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ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

1.

DENOMINATION DU MEDICAMENT

Ribavirine Mylan 200 mg, glule

2.

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque glule contient 200 mg de ribavirine. Excipient (s) effet notoire : chaque glule contient 15 mg de lactose monohydrat. Pour la liste complte des excipients, voir rubrique 6.1.

3. Glule

FORME PHARMACEUTIQUE

Corps blanc opaque portant linscription riba/200 en vert avec un capuchon blanc opaque portant linscription riba/200 en vert.

4. 4.1

DONNEES CLINIQUES Indications thrapeutiques

La Ribavirine Mylan est indique dans le traitement de lhpatite C chronique et doit tre exclusivement utilise dans le cadre dune association thrapeutique avec de linterfron alpha-2b (adultes, enfants (gs de 3 ans ou plus) et adolescents). La ribavirine ne doit pas tre utilise en monothrapie. La scurit et lefficacit de lutilisation de la Ribavirine avec dautres formes dinterfron (c.--d., autres que lalpha-2b) na pas t tablie. Veuillez vous reporter au Rsum des caractristiques du produit (RCP) de linterfron alpha-2b pour les informations de prescription correspondant ce produit. Patients nafs de traitement Patients adultes : en association avec linterfron alpha-2b, la Ribavirine Mylan est indique dans le traitement des patients adultes atteints de tous types dhpatite C chronique, lexception du gnotype 1, qui nont pas reu de traitement antrieur, ne prsentent pas de dcompensation hpatique, ont un taux lev dalanine aminotransfrase (ALAT) et des taux sriques dtectables dARN du virus de lhpatite C (ARN-VHC srique positifs) (voir rubrique 4.4). Enfants et adolescents : La Ribavirine Mylan est indique, en association avec linterfron alpha-2b, dans le traitement des enfants et adolescents gs de 3 ans ou plus, qui sont atteints de tous types dhpatite C chronique, lexception du gnotype 1, qui nont pas reu de traitement antrieur, ne prsentent pas de dcompensation hpatique, et dont le srum est ARN-VHC positif. Au moment de prendre la dcision de ne pas diffrer le traitement lge adulte, il est important de considrer que le traitement combin provoque une inhibition de la croissance, dont la rversibilit nest pas certaine. La dcision de traiter doit tre prise au cas par cas (voir rubrique 4.4) Patients dont le traitement antrieur a chou Patients adultes : en association avec linterfron alpha-2b, la Ribavirine Mylan est indique pour le traitement des patients adultes souffrant dhpatite C chronique qui ont rpondu un traitement antrieur (avec normalisation de lALAT la fin du traitement) par linterfron alpha en monothrapie, mais qui ont par la suite rechut (voir rubrique 5.1).
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4.2

Posologie et mode dadministration

Le traitement doit tre instaur et surveill par un mdecin ayant lexprience de la prise en charge de lhpatite C chronique. Ribavirine Mylan doit tre utilis en association avec linterfron alfa-2b. Se reporter galement au Rsum des Caractristiques du Produit (RCP) de linterfron alfa-2b pour les informations relatives la prescription de ce produit. Posologie La dose de Ribavirine Mylan est tablie en fonction du poids du patient (Tableau 1). Les glules de Ribavirine doivent tre administres par voie orale chaque jour en deux prises (une dose le matin et une dose le soir) au moment des repas. Patients adultes : La Ribavirine Mylan doit tre utilise en association avec linterfron alpha-2b (3 millions dunits internationales [MUI] trois fois par semaine. La posologie administre doit tre choisi en fonction de lefficacit et de la scurit demploi attendues du traitement combin pour chaque patient (voir rubrique 5.1). Tableau 1 Dose de Ribavirine Mylan en fonction du poids corporel Poids du patient (kg) <65 65 80 81 - 105 >105
a : 2 le matin, 2 le soir b : 2 le matin, 3 le soir c : 3 le matin, 3 le soir d : 3 le matin, 4 le soir

Dose quotidienne de Ribavirine Mylan 800 mg 1000 mg 1200 mg 1400 mg

Nombre de glules de 200 mg 4a 5b 6c 7d

Ribavirine en association avec linterfron alpha-2b : Sur la base des rsultats des tudes cliniques, il est recommand de traiter les patients pendant au moins six mois. Lors des tudes cliniques o les patients taient traits pendant un an, il tait improbable que les patients qui ne prsentaient pas de rponse virologique aprs six mois de traitement (taux dARN-VHC infrieur la limite de dtection) dveloppent une rponse virologique prolonge (ARN-VHC infrieur la limite infrieure de dtection six mois aprs larrt du traitement). Dure du traitement -patients nafs Gnotypes Non-1 : la dcision de poursuivre le traitement jusqu un an chez les patients ARNVHC ngatifs aprs six mois de traitement doit tre base sur dautres facteurs pronostiques (par ex. ge >40 ans, sexe masculin, fibrose en pont).

Dure du traitement Retraitement Gnotype 1 : Le traitement doit tre poursuivi pour une autre priode de six mois (soit un total de un an) chez les patients qui prsentent un ARN-VHC ngatif aprs six mois de traitement.

Gnotypes Non-1 : la dcision de poursuivre le traitement jusqu un an chez les patients ARNVHC ngatifs aprs six mois de traitement doit tre base sur dautres facteurs pronostiques (par ex. ge >40 ans, sexe masculin, fibrose en pont).

Population pdiatrique (Enfants gs de 3 ans ou plus et adolescents) : Remarque : Pour les patients qui psent moins de 47 kg, ou qui narrivent pas avaler les glules, il existe une solution orale de ribavirine qui devra tre utilise si cela est appropri) : Chez lenfant et ladolescent, la dose est dtermine en fonction du poids pour Ribavirine Mylan et en fonction de la surface corporelle pour interfron alfa-2b. Posologie administrer en association avec linterfron alfa-2b chez les patients pdiatriques :Lors des tudes cliniques menes chez cette population, la ribavirine et linterfron alpha-2b ont t utiliss respectivement des doses de 15 mg/jour et de 3 millions dunits internationales (MUI)/m2 trois fois par semaine (Tableau 2).

Tableau 2 Dose pdiatrique de Ribavirine Mylan en fonction du poids corporel en cas dassociation avec linterfron alfa-2b chez lenfant et ladolescent Poids du patient (kg) 47 - 49 50 - 65 >65
a

Dose quotidienne de Ribavirine 600 mg 800 mg

Nombre de glules de 200 mg 3 glules a 4 glules b

Se reporter au tableau posologique de ladulte (Tableau 1)

1 le matin, 2 le soir b 2 le matin, 2 le soir

Dure du traitement chez les enfants et les adolescents Gnotype 2 ou 3 : la dure de traitement recommande est de 24 semaines.

Modification de la dose pour tous les patients En cas dapparition deffets indsirables ou danomalies au niveau des paramtres biochimiques pendant le traitement par la Ribavirine Mylan et linterfron alpha-2b, il convient de modifier les posologies de chaque produit si cela est appropri jusqu ce que les effets indsirables cessent. Des recommandations de modification des doses ont t dveloppes lors des tudes cliniques (voir les recommandations de modification des posologies, Tableau 3). Etant donn que lobservance peut tre importante pour les rsultats du traitement, la dose doit tre conserve aussi proche que possible de la dose standard recommande. Limpact ngatif potentiel dune diminution de la dose de ribavirine sur les rsultats defficacit ne peut pas tre cart.

Tableau 3 : Recommandations de modification de la posologie pour les traitements combins, bases sur les paramtres biologiques Interrompre le Diminuer Diminuer Paramtres biochimiques traitement uniquement la dose uniquement la quotidienne de dose dinterfron combin quand la valeur Ribavirine Mylan alpha-2b (voir (voir remarque 1) remarque 2)si : ci-dessous est si : obtenue:** Hmoglobine <10 g/dl <8,5 g/dl Adulte : hmoglobine chez les patients ayant des antcdents Diminution 2 g/dl du taux <12 g/dl aprs 4 de cardiopathie stable dhmoglobine sur une priode de 4 semaines de Population pdiatrique : sans semaines de traitement (diminution diminution de la objet (voir rubrique 4.4 ) permanente de la dose) dose Leucocytes <1,5 x 109/l <1,0 x 109/l Neutrophiles <0,75 x 109/l < 0,5 x 109/l Plaquettes Adulte <50 x 109/l Adulte <25 x 109/l Population Population pdiatrique <70 x pdiatrique <50 x 109/l 109/l ) Bilirubine Directe 2,5 x LSN** Adulte >4 mg/dl Bilirubine Indirecte >5mg/dl Population pdiatrique >5 mg/dl (pendant plus de 4 semaines) Cratinine srique > 2,0 mg/dl Clairance de la Arrter Ribavirine Mylan si CLCr < cratinine 50 ml/minute Alanine aminotransfrase 2 x valeur initiale et (ALT)/ Aspartate >10 x LSN* aminotransfrase (ASAT) ou 2 x valeurs initiales et > 10 x LNS*
* **

Limite suprieure de la normale Se reporter au RCP de linterfron alpha-2b pour la modification de la posologie et larrt du traitement

Remarque 1 : Chez les patients adultes, la 1re rduction de la dose de Ribavirine Mylan est de 200 mg/jour (sauf chez les patients recevant la dose de 1400 mg, auquel cas la rduction de la dose doit tre de 400 mg/jour). Si besoin est, une 2me rduction de la dose de Ribavirine Mylan est de 200 mg/jour supplmentaires. Les patients dont la dose de Ribavirine Mylan est rduite jusqu 600 mg par jour reoivent une glule de 200 mg le matin et deux glules de 200 mg le soir. Chez les enfants et les adolescents traits par la Ribavirine Mylan plus linterfron alpha-2b, on devra rduire la dose de Ribavirine Mylan jusqu 7,5 mg/kg/jour. Remarque 2 : Chez les patients adultes et chez les enfants et les adolescents traits par la Ribavirine Mylan plus linterfron alpha-2b, la dose dinterfron alpha-2b doit tre rduite dune demi-dose. Populations particulires

Utilisation en cas dinsuffisance rnale : La pharmacocintique de la ribavirine est modifie chez les patients insuffisants rnaux en raison dune diminution de la clairance apparente de la cratinine chez ces patients (voir rubrique 5.2). Par consquent, il est recommand dvaluer la fonction rnale chez tous les patients avant dinstaurer un traitement par la Ribavirine Mylan. Les patients prsentant une clairance de la cratinine < 50 ml/minute ne doivent pas tre traits par la Ribavirine Mylan (voir rubrique 4.3). Les patients prsentant une altration de la fonction rnale doivent faire lobjet dune surveillance plus attentive visant mettre en vidence lapparition ventuelle dune anmie. Si le taux de cratinine srique devient suprieur 2 mg/dl (Tableau 3), la Ribavirine Mylan et le peginterfron alpha-2b/linterfron alpha-2b doivent tre interrompus. Utilisation en cas dinsuffisance hpatique : il ne semble pas y avoir dinteraction pharmacocintique entre la ribavirine et la fonction hpatique (voir rubrique 5.2). Par consquent, il nest pas ncessaire de procder un ajustement de la dose de Ribavirine Mylan chez les patients insuffisants hpatiques. Lutilisation de la ribavirine est contre-indique chez les patients prsentant une insuffisance hpatique svre ou une cirrhose dcompense (voir rubrique 4.3). Utilisation chez les personnes ges (65 ans ou plus) : lge ne semble pas avoir deffet significatif sur la pharmacocintique de la ribavirine. Toutefois, comme chez les patients plus jeunes, la fonction rnale doit tre value avant ladministration de Ribavirine Mylan (voir rubrique 5.2). Population pdiatrique (patients gs de moins de 18 ans) : il est possible dutiliser la Ribavirine Mylan en association avec linterfron alpha-2b chez les enfants de 3 ans ou plus et chez les adolescents. Le choix de la prsentation dpend des caractristiques particulires de chaque patient (voir rubrique 4.1). La tolrance et lefficacit de la Ribavirine Mylan en association avec linterfron pegyl ou dautres formes dinterfron (c.--d. autres que lalpha-2b) nont pas t values chez ces patients. Patients co-infects par le VHC et le VIH : les patients sous traitement par un INTI en association avec la ribavirine et linterfron alpha-2b peuvent prsenter un risque accru de toxicit mitochondriale, dacidose lactique et de dcompensation hpatique (voir rubrique 4.4). Veuillez galement vous reporter aux informations produits correspondantes des mdicaments antirtroviraux. 4.3 Contre-indications Hypersensibilit la substance active ou lun des excipients. Femmes enceintes (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.3). Ribavirine Mylan ne sera initi que si le rsultat du test de grossesse, effectu juste avant le dbut du traitement, est ngatif. Allaitement. Antcdents daffection cardiaque svre, dont les maladies cardiaques non contrles ou instables dans les six derniers mois (voir rubrique 4.4). Patients prsentant un tat clinique svre. Patients avec insuffisance rnale chronique, patients avec une clairance de la cratinine < 50 ml/minute et/ou sous hmodialyse. Insuffisance hpatique svre (classification Child-Pugh B ou C) ou cirrhose du foie dcompense. Hmoglobinopathies (telles que thalassmies, drpanocytose). Instauration du traitement par peginterfron alfa-2b chez les patients co-infects VHC-VIH porteurs dune cirrhose et dun score de Child-Pugh 6.

