistentes inativao pela -lactamase: Possuem grupos volumosos (anis aromtico orto-dissubstitudos) ligados diretamente carbonila amdica da cadeia lateral, o que causa impedimento estrico na interao com a -lactamase.
OMe O C OMe O COOH NH N S CH3 CH3
OEt O COOH N

Ph
O C NH S CH3 CH3

O N O Me O COOH N C NH S CH3 CH3

Meticilina

Naficilina

Oxacilina

Microrganismo S. aureus S. pyogenes S. fecalis Penicilina G 0,02 0,01 2,5

CIM (g/ml) Meticilina 1,25 0,25 25

Oxacilina 0,1-1,6 -

3) Penicilinas de amplo espectro: Possuem grupos de carter hidroflico na cadeia lateral, alterando a hidrofilia das penicilinas e permitindo a passagem destas atravs dos canais de porina da membrana externa das bactrias G -.
O
NH2 O HC C NH N O S CH3 CH3

NH2 O HO HC C NH N
COOH

CH

NH N O

CH3 CH3

CH3 CH3

COOH

COOH

Ampicilina

Amoxicilina

COOH

Carbenicilina

4) Penicilinas latentes: Sais de alto peso molecular, pouco hidrossolveis:

O CH2 C NH N O COO S CH3 CH3 H3C O C OCH2CH2N
+

CH2CH3 H

CH2 CH3

Penicilina G Procana
O CH2 C NH N O COO S CH3 CH3 H
+

H
+

CH2N CH2CH2 N CH2 H H

Penicilina G benzatina

steres que lentamente so hidrolisados no organismo, gerando as penicilinas:

O CH2 C NH N O O CH2 O C CH3 O O S CH3 CH3
N O O CH O H3C O C CH2 CH3 O NH2 O CH C NH S CH3 CH3

Penamecilina

Bacampicilina

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Cefalosporinas
Cefalosporinas clssicas: X = S

R C O

NH

R'' H
7 6

R" = H

Cefamicinas: X = S R" = OCH 3

N O COOH R'

Oxacefemas: X = O R" = OCH 3

Estrutura bsica: Cefalosporinas clssicas: anel -lactmico fundido a um anel di-hidrotiaznico, levando a menor tenso que as penicilinas. Grupo carboxlico na posio 4. Ramificao em C-3, relacionada com as propriedades farmacocinticas (R). Ramificao em C-7, relacionada com o espectro antibacteriano (R). o CH3O- em C-7: aumenta a resistncia -lactamase (cefamicinas).

Cadeia lateral amdica adequadamente substituda. Dois centros quirais (quatro formas opticamente ativas): somente o estereoismero 6R:7R apresenta atividade biolgica. Possibilidade de ressonncia da enamina no anel di-hidrotiaznico, se R tiver grupo retirador de eltrons ou grupo abandonador, aumentando a potncia e a reatividade. CIM (g/ml) Cefalotina 0,1-1,6

Microrganismo S. aureus Penicilina G 0,02

Cefalexina 0,5-5

Obteno:
Cefalosporina C: culturas de Cephalosporium sp.
HOOC C NH2 O O COOH O

H H
NH N S O

Cefalosporina C

Cefalosporinas semi-sintticas: a partir do cido 7-aminocefalospornico (7-ACA), produto da hidrlise da cefalosporina C.

Hidrlise qumica:
HOOC C NH2 O O COOH O

H H
NH N S N

H
S N O O COOH O

NOCl
O

H2O

H2N

H
S N COOH O O

HCOOH
HOOC

O O

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1) 2) 3) 4)

Cefalosporinas de 1 gerao. Cefalosporinas de 2 gerao. Cefalosporinas de 3 gerao. Cefalosporinas de 4 gerao.

Cefalosporinas sintticas: Oxacefemas

Classificao:
1) Cefalosporinas de 1 gerao:

Introduzidas nos anos 1960-70. Espectro de atividade mais estreito que as cefalosporinas de outras geraes. Resistentes a algumas -lactamases. t1/2 relativamente curto. Pobre penetrao no fluido crebro-espinhal.