Enfants et adolescents : Prsence ou antcdents de troubles psychiatriques svres, particulirement dpression svre, ides suicidaires ou tentative de suicide. En raison de la co-administration avec interfron alfa-2b : Hpatite auto-immune ; ou antcdents de maladie auto-immune. 4.4 Mises en garde spciales et prcautions demploi
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Systme Nerveux Central (SNC) et troubles psychiatriques : Des effets svres sur le SNC, principalement dpression, ides suicidaires et tentative de suicide ont t observs chez certains patients traits par la ribavirine en association avec peginterfron alfa-2b ou interfron alfa-2b, pendant le traitement mais galement aprs larrt, et dans ce cas principalement pendant les 6 mois ayant suivi larrt. Des ides suicidaires ou tentatives de suicide survenant au cours du traitement et lors du suivi de 6 mois aprs traitement ont t rapportes plus frquemment chez les enfants et adolescents, traits par la ribavirine en association avec linterfron alfa-2b, que chez les adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont prsent dautres effets indsirables dordre psychiatrique, tels que dpression, instabilit motionnelle et somnolence. Dautres effets sur le SNC comprenant comportement agressif (parfois dirig contre autrui comme des ides dhomicide), trouble bipolaire, manie, confusion et autres altrations de ltat mental ont t observs avec les interfrons alpha. Lapparition de tout signe ou symptme de troubles psychiatriques doit tre attentivement surveille chez les patients. Si de tels symptmes apparaissent, le mdecin prescripteur doit garder lesprit la svrit potentielle de ces effets indsirables et doit valuer la ncessit dune prise en charge thrapeutique approprie. Si les symptmes psychiatriques persistent ou saggravent, ou si des ides suicidaires sont identifies, il est recommand dinterrompre le traitement par la ribavirine et peginterfron alfa-2b ou interfron alfa-2b et de suivre le patient avec une prise en charge psychiatrique approprie. Patients prsentant ou ayant des antcdents de troubles psychiatriques svres: Si un traitement par la ribavirine en association avec peginterfron alfa-2b ou interfron alfa-2b est jug ncessaire chez des patients adultes prsentant ou ayant des antcdents de troubles psychiatriques svres, il ne doit tre initi quaprs stre assur dun diagnostic individuel appropri spcialis et de lexistence dun suivi thrapeutique de ltat psychiatrique. Lutilisation du ribavirine et de linterfron alfa-2b ou du peginterfron alfa-2b chez les enfants et adolescents prsentant ou ayant des antcdents de troubles psychiatriques svres est contre-indique (voir rubrique 4.3). Population pdiatrique : croissance et dveloppement : Chez des patients gs de 3 17 ans ayant reu jusqu 48 semaines de traitement combin par interfron (pgyl ou non)/ribavirine, la perte de poids et linhibition de la croissance taient frquents (voir rubriques 4.8 et 5.1). De plus, les donnes plus long terme disponibles chez les enfants ayant reu le traitement combin par interfron non pgyl/ribavirine montrent un retard substantiel de croissance (diminution > 15 percentiles du percentile de la taille par rapport la valeur de base) chez 21 % des enfants bien que le traitement ait t arrt depuis plus de 5 ans. Evaluation au cas par cas du rapport bnfices/risques chez lenfant : Le bnfice attendu du traitement doit tre attentivement valu au regard des donnes de scurit issues des tudes cliniques ralises chez les enfants et les adolescents (voir rubriques 4.8 et 5.1). Il est important de garder lesprit que le traitement combin a provoqu des inhibitions de la croissance dont la rversibilit nest pas certaine. Ce risque doit tre valu au regard des caractristiques de la maladie de lenfant, tels que les signes de progression de la maladie (notamment la fibrose), des co-morbidits qui pourraient affecter ngativement la progression de la maladie (comme la co-infection par le VIH) ainsi que des facteurs pronostiques de rponse (gnotype du VHC et charge virale). Dans la mesure du possible, lenfant doit tre trait aprs le pic de croissance pubertaire afin de rduire le risque dinhibition de la croissance. Il ny a pas de donnes concernant les effets long terme sur la maturation sexuelle.

En raison des rsultats dtudes cliniques, la ribavirine administre en monothrapie est inefficace et la ribavirine ne doit pas tre utilis seul. La scurit et lefficacit de cette association ont t tablies uniquement aprs utilisation conjointe de glules de la ribavirine et du peginterfron alfa-2b ou de linterfron alfa-2b solution injectable. Dans les tudes cliniques sur lhpatite C chronique selectionnes, une biopsie hpatique a t pratique chez tous les patients avant inclusion, mais dans certains cas (i.e. patients de
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gnotype 2 et 3), le traitement est envisageable sans confirmation histologique. Les recommandations thrapeutiques en vigueur doivent tre consultes pour valuer si une biopsie hpatique est ncessaire avant de dbuter le traitement. Hmolyse : Une chute de lhmoglobinmie < 10 g/dl a t observe chez 14 % des adultes et 7 % des enfants et adolescents traits avec la ribavirine en association avec peginterfron alfa-2b ou interfron alfa-2b dans les tudes cliniques. Bien que la ribavirine nexerce pas deffets cardiovasculaires directs, lanmie associe la ribavirine peut se traduire par une altration de la fonction cardiaque ou une exacerbation des symptmes de la maladie coronarienne, ou les deux. Ainsi, Ribavirine Mylan doit tre administr avec prcautions chez les patients atteints de maladie cardiaque pr-existante (voir rubrique 4.3). Ltat cardiaque doit tre valu avant le dbut du traitement et suivi pendant le traitement ; si une altration survient, le traitement doit tre interrompu (voir rubrique 4.2). Fonction cardio-vasculaire : Les patients adultes ayant des antcdents dinsuffisance cardiaque congestive, dinfarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent tre troitement surveills. Il est recommand que les patients ayant des anomalies cardiaques prexistantes aient des lectrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement supraventriculaires) rpondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent ncessiter linterruption du traitement. Il ny a pas de donnes chez les enfants et adolescents ayant des antcdents de maladie cardiaque. Raction dhypersensibilit : Si une raction aigu dhypersensibilit (telle quurticaire, angio-dme, bronchoconstriction, anaphylaxie) se dveloppe, Ribavirine Mylan doit tre immdiatement interrompu et une prise en charge mdicale approprie institue. Les rashs transitoires ne ncessitent pas un arrt du traitement. Modifications oculaires : La ribavirine est utilise en traitement combin avec les interfrons alfa. Des rtinopathies incluant des hmorragies rtiniennes, des exsudats rtiniens, des dmes de la papille, des neuropathies optiques et des occlusions de lartre ou de la veine rtinienne pouvant tre lorigine dune perte de la vue ont t rapportes dans de rares cas lors dun traitement combin avec les interfrons alpha. Tous les patients doivent avoir un examen ophtalmologique avant traitement. Tout patient se plaignant dune diminution ou de la perte de la vue doit faire rapidement lobjet dun examen ophtalmologique complet. Les patients avec des troubles oculaires prexistants (e.g, rtinopathie diabtique ou hypertensive) doivent subir des examens ophtalmologiques priodiques durant le traitement combin avec les interfrons alpha. Le traitement combin avec les interfrons alpha doit tre arrt chez les patients dveloppant de nouveaux troubles ophtalmologiques ou une aggravation de troubles ophtalmologiques prexistants. Fonction hpatique : Tout patient dveloppant des anomalies significatives de la fonction hpatique au cours du traitement doit tre troitement suivi. Interrompre le traitement chez les patients qui prsentent un allongement des marqueurs de la coagulation pouvant indiquer une dcompensation hpatique. Risque dexacerbation de limmunosuppression : Des cas de pancytopnie et de mylosuppression pouvant survenir dans les 3 7 semaines aprs ladministration dun de peginterfron et de ribavirine en association avec lazathioprine ont t rapports dans la littrature. Cette mylotoxicit sest avre rversible dans les 4 6 semaines aprs larrt du traitement antiviral de lhpatite C chronique et de lazathioprine et nest pas rapparue lorsque lun ou lautre des traitements a t rintroduit de faon spare (voir rubrique 4.5). Suivi complmentaire spcifique de la thyrode chez lenfant et ladolescent : Approximativement 12 21 % des enfants traits par la ribavirine et interfron alfa-2b (pgyl et non pgyl) ont prsent un taux de TSH (thyrod stimulating hormone thyrostimuline) lev. Une diminution transitoire en dessous de la limite normale infrieure a t observe chez environ 4 % des autres enfants. Avant linitiation du traitement par interfron alfa-2b, les taux de TSH doivent tre valus et toute anomalie de la fonction thyrodienne dtecte ce moment doit tre traite par un traitement conventionnel. Le traitement par interfron alfa-2b (pgyl et non pgyl) ne peut tre instaur que si les taux de TSH peuvent tre maintenus dans les valeurs normales par ce traitement. Des dysthyrodies ont t
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observes en cours de traitement par la ribavirine et interfron alfa-2b et en cours de traitement par la ribavirine et peginterfron alfa-2b. Si des anomalies de la fonction thyrodienne sont dtectes, la fonction thyrodienne du patient doit tre value et traite de faon cliniquement approprie. Les enfants et les adolescents doivent tre suivis tous les 3 mois afin de rechercher tout dysfonctionnement thyrodien (e.g. TSH). Co-infection VHC-VIH : Toxicit mitochondriale et acidose lactique : Des prcautions doivent tre prises chez les patients VIH positifs co-infects par le VHC et traits par des inhibiteurs nuclosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (en particulier ddI et d4T) et par lassociation interfron alfa-2b/ribavirine. Dans cette population de patients VIH positifs recevant un schma thrapeutique associant au moins un INTI et la ribavirine, les mdecins doivent surveiller attentivement les marqueurs de toxicit mitochondriale et dacidose lactique. En particulier : la co-administration de Ribavirine Mylan et de didanosine nest pas recommande en raison dun risque de toxicit mitochondriale (voir rubrique 4.5). la co-administration de Ribavirine Mylan et de stavudine doit tre vite afin de limiter le risque de majoration de la toxicit mitochondriale. Dcompensation hpatique chez les patients co-infects VHC-VIH prsentant un stade avanc de cirrhose : Les patients co-infects prsentant un stade avanc de cirrhose et recevant un traitement anti-rtroviral hautement actif (HAART) peuvent prsenter un risque augment de dcompensation hpatique et de dcs. Associer un traitement par un interfron alpha seul ou une bithrapie avec la ribavirine peut augmenter le risque chez cette catgorie de patients. Les autres paramtres linitiation du traitement pouvant tre associs un risque plus lev de dcompensation hpatique chez les patients co-infects incluent un traitement par la didanosine et un taux lev de bilirubine srique. Les patients co-infects recevant la fois un traitement anti-rtroviral (ARV) et un traitement pour lhpatite doivent tre troitement surveills, le score de Child-Pugh doit tre valu pendant le traitement. Chez les patients ayant une progression de leur dcompensation hpatique, le traitement de lhpatite doit tre immdiatement interrompu et le traitement ARV doit tre rvalu. Anomalies hmatologiques chez les patients co-infects VHC-VIH : Les patients co-infects VHC-VIH recevant un traitement par peginterfron alfa-2b/ribavirine et HAART peuvent prsenter un risque augment de dvelopper des anomalies hmatologiques (comme une neutropnie, thrombocytopnie et anmie) par rapport aux patients mono-infects par le VHC. Bien que la majorit dentre eux puisse tre contrle par des rductions de dose, un suivi attentif des paramtres hmatologiques doit tre mis en place dans cette population de patients (voir rubrique 4.2 sous tests de laboratoire et rubrique 4.8). Les patients traits par la ribavirine et zidovudine prsentent un risque augment de dvelopper une anmie ; par consquent, ladministration concomitante de la ribavirine avec la zidovudine nest pas recommande (voir rubrique 4.5). Patients avec un faible taux de CD4 : Chez les patients co-infects VHC-VIH, les donnes defficacit et scurit (N = 25) disponibles chez les sujets avec un taux de CD4 en dessous de 200 cellules/l sont limites. Des prcautions sont donc ncessaires lors du traitement des patients avec un faible taux de CD4. Veuillez vous rfrer au Rsum des Caractristiques du Produit de chaque mdicament antirtroviral administr conjointement au traitement de lhpatite C afin de connatre et prendre en charge la toxicit spcifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicits lie lutilisation concomitante avec la ribavirine en association avec le peginterfron alfa-2b. Affections dentaires et parodontales : Des affections dentaires et parodontales, qui peuvent entraner un dchaussement dentaire, ont t rapportes chez des patients recevant un traitement par la ribavirine en association avec peginterfron alfa-2b ou interfron alfa-2b. De plus, lors dun traitement long terme par la ribavirine en association avec peginterfron alfa-2b ou interfron alfa-2b, une scheresse buccale pourrait avoir un effet nfaste sur la dentition et la muqueuse buccale. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires
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rgulires. De plus, certains patients peuvent prsenter des vomissements. Dans ce cas, il doit leur tre ensuite conseill de se rincer soigneusement la bouche. Tests de laboratoire : Les tests hmatologiques et de biochimie sanguine classiques (numration formule sanguine [NFS], plaquettes, lectrolytes, cratinine srique, enzymes hpatiques, acide urique) doivent tre raliss chez tous les patients avant linitiation du traitement. Les valeurs de base acceptables pour ces analyses avant linitiation du traitement avec Ribavirine Mylan sont : Hmoglobine Plaquettes Neutrophiles Adultes : 12 g/dl (femmes) ; 13 g/dl (hommes) Enfants et adolescents : 11 g/dl (filles) ; 12 g/dl (garons) 100 000/mm3 1 500/mm3

Les analyses de laboratoire doivent tre effectues aux semaines de traitement 2 et 4, puis priodiquement en fonction de ltat clinique. LARN-VHC doit tre dos priodiquement pendant le traitement (voir rubrique 4.2). Chez les patientes en ge de procrer : Les patientes doivent effectuer chaque mois un test de grossesse pendant le traitement et pendant les quatre mois qui suivent son arrt. Les partenaires des patients traits doivent effectuer chaque mois un test de grossesse pendant la dure du traitement et pendant les sept mois qui suivent son arrt (voir rubrique 4.6). Lacide urique peut augmenter avec Ribavirine Mylan en raison de lhmolyse ; par consquent, lapparition dune crise de goutte doit tre troitement surveille chez les patients prdisposs. Utilisation chez les patients atteints de dsordres hrditaires rares : Chaque glule de Ribavirine Mylan contient 15 mg de lactose. Les patients ayant des troubles hrditaires rares dintolrance au galactose, une dficience de la Lapp lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce mdicament. 4.5 Interactions avec dautres mdicaments et autres formes dinteractions

Les rsultats des tudes in vitro utilisant des prparations de microsomes hpatiques humains et de rat ont montr quaucun enzyme de type cytochrome P450 nintervenait dans le mtabolisme de la ribavirine. La ribavirine ninhibe pas les enzymes de type cytochrome P450. Les tudes de toxicit nont pas mis en vidence un effet inducteur enzymatique de la ribavirine. Par consquent, le risque dinteractions sur lenzyme P450 est faible. La ribavirine, en ayant un effet inhibiteur sur linosine monophosphate dshydrognase, peut interfrer avec le mtabolisme de lazathioprine ce qui peut conduire une accumulation de 6-mthylthioinosine monophosphate (6-MTIMP). Ceci a t associ une mylotoxicit chez les patients traits par lazathioprine. Lutilisation dinterfrons alpha pgyls et de ribavirine en association avec lazathioprine doit tre vite. Dans les cas o le bnfice de lassociation de la ribavirine avec lazathioprine justifie le risque potentiel, il est recommand de surveiller troitement les paramtres hmatologiques durant lassociation lazathioprine afin didentifier les signes de mylotoxicit, lesquels imposeront larrt de ces mdicaments (voir rubrique 4.4). Aucune tude dinteraction na t conduite entre la ribavirine et dautres mdicaments, lexception de peginterfron alfa-2b, interfron alfa-2b et des antiacides. Interfron alfa-2b : Aucune interaction pharmacocintique na t note entre la ribavirine et peginterfron alfa-2b ou interfron alfa-2b lors dune tude pharmacocintique en dose multiple. Antiacide : La biodisponibilit de 600 mg de la ribavirine a t diminue lors dune co-administration dantiacide contenant du magnsium, de laluminium et de la simticone ; laire sous la courbe (ASCtf) a diminu de 14 %. Il est possible que la diminution de la biodisponibilit dans cette tude soit due un retard de distribution de la ribavirine ou un pH modifi. Cette interaction na pas t considre comme significative en clinique.
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Analogues nuclosidiques : Quelques cas dacidose lactique sont survenus lors de lutilisation danalogues nuclosidiques, seuls ou en association avec dautres nuclosides. Sur le plan pharmacologique, la ribavirine augmente in vitro les mtabolites phosphoryls des nuclosides de type purine. Cette activit peut potentialiser le risque dacidose lactique induite par les analogues nuclosidiques de type purine (e.g. didanosine ou abacavir). La co-administration de Ribavirine Mylan et de didanosine nest pas recommande. Il a t rapport des cas de toxicit mitochondriale, notamment dacidose lactique et de pancratite, pouvant tre fatales (voir rubrique 4.4). Lexacerbation de lanmie lie la ribavirine a t rapporte lors de ladministration de zidovudine comme traitement anti-rtroviral du VIH bien que le mcanisme exact reste non lucid. Lutilisation concomitante de la ribavirine avec la zidovudine nest pas recommande du fait du risque augment danmie (voir rubrique 4.4). Dans le cas dun traitement anti-rtroviral (HAART) dj mis en place et comportant de la zidovudine, le remplacement de celle-ci doit tre pris en compte. Cela est particulirement important chez les patients ayant des antcdents danmie induits par la ribavirine. Le risque dinteraction peut persister jusqu deux mois (cinq demi-vies de la ribavirine) aprs larrt du traitement par Ribavirine Mylan en raison de la longue demi-vie (voir rubrique 5.2). Il nexiste pas de preuve dune interaction de la ribavirine avec les inhibiteurs non-nuclosidiques de la transcriptase inverse ou les inhibiteurs de protases. Des rsultats contradictoires sont rapports dans la littrature au sujet de la co-administration dabacavir et de ribavirine. Certaines donnes suggrent que les patients co-infects par les virus du VIH et duVHC recevant un traitement HAART comprenant de labacavir peuvent tre risque de prsenter un taux de rponse plus faible au traitement par interfron pgyl/ribavirine. Des prcautions doivent tre prises quand ces deux mdicaments sont co-administrs. 4.6 Fcondit, grossesse et allaitement Grossesse Ribavirine Mylan est contre-indiqu pendant la grossesse. Allaitement : Lexcrtion dans le lait maternel de la ribavirine nest pas connue. En raison du risque deffets indsirables chez le nourrisson allait, lallaitement doit tre interrompu avant le dbut du traitement. Fertilit : Donnes prcliniques : Fertilit : Chez lanimal, la ribavirine a des effets rversibles sur la spermatogense (voir rubrique 5.3). Effet tratogne : Un effet tratogne et/ou embryotoxique marqu de la ribavirine a t mis en vidence dans toutes les espces animales tudies, et ce des doses aussi faibles que le vingtime de la dose recommande chez lhomme (voir rubrique 5.3). Effet gnotoxique : La ribavirine est gnotoxique (voir rubrique 5.3). Patientes : Ribavirine Mylan est contre-indiqu chez les patientes enceintes (voir rubriques 4.3 et 5.3). Toutes les prcautions doivent tre prises afin dviter la survenue dune grossesse chez les patientes (voir rubrique 5.3). Le traitement par Ribavirine Mylan ne doit tre dbut quaprs obtention dun rsultat ngatif un test de grossesse effectu juste avant linitiation du traitement. Les patientes en ge de procrer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la dure du traitement et pendant quatre mois aprs son arrt ; un test de grossesse doit tre ralis tous les mois pendant cette priode. Si une grossesse survient au cours du traitement ou dans les quatre mois qui suivent son arrt, la patiente doit tre avertie quil existe un risque tratogne significatif. Patients de sexe masculin et leurs partenaires fminines : Toutes les prcautions doivent tre prises afin dviter la survenue dune grossesse chez les partenaires des patients traits par Ribavirine Mylan (voir rubriques 4.3 et 5.3). La ribavirine saccumule dans lespace intracellulaire et est limine trs lentement de lorganisme. On ne sait pas si la ribavirine prsente dans le sperme peut provoquer des effets tratognes ou gnotoxiques chez lembryon/ftus humain. Bien que le suivi prospectif
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denviron 300 grossesses, issues de pre trait, nait pas mis en vidence de risque plus lev de malformation compar la population gnrale, ni de profil malformatif particulier, les hommes ou leurs partenaires fminines en ge de procrer doivent tre informs de lobligation dutiliser une contraception efficace pendant toute la dure du traitement et jusqu sept mois aprs son arrt. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent tre informs de lobligation dutiliser un prservatif afin de rduire au cours des rapports sexuels lexposition la ribavirine de leur partenaire.