NH2

H N

H
S N

NH2

H N

H
S N

H
S N O COOH O

S O

O O

CH3 COOH

O O

CH3 COOH

Cefalexina

Cefradina

Cefalotina

Cefalosporina Cefalexina Cefradina Cefalotina

Via de administrao Oral Oral/Parenteral Parenteral

Resistncia a Resistncia a cido -lactamase Sim Baixa Sim Baixa No Baixa

Espectro de atividade Intermedirio Intermedirio Intermedirio

Atividade antiPseudomonas No No No

Inativao em meio cido das cefalosporinas:

H R O O COOH O N N S R O H N O O COOH OH N S O
+

H+

H2O
- H+

H R O O COOH OH N N S H O O O O C O OH N OH R H H N S R N O O N O O S

- H2 O

INATIVO

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2) Cefalosporinas de 2 gerao:

Introduzidas nos meados dos anos 70 at o presente. Espectro de atividade semelhante ao das cefalosporinas de 1 gerao, porm mais ativas contra bactrias entricas G -. Cefamicinas: mais resistentes -lactamases. t1/2 semelhante a 1 gerao. Penetra melhor no fluido crebro-espinhal.
O H H H N O O COO
-

H S N Na
+

H3C S N N N N

S O

H S N O COOH O NH2

Nafato de cefamandol

Cefoxitina

Cefalosporina Cefamandol Cefoxitina

Via de administrao Parenteral Parenteral

Resistncia a cido No No

Resistncia a -lactamase Mdia Alta

Espectro de atividade Amplo Amplo

Atividade antiPseudomonas No No

3) Cefalosporinas de 3 gerao:

Iniciou nos anos 80. Espectro de atividade mais amplo (ativos contra G -). Boa estabilidade -lactamases. Alguns com atividade anti-Pseudomonas. Menos ativos contra bactrias G +.

Na COO

H O N H O N O COO
-

O N H H N O O COO
-

H3C S Na
+

H2N

N S

H S N Na O
+

O HO

N N N N

Moxalactama dissdica

Cefotaxima sdica

Cefalosporina Moxalactama Cefotaxima

Via de administrao Parenteral Parenteral

Resistncia a cido No No

Resistncia a -lactamase Alta Alta

Espectro de atividade Amplo Amplo

Atividade antiPseudomonas Sim Sim

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4) Cefalosporinas de 4 gerao: Espectro comparvel s cefalosporinas de 3 gerao, porm mais resistentes a algumas lactamases. Via parenteral.
O N H2N S N O O H N H H S N COO
+

CH3

Cefepima

Outras cefalosporinas de 1, 2 e 3 gerao:

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Antibiticos -lactmicos no clssicos

1 - Carbapenens
Originrios de Streptomyces sp. (tienamicina). Dupla em C-2-C-3 e CH2 no lugar do S. Potente atividade antibacteriana, de amplo espectro. Resistente inativao de muitas -lactamases. Usado em hospitais. Usado em associao com a cilastatina, um inibidor sinttico da desidropeptidase renal, que hidrolisa o imipenem no tbulo proximal.
OH H H3C O COOH
S

OH

H
R

H S N N H COOH NH
COOH O N H COOH S NH2

S NH2

H3C O

Tienamicina

Imipenem

Cilastatina

2 - Monobactamas
Aztreonam: obtido por sntese total. Contm somente o anel -lactmico. Alta estabilidade a muitas -lactamases. Boa atividade contra bactrias G -. Baixa atividade contra cocos G +.
COOH O H3C C N S
3 4

H3C

CH3 H2C O
2

H3N+

SO3

Aztreonam

Posio 3 com O-CH3 :

resistncia a -lactamase potncia antibacteriana

Posio 4 com CH3: resistncia a -lactamase potncia contra Gram negativas potncia contra Gram positivas

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3 - Oxapenens
Possuem O no lugar do S (anel oxazolidnico). cido clavulnico: produzido por Stretomyces clavuligerus (1976) Baixo espectro de atividade antibacteriana. Inibidor de -lactamases (substratos suicidas). Usado em associao com amoxicilina ou ampicilina (penicilinas de amplo espectro susceptveis -lactamase).

O N O COOH

OH HX---Nu

H HN O X

OH

COOH

cido clavulnico

Nu

HO O NH X Nu COOH

OH

H
O

HO NH X Nu COOH

OH

4 - Sulbactama
Derivado originado pela manipulao qumica do 6-APA (English e cols, 1978). Sulfona do cido penicilnico. Fraca atividade antibacteriana. Potente inibidor de -lactamase. Usado via parenteral, pois pobremente absorvido. Usado em associao com ampicilina.
O S N O OH O O

Sulbactama

Bibliografia
MARTIN, A. R. Antibacterial antibiotics. In: DELGADO, J. N.; REMERS, W. A (ed.) Wilson and Gisvolds textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, 1998. Cap. 10, p. 253. MITSCHER, L. A. Antibiotics and antimicrobial agents. In: FOYE, W. O. et al. Principles of medicinal chemistry. 4th ed. Media: Williams e Wilkins, 1995. Cap. 34, p. 759. KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Qumica Farmacutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. Cap. 33, p. 575.
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