4.7

Effets sur laptitude conduire des vhicules et utiliser des machines

Ribavirine Mylan na aucun effet ou quun effet ngligeable sur laptitude conduire des vhicules et utiliser des machines ; cependant, peginterfron alfa-2b ou interfron alfa-2b utilis en association peut avoir un effet. Ainsi, les patients qui prsentent fatigue, somnolence ou confusion pendant le traitement doivent tre avertis de ne pas conduire de vhicules ou utiliser des machines. 4.8 Effets indsirables

Patients adultes : La scurit de la ribavirine en glules a t value partir des donnes issues de quatre tudes cliniques chez des patients sans exposition pralable linterfron (patients nafs linterfron) : deux tudes sur la ribavirine en association avec interfron alfa-2b, deux tudes sur la ribavirine en association avec peginterfron alfa-2b. Les patients qui sont traits avec interfron alfa-2b et la ribavirine aprs une rechute un traitement base dinterfron ou qui sont traits pour une priode plus courte sont susceptibles davoir un meilleur profil de scurit que celui dcrit ci-dessous. Les effets indsirables lists dans le Tableau 4 sont issus des tudes cliniques chez des patients adultes nafs traits pendant 1 an ou de lexprience acquise depuis la commercialisation. Un certain nombre deffets indsirables, gnralement attribus une thrapie par interfron mais ayant t rapports dans le cadre dun traitement de lhpatite C (en association avec la ribavirine) sont aussi lists pour information dans le Tableau 4. Aussi, se rfrer aux RCPs de peginterfron alfa-2b et de linterfron alfa-2b pour les ractions indsirables pouvant tre attribues une monothrapie par interfrons. Au sein des systmes dorganes, les effets indsirables sont lists par type de frquence en utilisant les catgories suivantes : trs frquent ( 1/10) ; frquent ( 1/100, < 1/10) ; peu frquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ; trs rare (< 1/10 000) ; frquence indtermine (ne pouvant pas tre estime avec les donnes disponibles). Au sein de chaque groupe de frquence, les effets indsirables sont prsents suivant un ordre dcroissant de gravit. Tableau 4 Effets indsirables rapports lors des tudes cliniques ou depuis la commercialisation de la ribavirine avec linterfron alfa-2b pgyl ou linterfron alfa-2b Systmes dorgane Effets indsirables Infections et infestations Trs frquent : Infection virale, pharyngite Frquent : Infection bactrienne (y compris sepsis), infection fongique, grippe, infection du tractus respiratoire, bronchite, Herpes simplex, sinusite, otite moyenne, rhinite, infection du tractus urinaire Peu frquent : Infection au point dinjection, infection du tractus respiratoire infrieur Rare : Pneumonie* Tumeurs bnignes, malignes et non spcifies (incluant kystes et polypes) Frquent : Noplasme non spcifi Affections hmatologiques et du systme lymphatique Trs frquent : Anmie, neutropnie Frquent : Anmie hmolytique, leucopnie, thrombocytopnie, lymphadnopathie, lymphopnie
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Trs rare : Frquence indtermine : Affections du systme immunitaire Peu frquent : Rare : Frquence indtermine :

Anmie aplasique* Erythroblastopnie, purpura thrombocytopnique idiopathique, purpura thrombocytopnique thrombotique Hypersensibilit au produit Sarcodose*, polyarthrite rhumatode (nouvelle ou aggrave) Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, lupus rythmateux systmique, vascularite, ractions dhypersensibilit aigu incluant urticaire, dme de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie

Affections endocriniennes Frquent : Hypothyrodie, hyperthyrodie Troubles du mtabolisme et de la nutrition Trs frquent : Anorexie Frquent : Hyperglycmie, hyperuricmie, hypocalcmie, dshydratation, augmentation de lapptit Peu frquent : Diabte, hypertriglycridmie* Affections psychiatriques Trs frquent : Dpression, anxit, instabilit motionnelle, insomnie Frquent : Ides suicidaires, psychoses, comportement agressif, confusion, agitation, colre, altration de lhumeur, comportement anormal, nervosit, troubles du sommeil, baisse de la libido, apathie, rves inhabituels, pleurs Peu frquent : Tentative de suicide, attaque de panique, hallucination Rare : Trouble bipolaire* Trs rare : Suicide* Frquence indtermine : Ides dhomicide*, manie*, altration de ltat mental Affections du systme nerveux Trs frquent : Cphale, tourdissements, bouche sche, concentration altre Frquent : Amnsie, trouble de la mmoire, syncope, migraine, ataxie, paresthsie, dysphonie, perte du got, hypoesthsie, hyperesthsie, hypertonie, somnolence, troubles de lattention, tremblements, dysgeusie Peu frquent : Neuropathie, neuropathie priphrique Rare : Crises dpilepsie (convulsions)* Trs rare : Hmorragie crbro-vasculaire*, ischmie crbrovasculaire*, encphalopathie, polyneuropathie* Frquence indtermine : Paralysie faciale, mononeuropathies Affections oculaires Frquent : Troubles visuels, vision trouble, conjonctivite, irritation oculaire, douleur oculaire, vision anormale, troubles des glandes lacrymales, scheresse oculaire Rare : Hmorragies rtiniennes*, rtinopathies (incluant dme maculaire)*, occlusion de lartre rtinienne*, occlusion de la veine rtinienne*, nvrite optique*, dme de la papille*, perte de lacuit visuelle ou du champ visuel*, exudats rtiniens Affections de loreille et du labyrinthe Frquent : Vertiges, perte/altration de laudition, acouphnes, otalgie Affections cardiaques Frquent : Palpitation, tachycardie Peu frquent : Infarctus du myocarde Rare : Cardiomyopathie, arythmie*
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Trs rare : Ischmie cardiaque* Frquence indtermine : Epanchement pricardique*, pricardite* Affections vasculaires Frquent : Hypotension, hypertension, bouffes vasomotrices Rare : Vascularite Trs rare : Ischmie priphrique* Affections respiratoires, thoraciques et mdiastinales Trs frquent : Dyspne, toux Frquent : Epistaxis, trouble respiratoire, congestion du tractus respiratoire, congestion sinusale, congestion nasale, rhinorrhe, augmentation des scrtions des voies ariennes suprieures, douleur pharyngolarynge, toux non productive Trs rare : Infiltrats pulmonaires*, pneumopathie*, pneumopathie interstitielle* Affections gastro-intestinales Trs frquent : Diarrhes, vomissements, nauses, douleur abdominale Frquent : Stomatite ulcreuse, stomatite, ulcration de la bouche, colite, douleur dans la partie suprieure droite de labdomen, dyspepsie, reflux gastro-sophagien*, glossite, chilite, distension abdominale, saignement gingival, gingivite, selles moles, troubles dentaires, constipation, flatulence Peu frquent : Pancratite, douleur orale Rare : Colite ischmique Trs rare : Rectocolite hmorragique* Frquence indtermine : Trouble parodontique, trouble dentaire Affections hpatobiliaires Frquent : Hpatomgalie, jaunisse, hyperbilirubinmie* Trs rare : Hpatotoxicit (y compris fatale)* Affections de la peau et du tissu sous-cutan Trs frquent : Alopcie, prurit, peau sche, rash Frquent : Psoriasis, psoriasis aggrav, eczma, raction de photosensibilit, rash maculopapulaire, rash rythmateux, sueurs nocturnes, hyperhydrose, dermatite, acn, furoncle, rythme, urticaire, affections cutanes, contusion, sudation augmente, texture anormale des cheveux, troubles de longle* Rare : Sarcodose cutane Trs rare : Syndrome de Stevens Johnson*, ncrolyse pidermique toxique*, rythme multiforme* Affections musculo-squelettiques et systmiques Trs frquent : Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique Frquent : Arthrite, douleur dorsale, spasmes musculaires, douleur des extrmits Peu frquent : Douleur des os, faiblesse musculaire Rare : Rhabdomyolyse*, myosite* Affections du rein et des voies urinaires Frquent : Mictions frquentes, polyurie, urine anormale Rare : Troubles de la fonction rnale, insuffisance rnale* Trs rare : Syndrome nphrotique* Affections des organes de reproduction et du sein Frquent : Femme : amnorrhe, mnorragie, troubles menstruels, dysmnorrhe, douleur mammaire, troubles ovariens, troubles vaginaux. Homme : impuissance, prostatite, dysfonctionnement rectile.Trouble sexuel (non spcifi)*
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Troubles gnraux et anomalies au site dadministration Trs frquent : Inflammation au point dinjection, raction au point dinjection, fatigue, frissons, fivre, symptmes pseudogrippaux, asthnie, irritabilit Frquent : Douleur thoracique, inconfort thoracique, dme priphrique, malaise, douleur au point dinjection, sentiment dtat anormal, soif Peu frquent : dme du visage Rare : Ncrose au point dinjection Investigations Trs frquent : Perte de poids Frquent : Souffle cardiaque
* Etant donn que la ribavirine est toujours prescrite avec un mdicament base dinterfron alpha, et que les effets indsirables lists incluant ceux rapports depuis la commercialisation ne permettent pas de quantifier prcisment la frquence, la frquence rapporte ci-dessus est celle provenant des essais cliniques utilisant la ribavirine en association avec linterfron alfa-2b (pgyl ou non pgyl).

Une diminution de lhmoglobinmie de > 4 g/dl a t observe chez 30 % des patients traits par la ribavirine et peginterfron alfa-2b et 37 % des patients traits par la ribavirine et interfron alfa-2b. Lhmoglobinmie a chut en dessous de 10 g/dl chez au plus 14 % des patients adultes et 7 % des enfants et adolescents traits par la ribavirine en association avec peginterfron alfa-2b ou interfron alfa-2b. La plupart des cas danmies, de neutropnies, et de thrombopnies ont t peu svres (critres OMS 1 ou 2). Il y a eu des cas de neutropnie plus svre chez les patients traits avec les glules de ribavirine en association avec peginterfron alfa-2b (critre OMS 3 : 39 parmi 186 [21 %] ; et critre OMS 4 : 13 parmi 186 [7 %]) ; des leucopnies de grade 3 selon les critres OMS ont galement t rapportes chez 7 % des patients de ce groupe de traitement. Lors des tudes cliniques, une lvation des valeurs de lacide urique et de la bilirubine indirecte associe une hmolyse a t observe chez certains patients traits par la ribavirine en association avec peginterfron alfa-2b ou interfron alfa-2b, mais les valeurs sont revenues leur niveau de base quatre semaines aprs la fin du traitement. Parmi ces patients prsentant des concentrations leves en acide urique, trs peu de patients traits avec lassociation ont dvelopp une crise de goutte, aucun na ncessit une modification de la posologie ou une sortie dtude. Patients co-infects VHC-VIH : Chez les patients co-infects VHC-VIH recevant la ribavirine en association avec peginterfron alfa2b, les autres effets indsirables (non rapports chez les patients mono-infects) rapports dans les tudes avec une frquence > 5% ont t : candidose orale (14 %), lipodystrophie acquise (13 %), lymphocytes CD4 diminus (8 %), apptit diminu (8 %), gamma glutamyl transfrases augmentes (9 %), douleurs dorsales (5 %), amylase srique augmente (6 %), acide lactique sanguin augment (5 %), hpatite cytolytique (6 %), lipase augmente (6 %) et douleur dans les membres (6 %). Toxicit mitochondriale : Une toxicit mitochondriale et une acidose lactique ont t rapportes chez les patients VIH-positifs recevant un traitement INTI en association avec de la ribavirine pour leur co-infection VHC (voir rubrique 4.4). Paramtres biologiques chez les patients co-infects VHC-VIH : Bien que les toxicits hmatologiques de type neutropnie, thrombocytopnie et anmie surviennent plus frquemment chez les patients co-infects VHC-VIH, la majorit a pu tre contrle par des modifications de doses et a rarement ncessit des arrts prmaturs de traitement (voir rubrique 4.4). Des anomalies hmatologiques ont t plus frquemment rapportes chez des patients recevant la ribavirine en association avec peginterfron alfa-2b que chez les patients recevant la ribavirine en association avec linterfron alfa-2b. Dans lEtude 1 (voir rubrique 5.1), il a t observ des diminutions des taux absolus de neutrophiles en dessous de 500 cellules/mm3 chez 4 % des patients (8/194) et des plaquettes en dessous de 50 000/mm3 chez 4 % des patients (8/194) recevant les glules
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de ribavirine en association avec peginterfron alfa-2b. Une anmie (hmoglobine < 9,4 g/dl) a t rapporte chez 12 % des patients (23/194) traits avec la ribavirine en association avec peginterfron alfa-2b. Baisse des lymphocytes CD4 : Le traitement par la ribavirine en association avec peginterfron alfa-2b a t associ avec des diminutions des taux absolus de cellules CD4+ au cours des 4 premires semaines sans rduction du pourcentage de cellules CD4+. La diminution des taux de cellules CD4+ a t rversible ds la rduction de dose ou larrt du traitement. Lutilisation de la ribavirine en association avec peginterfron alfa-2b na pas eu dimpact ngatif sur le contrle de la charge virale VIH pendant le traitement ou la priode de suivi. Les donnes de tolrance (N = 25) disponibles chez les patients coinfects ayant un taux de cellules CD4+ < 200/l sont limites (voir rubrique 4.4). Veuillez vous rfrer au Rsum des Caractristiques du Produit de chaque mdicament antirtroviral administr conjointement au traitement de lhpatite C afin de connatre et prendre en charge la toxicit spcifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicits lie lutilisation concomitante avec la ribavirine en association avec le peginterfron alfa-2b. Population pdiatrique : En association avec le peginterfron alfa-2b Dans un essai clinique portant sur 107 enfants et adolescents (gs de 3 17 ans) traits par peginterfron alfa-2b en association avec la ribavirine, des modifications de dose ont t ncessaires chez 25 % des patients, le plus souvent pour cause danmie, de neutropnie ou de perte de poids. En gnral, le profil des effets indsirables chez les enfants et les adolescents tait similaire celui observ chez les adultes, bien quil existe une proccupation spcifiquement pdiatrique concernant le retard de croissance. Le traitement combin par interfron pgyl alfa-2b et la ribavirine, administr pour une dure allant jusqu 48 semaines, entrane une inhibition de la croissance, dont la rversibilit est incertaine (voir rubrique 4.4). La perte de poids et linhibition de la croissance taient trs frquentes au cours du traitement (entre le dbut et la fin du traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille taient de 15 percentiles et de 8 percentiles respectivement) et la vitesse de croissance tait inhibe (tait <3me percentile chez 70 % des patients). Entre le dbut du traitement et la fin des 24 semaines de suivi post-traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille taient toujours de 3 percentiles et de 7 percentiles respectivement et 20 % des enfants prsentaient encore une inhibition de la croissance (vitesse de croissance <3me percentile). Selon les donnes intermdiaires issues du suivi long terme de cette tude, 22 % (16/74) des enfants avaient une diminution > 15 percentiles du percentile de la taille, parmi lesquels 3 (4 %) enfants avaient une diminution > 30 percentiles bien que le traitement ait t arrt depuis plus dun an. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille aprs 1 an de suivi long terme tait plus importante chez les enfants pr-pubaires (voir rubrique 4.4). Dans cette tude, les effets indsirables les plus frquents taient la fivre (80 %), le mal de tte (62 %), la neutropnie (33 %), la fatigue (30 %), lanorexie (29 %) et lrythme au point dinjection (29 %). Seul 1 sujet a arrt le traitement cause dun effet indsirable (thrombocytopnie). La majorit des effets indsirables rapports dans ltude tait dintensit lgre modre. Des effets indsirables svres ont t rapports chez 7 % (8/107) des patients et comprenaient : douleur au point dinjection (1 %), douleur aux extrmits (1 %), mal de tte (1 %), neutropnie (1 %) et fivre (4 %). Les effets indsirables importants suivants sont apparus pendant le traitement dans cette population : la nervosit (8 %), lagressivit (3 %), la colre (2 %), la dpression/humeur dpressive (4 %) et lhypothyrodie (3 %) ; 5 sujets ont reu un traitement par levothyroxine pour hypothyrodie/TSH leve. En association avec linterfron alfa-2b Dans les tudes cliniques portant sur 118 enfants et adolescents de 3 16 ans traits par lassociation interfron alfa-2b et la ribavirine, 6 % ont arrt leur traitement du fait de la survenue deffets indsirables. En gnral, le profil des effets indsirables observs sur le nombre limit denfants et adolescents tudis tait similaire celui observ chez les adultes, bien quil existe une proccupation spcifiquement pdiatrique concernant le retard de croissance tant donn quune diminution du
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percentile de la taille (diminution moyenne du percentile de 9 percentiles) et du percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont t observes au cours du traitement. Au cours de la priode de suivi post-traitement de 5 ans, les enfants avaient une taille moyenne situe au 44me percentile ce qui tait infrieur la mdiane de la population de rfrence et infrieur leur taille moyenne initiale (48me percentile). Vingt (21 %) des 97 enfants prsentaient une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le dbut du traitement et la fin du suivi long terme (allant jusqu 5 ans). Le traitement combin par interfron alfa-2b et la ribavirine, administr pour une dure allant jusqu 48 semaines, entrane une inhibition de la croissance dont la rversibilit est incertaine. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille entre linstauration du traitement et la fin du suivi long terme a t la plus importante chez les enfants pr-pubaires (voir rubrique 4.4). En outre, les ides suicidaires ou tentatives de suicide au cours du traitement et lors du suivi de 6 mois aprs traitement ont t rapportes plus frquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu galement dautres effets indsirables dordre psychiatrique, tels que dpression, instabilit motionnelle et somnolence (voir rubrique 4.4). De plus, des ractions au point dinjection, fivre, anorexie, vomissements et difficults de concentration sont survenus plus frquemment chez les enfants et adolescents. 30 % des patients ont ncessit une modification de posologie, le plus souvent du fait de la survenue dune anmie ou dune neutropnie. Les effets indsirables rapports lists dans le Tableau 5 sont issus des deux tudes cliniques multicentriques chez lenfant et ladolescent utilisant la ribavirine associ linterfron alfa-2b ou au peginterfron alfa-2b. Au sein des systmes dorganes, les effets indsirables sont lists par type de frquence en utilisant les catgories suivantes : trs frquent ( 1/10) ; frquent ( 1/100, < 1/10) et peu frquent ( 1/1 000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de frquence, les effets indsirables sont prsents suivant un ordre dcroissant de gravit. Tableau 5 Effets indsirables rapports trs frquemment, frquemment et peu frquemment lors des tudes cliniques de la ribavirine en association avec linterfron alfa-2b ou le peginterfron alfa-2b chez les enfants et les adolescents Systmes dorgane Effets indsirables Infections et infestations Trs frquent : Infection virale, pharyngite Frquent : Infection fongique, infection bactrienne, infection pulmonaire, rhinopharyngite, pharyngite streptocoque, otite moyenne, sinusite, abcs dentaire, grippe, herps buccal, herpes simplex, infection du tractus urinaire, vaginite, gastroentrite Peu frquent Pneumonie, ascaridiase, oxyurose, zona, cellulite Tumeurs bnignes, malignes et non spcifies (incluant kystes et polypes) Frquent : Noplasme non spcifi Affections hmatologiques et du systme lymphatique Trs frquent : Anmie, neutropnie Frquent : Thrombocytopnie, lymphadnopathie Affections endocriniennes Trs frquent : Hypothyrodie Frquent : Hyperthyrodie, virilisme Troubles du mtabolisme et de la nutrition Trs frquent : Anorexie, augmentation de lapptit, diminution de lapptit Frquent : Hypertriglycridmie, hyperuricmie Affections psychiatriques Trs frquent : Dpression, insomnie, instabilit motionnelle Frquent : Ides suicidaires, agressivit, confusion, instabilit motionnelle, troubles du comportement, agitation, somnambulisme, anxit, altration de lhumeur,
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Peu frquent : Affections du systme nerveux Trs frquent : Frquent :

impatience, nervosit, troubles du sommeil, rves inhabituels, apathie Comportement anormal, humeur dpressive, trouble motionnel, peur, cauchemar Cphale, tourdissements Hyperkinsie, tremblements, dysphonie, paresthsie, hypoesthsie, hyperesthsie, concentration altre, somnolence, troubles de lattention, sommeil de mauvaise qualit Nvralgie, lthargie, hyperactivit psychomotrice Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, troubles des glandes lacrymales Hmorragie conjonctivale, prurit oculaire, kratite, vision trouble, photophobie

Peu frquent : Affections oculaires Frquent : Peu frquent :

Affections de loreille et du labyrinthe Frquent : Vertige Affections cardiaques Frquent : Tachycardie, palpitations Affections vasculaires Frquent : Pleur, bouffes vasomotrices Peu frquent : Hypotension Affections respiratoires, thoraciques et mdiastinales Frquent : Dyspne, tachypne, pistaxis, toux, congestion nasale, irritation nasale, rhinorrhe, ternuements, douleur pharyngolarynge Peu frquent : Respiration sifflante, inconfort nasal Affections gastro-intestinales Trs frquent : Douleur abdominale, douleur abdominale haute, vomissement, diarrhe, nause Frquent : Ulcration buccale, stomatite ulcreuse, stomatite, stomatite aphteuse, dyspepsie, perlche, glossite, reflux gastro-sophagien, trouble rectal, trouble gastrointestinal, constipation, selles moles, douleur dentaire, affection dentaire, inconfort gastrique, douleur buccale Peu frquent : Gingivite Affections hpatobiliaires Frquent : Fonction hpatique anormale Peu frquent : Hpatomgalie Affections de la peau et du tissu sous-cutan Trs frquent : Alopcie, rash Frquent : Prurit, raction de photosensibilit, rash maculopapulaire, eczma, hyperhydrose, acn, affections cutanes, troubles de longle, dcoloration cutane, peau sche, rythme, contusion Peu frquent : Trouble de la pigmentation, dermatite atopique, exfoliation cutane Affections musculo-squelettiques et systmiques Trs frquent : Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique Frquent : Douleur des extrmits, douleur dorsale, contracture musculaire Affections du rein et des voies urinaires Frquent : Enursie, troubles de la miction, incontinence urinaire, protinurie Affections des organes de reproduction et du sein
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Frquent :

Femme : amnorrhe, mnorragie, troubles menstruels, troubles vaginaux. Homme : douleur testiculaire Peu frquent : Femme : dysmnorrhe Troubles gnraux et anomalies au site dadministration Trs frquent : Inflammation au point dinjection, raction au point dinjection, rythme au point dinjection, douleur au point dinjection, fatigue, frissons, fivre, syndrome pseudo-grippal, asthnie, malaise, irritabilit Frquent : Douleur thoracique, dme, douleur, prurit au point dinjection, rash au point dinjection, scheresse au point dinjection, sensation de froid Peu frquent : Inconfort dans la poitrine, douleur du visage, induration au point dinjection Investigations Trs frquent : Retard de croissance (diminution de la taille et/ou du poids par rapport lge) Frquent : Elvation de la TSH sanguine, augmentation de la thyroglobuline Peu frquent : Anticorps anti-thyrode positifs Lsions, intoxications et complications lies aux procdures Frquent : Lacration cutane Peu frquent : Contusion La plupart des modifications des paramtres biologiques survenus au cours de ltude clinique associant la ribavirine et peginterfron alfa-2b taient dintensit lgre ou modre. La diminution de lhmoglobine, des globules blancs, des plaquettes, des neutrophiles et laugmentation de la bilirubine peuvent ncessiter une rduction de dose ou un arrt dfinitif du traitement (voir section 4.2). Bien que des modifications des paramtres biologiques aient t observes chez certains patients traits par la ribavirine en association avec le peginterfron alfa-2b pendant lessai clinique, les valeurs sont revenues leur niveau de base quelques semaines aprs la fin du traitement. Dclaration des effets indsirables suspects : La dclaration des effets indsirables suspects aprs autorisation du mdicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bnfice/risque du mdicament. Les professionnels de sant dclarent tout effet indsirable suspect via le systme national de dclaration voir Annexe V*.

4.9

Surdosage

Lors des tudes cliniques avec la ribavirine utilis en association avec peginterfron alfa-2b ou interfron alfa-2b, le surdosage maximum rapport a t une dose totale de 10 g de la ribavirine (50 glules 200 mg) et 39 MUI dinterfron alfa-2b (13 injections sous-cutanes de 3 MUI chacune) en une journe chez un patient dans le cadre dune tentative de suicide. Le patient a t plac en observation pendant deux jours en service de ranimation, sans quaucune raction indsirable associe au surdosage nait t note.

5. 5.1

PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Proprits pharmacodynamiques

Classe pharmacothrapeutique : Antiviral direct, nuclosides et nuclotides (excl. inhibiteurs de la transcriptase rverse), code ATC : J05A B04 Mcanisme d'action
19

La ribavirine (Ribavirine Mylan) est un analogue nuclosidique de synthse qui a montr in vitro une activit lgard de certains virus ADN et ARN. Le mcanisme par lequel la ribavirine en association avec peginterfron alfa-2b ou interfron alfa-2b exerce ses effets contre le VHC est inconnu. Des formulations orales de la ribavirine en monothrapie ont fait lobjet de plusieurs tudes dans le traitement de lhpatite C chronique. Les rsultats de ces tudes ont montr que la ribavirine en monothrapie ne permettait pas dliminer la charge virale (ARN-VHC) ni damliorer lhistologie hpatique aprs 6 12 mois de traitement et 6 mois de suivi. Etudes d'efficacit et de scurit cliniquesPopulation adulte Lutilisation de la ribavirine en association avec peginterfron alfa-2b ou interfron alfa-2b a t value au cours de plusieurs tudes cliniques. Les patients ligibles pour ces tudes avaient une hpatite C chronique confirme par un dosage positif VHC-ARN polymerase chain reaction (PCR) (> 30 UI/ml), une biopsie hpatique cohrente avec un diagnostic histologique dhpatite chronique sans autre cause dhpatite chronique, et des ALAT sriques anormales. Patients nafs Trois tudes ont valu lutilisation de linterfron chez les patients nafs, deux avec la ribavirine + interfron alfa-2b (C95-132 et I95-143) et une avec la ribavirine + peginterfron alfa-2b (C/I98-580). Dans tous les cas le traitement tait dun an avec un suivi de six mois. La rponse virologique prolonge la fin du suivi tait significativement plus leve lorsque les glules de ribavirine tait ajout linterfron alfa-2b (41 % vs 16 %, p < 0,001). Lors des tudes cliniques C95-132 et I95-143, il a t prouv que lassociation la ribavirine + interfron alfa-2b tait significativement plus efficace que linterfron alfa-2b en monothrapie (rponse prolonge multiplie par deux). Le traitement combin diminue galement le taux de rechute. Cela tait vrai pour tous les gnotypes du VHC, particulirement le gnotype 1, pour lequel le taux de rechute tait diminu de 30 % par rapport linterfron alfa-2b en monothrapie. Dans ltude clinique C/I98-580, 1 530 patients nafs ont t traits pendant un an avec lune des posologies suivantes : Ribavirine (800 mg/jour) + peginterfron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine) (n = 511). Ribavirine (1 000/1 200 mg/jour) + peginterfron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine pendant un mois puis 0,5 microgramme/kg/semaine pendant 11 mois) (n = 514). Ribavirine (1 000/1 200 mg/jour) + interfron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) (n = 505). Dans cette tude, lassociation la ribavirine et peginterfron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine) tait significativement plus efficace que lassociation la ribavirine et interfron alfa-2b, en particulier chez les patients infects par un Gnotype 1. La rponse prolonge tait value par le taux de rponse six mois aprs larrt du traitement. Le gnotype du VHC et la charge virale initiale sont des facteurs de pronostic qui sont connus pour affecter les taux de rponse. Cependant, il a t montr que les taux de rponse dans cette tude taient dpendants de la dose de la ribavirine administre en association avec peginterfron alfa-2b ou interfron alfa-2b. Chez les patients qui recevaient > 10,6 mg/kg de la ribavirine (dose de 800 mg pour un patient type de 75 kg), indpendamment du gnotype ou de la charge virale, les taux de rponse taient significativement suprieurs par rapport ceux des patients qui recevaient 10,6 mg/kg de la ribavirine (Tableau 6), alors que les taux de rponse des patients qui recevaient > 13,2 mg/kg de la ribavirine taient encore suprieurs. Tableau 6 Taux de rponse prolonge avec la ribavirine + peginterfron alfa-2b (en fonction de la dose de la ribavirine [mg/kg], du gnotype et de la charge virale) Dose de la ribavirine (mg/kg) Tous 10,6 > 10,6
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Gnotype du VHC

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

Tous les gnotypes

54 % 50 % 61 %

47 % 41 % 48 %

47 % 27 % 47 %

Gnotype 1

Gnotype 1 600 000 UI/ml Gnotype 1 > 600 000 UI/ml Gnotype 2/3

Tous 10,6 > 10,6 Tous 10,6 > 10,6 Tous 10,6 > 10,6 Tous 10,6 > 10,6

42 % 38 % 48 % 73 % 74 % 71 % 30 % 27 % 37 % 82 % 79 % 88 %

34 % 25 % 34 % 51 % 25 % 52 % 27 % 25 % 27 % 80 % 73 % 80 %

33 % 20 % 34 % 45 % 33 % 45 % 29 % 17 % 29 % 79 % 50 % 80 %

P 1,5/R P 0,5/R I/R

Ribavirine (800 mg) + peginterfron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg) Ribavirine (1 000/1 200 mg) + peginterfron alfa-2b (1,5 0,5 microgrammes/kg) Ribavirine (1 000/1 200 mg) + interfron alfa-2b (3 MUI)

Dans une tude spare, 224 patients de gnotype 2 ou 3 ont reu en sous-cutan, une fois par semaine pendant 6 mois, 1,5 microgrammes/kg de peginterfron alfa-2b, en association avec la ribavirine, 800 mg-1 400 mg per os (posologie adapte au poids corporel, seulement 3 patients avec un poids > 105 kg ont reu une dose de 1 400 mg) (Tableau 7). 24 % des patients prsentaient une fibrose septale ou une cirrhose (score de Knodell 3/4).

Tableau 7 : Rponse virologique en fin de traitement, rponse virologique prolonge et rechute en fonction du gnotype du VHC et de la charge virale* Peginterfron alfa-2b 1,5 g/kg une fois par semaine en association avec la ribavirine 800 1 400 mg/jour Rponse en fin de Rponse virologique Rechute traitement prolonge Tous sujets VHC de gnotype 2 600 000 UI/ml > 600 000 UI/ml VHC de gnotype 3 600 000 UI/ml > 600 000 UI/ml 94 % (211/224) 100 % (42/42) 100 % (20/20) 100 % (22/22) 93 % (169/182) 93 % (92/99) 93 % (77/83) 81 % (182/224) 93 % (39/42) 95 % (19/20) 91 % (20/22) 79 % (143/182) 86 % (85/99) 70 % (58/83) 12 % (27/224) 7 % (3/42) 5 % (1/20) 9 % (2/22) 14 % (24/166) 8 % (7/91) 23 % (17/75)

* Tout sujet avec un niveau dARN-VHC indtectable la 12me semaine de suivi et des donnes manquantes la 24me semaine de suivi tait considr comme prsentant une rponse virologique prolonge. Tout sujet pour lequel les donnes taient manquantes la 12me semaine de suivi et aprs tait considr comme non rpondeur la 24me semaine de suivi post-thrapeutique.

Dans cette tude, le traitement de 6 mois a t mieux tolr que le traitement dun an dans ltude pivot ; ceci est dmontr par les diminutions du nombre darrts de traitement de 5 % vs 14 %, et par les rductions de dose, 18 % vs 49 %, respectivement. Dans une tude non-comparative, 235 patients de gnotype 1 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/ml) ont reu peginterfron alfa-2b, 1,5 microgrammes/kg, en sous-cutan, une fois par semaine en association avec la ribavirine adapt au poids. Le taux global de rponse prolonge aprs traitement de 24 semaines a t de 50 %. 41% des sujets (97/235) ont eu des taux plasmatiques dARN-VHC indtectables aux 4me et 24me semaines de traitement. Dans ce sous-groupe, le taux de rponse virologique prolonge a t de 92 % (89/97). Le pourcentage important de rponse virologique prolonge obtenu dans ce sous-groupe de patients a t mis en vidence lors dune analyse intermdiaire (n=49) et confirm de faon prospective (n=48).
21

Des donnes historiques limites montrent quun traitement de 48 semaines peut tre associ un taux plus lev de rponse prolonge (11/11) et un moindre risque de rechute (0/11 par comparaison 7/96 suite un traitement de 24 semaines). Un large essai randomis a compar la tolrance et lefficacit dun traitement de 48 semaines par peginterfron alfa-2b/ribavirine administr selon deux schmas thrapeutiques [peginterfron alfa-2b 1,5 g/kg et peginterfron alfa-2b 1 g/kg en sous-cutan une fois par semaine dans les deux cas en association la ribavirine 800 1 400 mg par jour par voie orale (en deux prises)] et par peginterfron alfa-2a 180 g en sous-cutan une fois par semaine en association la ribavirine 1 000 1 200 mg par jour par voie orale (en deux prises) chez 3 070 adultes nafs de tout traitement prsentant une hpatite C chronique de gnotype 1. La rponse au traitement tait value par la Rponse Virologique Prolonge (RVP), dfinie comme un ARN-VHC indtectable 24 semaines aprs larrt du traitement (voir Tableau 8). Tableau 8 Rponse virologique la 12me semaine de traitement, rponse la fin du traitement, taux de rechute* et Rponse Virologique Prolonge (RVP) % (nombre) de patients Groupe de traitement peginterfron alfa-2b 1,5 g/kg + ribavirine 40 (407/1 019) peginterfron alfa-2b 1 g/kg + ribavirine 36 (366/1 016) peginterfron alfa-2a 180 g + ribavirine 45 (466/1 035)

ARN-VHC indtectable la 12me semaine de traitement Rponse la fin du traitement Rechute RVP RVP chez les patients ayant un ARN-VHC indtectable la 12me semaine de traitement

53 (542/1 019) 24 (123/523) 40 (406/1 019) 81 (328/407)

49 (500/1 016) 20 (95/475) 38 (386/1 016) 83 (303/366)

64 (667/1 035) 32 (193/612) 41 (423/1 035) 74 (344/466)

*(Dosage de lARN-VHC par PCR, avec une limite infrieure de quantification de 27 UI/ml) Labsence de rponse virologique prcoce la 12me semaine de traitement (ARN-VHC dtectable avec une diminution < 2 log10 par rapport linclusion) tait un critre darrt de traitement.

Les taux de rponse virologique prolonge taient similaires dans les trois groupes de traitement. Chez les patients dorigine Afro-Amricaine (ce qui est un facteur prdictif reconnu de mauvaise radication virale), un meilleur taux de rponse virologique prolonge a t observ avec le traitement combin par peginterfron alfa-2b (1,5 g/kg)/ribavirine par rapport la dose de 1 g/kg de peginterfron alfa2b. A la dose de 1,5 g/kg de peginterfron alfa-2b et ribavirine, les taux de rponse virologique prolonge taient infrieurs chez les patients avec une cirrhose, chez les patients avec des taux normaux dALAT, chez les patients avec une charge virale linclusion > 600 000 UI/ml et chez les patients de plus de 40 ans. Les caucasiens avaient un taux de rponse virologique prolonge suprieur aux Afro-Amricains. Parmi les patients ayant un ARN-VHC indtectable la fin du traitement, le taux de rechute tait de 24 %. Prdictibilit de la rponse virologique prolonge chez les patients nafs La rponse virologique la 12me semaine est dfinie comme une diminution dau moins 2 log de la charge virale ou un niveau indtectable dARN-VHC. La rponse virologique la 4me semaine est dfinie comme une diminution dau moins 1 log de la charge virale ou un niveau indtectable dARNVHC. Les rponses la4me semaine de traitement et la 12me semaine de traitement se sont avres tre des facteurs prdictifs de rponse prolonge (Tableau 9).

22

Tableau 9

Valeur prdictive de la rponse virologique en cours de traitement combin par peginterfron alfa-2b 1,5 g/kg/ ribavirine 800-1 400 mg Ngative Positive Absence de rponse Rponse la la Absence semaine semaine de Valeur Valeur de de rponse prdictive prdictive Rponse traitement prolonge ngative traitement prolonge positive

Genotype 1* A la 4me semaine *** (n=950) ARN-VHC ngatif ARN-VHC ngatif ou diminution de la charge virale 1 log A la 12me semaine*** (n=915) ARN-VHC ngatif ARN-VHC ngatif ou diminution de la charge virale 2 log Genotype 2, 3** A la 12me semaine (n= 215) ARN-VHC ngatif ou diminution de la charge virale 2 log

834 220

539 210

65 % (539/834) 95 % (210/220)

116 730

107 392

92 % (107/116) 54 % (392/730)

508 206

433 205

85 % (433/508) N/A

407 709

328 402

81 % (328/407) 57 % (402/709)

50 % (1/2)

213

177

83 % (177/213)

* Pour les patients de gnotype 1, le traitement est de 48 semaines. ** Pour les patients de gnotype 2 et 3, le traitement est de 24 semaines. ***Les rsultats prsents le sont pour un temps donn. Un patient peut tre manquant ou avoir eu un rsultat diffrent pour la 4me ou la 12me semaine. Les critres suivants ont t utiliss dans le protocole : si lARN-VHC la 12me semaine est positif et diminu de < 2log10 par rapport linclusion, les patients doivent arrter le traitement. Si lARN-VHC la 12me semaine est positif et diminu de 2log10 par rapport linclusion, alors il faut rvaluer lARN-VHC la 24me semaine et, sil est positif, les patients doivent arrter le traitement.

Patients co-infects VHC-VIH Deux tudes cliniques ont t conduites chez des patients co-infects par le VIH et le VHC. Le Tableau 10 prsente la rponse au traitement dans ces deux tudes cliniques. LEtude 1 (RIBAVIC ; P01017), tude randomise, multicentrique a inclus 412 patients adultes nafs avec une hpatite C chronique co-infects par le VIH. Les patients taient randomiss pour recevoir soit de la ribavirine (800 mg/jour) en association avec peginterfron alfa-2b (1,5 g/kg/semaine) ou la ribavirine l (800 mg/jour) en association avec interfron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) pendant 48 semaines avec une priode de suivi de 6 mois. LEtude 2 (P02080), tude randomise, monocentrique a inclus 95 patients adultes nafs avec une hpatite C chronique co-infects par le VIH. Les patients taient randomiss pour recevoir soit de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adapt en fonction du poids) en association avec peginterfron alfa-2b (100 ou 150 g/semaine, adapt en fonction du poids) soit de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adapt en fonction du poids) en association avec interfron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine). La dure du traitement tait de 48 semaines
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avec une priode de suivi de 6 mois lexception des patients infects par un virus de gnotype 2 ou 3 et une charge virale < 800 000 UI/ml (Amplicor) qui ont t traits pendant 24 semaines avec une priode de suivi de 6 mois. Tableau 10 Rponse virologique prolonge en fonction du gnotype aprs un traitement par la ribavirine en association avec peginterfron alfa-2b chez les patients co-infects VHC-VIH Etude 11 Etude 22 Ribavirine Ribavirine Valeur Ribavirine Ribavirine Valeur a (800 mg/jour) (800 mg/jour) p (800(800pb + + 1 200 mg/ 1 200 mg/ peginterfron interfron alfajour)d + jour)d alfa-2b 2b (3 MUI + peginterfron (1,5 g/kg/ 3 fois par interfron alfa-2b (100 semaine) semaine) alfa-2b ou c 150 g/semai (3MUI 3 fois ne) par semaine) Tous sujets 27 % (56/205) 20 % (41/205) 0,047 44 % (23/52) 21 % (9/43) 0,017 Gnotype 1, 17 % (21/125) 6 % (8/129) 0,006 38 % (12/32) 7 % (2/27) 0,007 4 Gnotype 2, 44 % (35/80) 43 % (33/76) 0,88 53 % (10/19) 47 % (7/15) 0,730 3
MUI = million dunits internationales a : valeur de p bas sur le test du Chi 2 Cochran-Mantel-Haenszel. b : valeur de p bas sur le test du Chi 2. c : sujets < 75 kg recevant 100 g/semaine de peginterfron alfa-2b et sujets 75 kg recevant 150 g/semaine de peginterfron alfa-2b. d : posologie de la ribavirine de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1 000 mg pour les patients 60-75 kg, et 1 200 mg pour les patients > 75 kg.
1 2

Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Rponse histologique Des biopsies hpatiques ont t effectues avant et aprs le traitement dans le cadre de lEtude 1 et taient disponibles pour 210 des 412 sujets (51 %). Parmi les patients traits par la ribavirine en association avec peginterfron alfa-2b, il a t observ une diminution du score Mtavir et du score Ishak. Cette diminution tait significative pour les patients rpondeurs (-0,3 pour Mtavir et -1,2 pour Ishak) et stable pour les patients non-rpondeurs (-0,1 pour Mtavir et -0,2 pour Ishak). En terme dactivit, il a t observ une amlioration chez environ un tiers des rpondeurs prolongs et aucune dtrioration. Il ny a pas eu de bnfice en terme damlioration de la fibrose dans cette tude. La statose a t significativement amliore chez les patients infects par un virus VHC de gnotype 3. Patients pralablement traits - Retraitement par peginterfron alfa-2b en association avec la ribavirine des patients en situation dchec un prcdent traitement (patients rechuteurs et non rpondeurs) : Dans une tude non-comparative, 2 293 patients avec une fibrose modre svre en chec un prcdent traitement par un interfron alpha en association avec la ribavirine ont t retraits par peginterfron alfa-2b, 1,5 microgramme/kg par voie sous-cutane, une fois par semaine, en association avec la ribavirine adapt au poids. Un chec un prcdent traitement a t dfini comme une rechute ou une non-rponse (ARN-VHC positif la fin dau moins 12 semaines de traitement). Les patients ayant un ARN-VHC ngatif la 12me semaine de traitement ont poursuivi leur traitement pendant 48 semaines et ont t suivis pendant 24 semaines aprs la fin de leur traitement. La rponse la 12me semaine a t dfinie comme un niveau indtectable dARN-VHC aprs 12 semaines de traitement. La rponse virologique prolonge (RVP) est dfinie comme un niveau dARN-VHC indtectable 24 semaines aprs larrt du traitement (Tableau 11).

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Tableau 11 Taux de rponse virologique prolonge (RVP) lors dun retraitement aprs checs un prcdent traitement Patients avec un niveau indtectable dARN-VHC la 12me semaine de traitement et RVP aprs retraitement interfron alpha/ribavirine Rponse la RVP % (n/N) 12me semaine % IC 99 % (n/N) 38,6 (549/1 423) 59,4 (326/549) 54,0 ; 64,8 peginterfron alpha/ribavirine Rponse la RVP % (n/N) 12me semaine IC 99 % % (n/N) 31,5 (272/863) 50,4 (137/272) 42,6 ; 58,2 Population totale* RVP % (n/N) IC 99 % 21,7 (497/2 293) 19,5 ; 23,9

Tous les sujets Rponse prcdente Rechute Gnotype 1/4 Gnotype 2/3 NR Gnotype 1/4 Gnotype 2/3 Gnotype 1 2/3 4 Score de fibrose METAVIR F2 F3 F4 Charge Virale Initiale Forte Charge Virale (> 600 000 UI/m l) Faible Charge Virale ( 600 000 UI/m l)

67,7 (203/300) 59,7 (129/216) 88,9 (72/81) 28,6 (258/903) 23,0 (182/790) 67,9 (74/109)

59,6 (121/203) 50,7 ; 68,5 51,2 (66/129) 39,8 ; 62,5 73,6 (53/72) 60,2 ; 87,0 57,0 (147/258) 49,0 ; 64,9 51,6 (94/182) 42,1 ; 61,2 70,3 (52/74) 56,6 ; 84,0 51,3 (176/343) 44,4 ; 58,3 73,0 (135/185) 64,6 ; 81,4 70,6 (12/17) 42,1 ; 99,1

58,1 (200/344) 48,6 (122/251) 83,7 (77/92) 12,4 (59/476) 9,9 (44/446) 53,6 (15/28)

52,5 (105/200) 43,4 ; 61,6 44,3 (54/122) 32,7 ; 55,8 64,9 (50/77) 50,9 ; 78,9 44,1 (26/59) 27,4 ; 60,7 38,6 (17/44) 19,7 ; 57,5 60,0 (9/15) 27,4 ; 92,6 42,6 (69/162) 32,6 ; 52,6 63,5 (61/96) 50,9 ; 76,2 50,0 (6/12) 12,8 ; 87,2

37,7 (243/645) 32,8 ; 42,6 28,6 (134/468) 23,3 ; 34,0 61,3 (106/173) 51,7 ; 70,8 13,6 (188/1 385) 11,2 ; 15,9 9,9 (123/1 242) 7,7 ; 12,1 46,0 (63/137) 35,0 ; 57,0 14,6 (270/1 846) 12,5 ; 16,7 55,3 (203/367) 48,6 ; 62,0 28,4 (19/67) 14,2 ; 42,5

30,2 (343/1 135) 77,1 (185/240) 42,5 (17/40)

23,0 (162/704) 75,6 (96/127) 44,4 (12/27)

46,0 (193/420) 38,0 (163/429) 33,6 (192/572)

66,8 (129/193) 58,1 ; 75,6 62,6 (102/163) 52,8 ; 72,3 49,5 (95/192) 40,2 ; 58,8

33,6 (78/232) 32,4 (78/241) 29,7 (116/390)

57,7 (45/78) 43,3 ; 72,1 51,3 (40/78) 36,7 ; 65,9 44,8 (52/116) 32,9 ; 56,7

29,2 (191/653) 24,7 ; 33,8 21,9 (147/672) 17,8 ; 26,0 16,5 (159/966) 13,4 ; 19,5

32,4 (280/864)

56,1 (157/280) 48,4 ; 63,7

26,5 (152/573)

41,4 (63/152) 31,2 ; 51,7

16,6 (239/1 441) 14,1 ; 19,1

48,3 (269/557)

62,8 (169/269) 55,2 ; 70,4

41,0 (118/288)

61,0 (72/118) 49,5 ; 72,6

30,2 (256/848) 26,1 ; 34,2

NR : Non-rpondeur dfini par un taux dARN-VHC srique/plasmatique positif la fin dau moins 12 semaines de traitement. LARN-VHC plasmatique a t mesur par un laboratoire central utilisant une mthode quantitative non commercialise par polymerase chain reaction * La population en intention de traiter inclut 7 patients pour lesquels il ne pourrait tre confirm un prcdent traitement dau moins 12 semaines.
25

Globalement, approximativement 36 % (821/2 286) des patients avaient des taux plasmatiques dARN-VHC indtectables la 12me semaine de traitement, taux mesurs en utilisant une mthode non commercialise (limite de dtection : 125 UI/ml). Dans ce sous-groupe, une rponse virologique prolonge a t obtenue chez 56 % des patients (463/823). Chez les patients en situation dchec un prcdent traitement par un interfron non-pgyl ou par un interfron pgyl et ayant un ARN-VHC ngatif la 12me semaine de traitement, les taux de rponse prolonge taient de 59 % et 50 %, respectivement. Parmi les 480 patients ayant une diminution > 2 log de la charge virale mais un niveau dtectable dARN-VHC la 12me semaine, au total 188 patients ont continu leur traitement. Chez ces patients la RVP tait de 12 %. La probabilit de rponse la 12me semaine lors dun retraitement a t plus faible chez les patients non-rpondeurs un prcdent traitement par interfron alpha pgyl/ribavirine par rapport celle des non-rpondeurs un prcdent traitement par interfron alpha non-pgyl/ribavirine (12,4 % vs. 28,6 %). Cependant, en cas de rponse la 12me semaine, il existait peu de diffrence dans les taux de RVP indpendamment du traitement prcdent ou de la rponse prcdente. - Retraitement des patients rechuteurs un traitement par la ribavirine en association avec interfron alfa-2b Deux tudes ont valu lutilisation de lassociation la ribavirine + interfron alfa-2b chez les patients rechuteurs (C95-144 et I95-145) ; 345 patients ayant une hpatite chronique rechuteurs un traitement par interfron ont t traits pendant six mois puis suivis pendant six mois. Le traitement combin la ribavirine + interfron alfa-2b sest traduit par une rponse virologique prolonge dix fois suprieure celle de linterfron alfa-2b seul (49 % vs 5 %, p < 0,0001). Ce bnfice tait maintenu quels que soient les facteurs prdictifs de la rponse linterfron alfa-2b cest--dire la charge virale, le gnotype du VHC et le score histologique. Donnes defficacit long-terme - Adultes Deux larges tudes cliniques de suivi long terme ont enrl 1 071 et 567 patients ayant pralablement t traits respectivement par linterfron alfa-2b non pgyl (avec ou sans la ribavirine) et linterfron alfa-2b pgyl (avec ou sans la ribavirine) lors dtudes cliniques. Lobjectif de ces tudes tait lvaluation du maintien de la rponse virologique prolonge (RVP) et lestimation de limpact dune virmie ngative continue sur les rsultats cliniques. Un suivi long terme de 5 ans minimum aprs la fin du traitement tait disponible chez 462 patients et 327 patients, respectivement. Dans ces tudes, 12 des 492 rpondeurs prolongs et seulement 3 des 366 rpondeurs prolongs ont rechut, respectivement. La probabilit de rponse virologique maintenue 5 ans a t estime 97 % (IC 95 % : 95-99 %) pour les patients recevant linterfron alfa-2b non pgyl (avec ou sans la ribavirine) et 99 % (IC 95 % : 98-100 %) pour les patients recevant linterfron alfa-2b pgyl (avec ou sans la ribavirine). La RVP aprs un traitement de lhpatite chronique C avec linterfron alfa-2b (pgyl et non pgyl, avec ou sans la ribavirine) permet de maintenir une virmie ngative long terme et entrane la rsolution de linfection hpatique et la gurison clinique de lhpatite chronique C. Cependant, cela nexclut pas lvolution de la maladie hpatique (y compris vers un hpatocarcinome) chez les patients porteurs dune cirrhose. Population pdiatrique : La ribavirine en association avec le peginterfron alfa-2b Des enfants et adolescents gs de 3 17 ans ayant une hpatite C chronique compense et un ARNVHC dtectable ont t inclus dans une tude multicentrique et ont t traits par la ribavirine 15 mg/kg par jour et interfron pgyl alfa-2b 60 g/m2 une fois par semaine pendant 24 48 semaines en fonction du gnotype du VHC et de leur charge virale initiale. Tous les patients devaient tre suivis pendant 24 semaines lissue du traitement. Au total, 107 patients ont reu le traitement dont 52 % de filles, 89 % de caucasiens, 67 % de VHC de gnotype 1 et 63 % de < 12 ans. La population incluse tait principalement constitue denfants prsentant une hpatite C lgre modre. Du fait de labsence de donnes chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque deffets indsirables, le rapport bnfice/risque de lassociation la ribavirine et interfron pgyl alfa-2b doit tre considr avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8). Les rsultats de ltude sont rsums dans le Tableau 12.
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Tableau 12 Taux de rponse virologique prolonge (na,b (%)) chez les enfants et adolescents non pralablement traits en fonction du gnotype et de la dure de traitement Tous sujets n = 107 24 semaines 48 semaines Tous gnotypes 26/27 (96 %) 44/80 (55 %) Gnotype 1 38/72 (53 %) Gnotype 2 14/15 (93 %) Gnotype 3c 12/12 (100 %) 2/3 (67 %) Gnotype 4 4/5 (80 %)
a : La rponse au traitement taient dfinie comme un ARN-VHC indtectable 24 semaines aprs larrt du traitement, limite infrieure de dtection = 125 UI/ml. b : n = nombre de rpondeurs/nombre de sujets prsentant le gnotype dtermin et la dure de traitement dtermine. c : Les patients prsentant un gnotype 3 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/ml) devaient tre traits pendant 24 semaines tandis que ceux prsentant un gnotype 3 avec une charge virale leve ( 600 000 UI/ml) devaient tre traits pendant 48 semaines

La ribavirine en association avec linterfron alfa-2b Des enfants et adolescents gs de 3 16 ans ayant une hpatite C chronique compense et un ARNVHC dtectable (valu par un laboratoire central utilisant une mthode RT-PCR non commercialise) ont t inclus dans deux tudes multicentriques et ont reu la ribavirine 15 mg/kg par jour et interfron alfa-2b 3 MUI/m2 trois fois par semaine pendant 1 an, puis ont t suivis pendant une priode de 6 mois aprs arrt du traitement. Un total de 118 patients a t inclus : 57 % de garons, 80 % de type caucasien, et 78 % de gnotype 1, 64 % denfants 12 ans. La population slectionne comportait principalement des enfants avec une hpatite C minime modre. Dans les deux tudes multicentriques, les taux de rponse virologique prolonge chez les enfants et les adolescents sont similaires ceux observs chez ladulte. Du fait du manque de donnes dans ces deux tudes multicentriques chez les enfants et adolescents ayant une progression rapide de la maladie et des effets indsirables potentiels, le rapport bnfice/risque de lassociation la ribavirine et interfron alfa-2b doit tre considr avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8). Les rsultats de ltude sont prsents dans le Tableau 13 : Tableau 13 Rponse virologique prolonge chez des enfants et adolescents nafs au traitement Ribavirine 15 mg/kg/jour + interfron alfa-2b 3 MUI/m2 3 fois par semaine Rponse tous gnotypes confondusa (n = 118) 54 (46 %)* Gnotype 1 (n = 92) 33 (36 %)* Gnotype 2/3/4 (n = 26) 21 (81 %)*
* a Nombre (%) de patients Dfinie comme une valeur de lARN-VHC en dessous de la limite de dtection par RT-PCR en fin de traitement et durant la priode de suivi.

Donnes defficacit long terme Enfants et adolescents Une tude observationnelle de suivi long terme sur 5 ans, a inclus 97 patients pdiatriques prsentant une hpatite C chronique ayant t traits dans les deux tudes multicentriques mentionnes pralablement. Soixante dix pour cent (68/97) de lensemble des sujets enrls ont termin cette tude, parmi lesquels 75 % (42/56) taient toujours rpondeurs. Lobjectif de ltude tait dvaluer annuellement la persistance de la rponse virologique prolonge (RVP) et dvaluer limpact dune ngativit virale continue sur les paramtres cliniques chez les patients qui prsentaient une rponse virologique prolonge 24 semaines aprs larrt dun traitement de 48 semaines par interfron alfa-2b et ribavirine. Tous les enfants sauf un ont maintenu leur rponse virologique prolonge au cours du suivi long terme aprs la fin du traitement par interfron alfa-2b et ribavirine. Lestimation par la mthode de Kaplan-Meier pour la rponse virologique prolonge sur 5 ans est de 98 % [IC 95 % : 95 %, 100 %] pour les enfants traits par interfron alfa-2b et ribavirine. De plus, 98 % (51/52) des patients avec un taux dALAT normal la 24me semaine de suivi post-traitement ont conserv un taux normal dALAT leur dernire visite. La RVP obtenue aprs un traitement de lhpatite chronique C par linterfron alfa-2b non pegyl et la ribavirine permet de maintenir une virmie ngative long terme ce qui conduit une rsolution de
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linfection hpatique et une gurison clinique de lhpatite chronique virus C. Cependant, cela nexclut pas la possibilit de survenue dvnements hpatiques chez les patients prsentant une cirrhose (y compris un hpatocarcinome). 5.2 Proprits pharmacocintiques

Absorption La ribavirine est rapidement absorbe aprs administration orale dune dose unique (Tmax moyen = 1,5 heures), puis rapidement distribue et limine par des phases prolonges (les demi-vies dabsorption, de distribution et dlimination aprs une dose unique sont respectivement de 0,05, 3,73 et 79 heures). Labsorption est importante avec environ 10 % de la dose marque excrte dans les fces. Cependant, la biodisponibilit absolue est denviron 45 %-65 %, ce qui semble d un effet de premier passage. Il existe une relation linaire entre la dose et lASCtf aprs ladministration de doses uniques de 200-1 200 mg de ribavirine. Le volume de distribution est approximativement de 5 000 l. La ribavirine ne se lie pas aux protines plasmatiques. Il a t montr que la ribavirine prsente une variabilit pharmacocintique inter- et intra-sujet leve aprs ladministration de doses orales uniques (variabilit intra-sujet denviron 30 % pour lASC et la Cmax), qui pourrait tre due un important effet de premier passage et un transfert lintrieur et lextrieur du compartiment sanguin. Distribution Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques a t plus largement tudi dans les globules rouges, et a t principalement identifi comme li un transporteur de nuclosides de type es. Ce type de transporteur est prsent dans toutes les cellules et participe au large volume de distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations en ribavirine sang total: plasma est approximativement de 60:1 ; le surplus de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nuclotides de la ribavirine squestrs dans les rythrocytes. Biotransformation La ribavirine est mtabolise selon deux voies : 1) par phosphorylation rversible ; 2) par dgradation impliquant une dribosylation et une hydrolyse de la fonction amide pour donner un mtabolite carboxyacide triazol. La ribavirine comme ses mtabolites, le carboxamide triazol et le carboxyacide triazol, sont excrts par les reins. Elimination Lors dune administration ritre, la ribavirine saccumule largement dans le plasma avec un rapport multiplicatif de six entre les ASC12h dune dose multiple par rapport une dose unique. Aprs une administration orale de 600 mg deux fois par jour, ltat dquilibre est atteint aprs environ quatre semaines avec des concentrations plasmatiques ltat dquilibre denviron 2.200 ng/ml. A larrt du traitement, la demi-vie est approximativement de 298 heures, ce qui traduit probablement une limination lente partir des compartiments extra-plasmatiques. Passage dans le liquide sminal: le passage de la ribavirine dans le liquide sminal a t tudi. La concentration de ribavirine dans le liquide sminal est environ deux fois suprieure celle dans le srum. Cependant, l'exposition systmique la ribavirine des partenaires fminines aprs un rapport sexuel avec un patient trait a t estime et reste extrmement limite par rapport la concentration plasmatique sous traitement par ribavirine. Effet de lalimentation : La biodisponibilit dune dose orale unique de ribavirine a t augmente lors de la co-administration dun repas riche en graisses (ASCtf et Cmax ont t augmentes toutes les deux de 70 %). Il est possible que llvation de la biodisponibilit dans cette tude soit due un retard de distribution de la ribavirine ou un pH modifi. La signification clinique de ces rsultats issus dune tude par administration unique est inconnue. Lors de ltude clinique pivot defficacit, les patients avaient reu des instructions pour prendre la ribavirine au moment des repas afin datteindre les concentrations plasmatiques maximales de la ribavirine.

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Fonction rnale : Les paramtres pharmacocintiques associs une prise unique de ribavirine ont t modifis (augmentation de lASCtf et de la Cmax) chez les patients prsentant un dysfonctionnement rnal par rapport aux patients tmoins (clairance de la cratinine > 90 ml/minute). Cela savre tre d une diminution de la clairance apparente chez ces patients. Les concentrations en ribavirine sont pratiquement inchanges par lhmodialyse. Fonction hpatique : Les paramtres pharmacocintiques associs une prise unique de ribavirine sont inchangs chez les patients prsentant un dysfonctionnement hpatique faible, modr ou svre (Classification de Child-Pugh A, B ou C) par rapport aux patients tmoins. Personnes ges ( 65 ans) : Aucune tude pharmacocintique spcifique na t conduite chez les personnes ges. Cependant, lors dune tude pharmacocintique de population, lge ne constituait pas un paramtre pharmacocintique cl de la ribavirine ; la fonction rnale est le facteur dterminant. Une analyse pharmacocintique de population a t ralise en utilisant des valeurs de concentrations sriques recueillies de faon trs parseme lors de quatre tudes cliniques contrles. Le modle de clairance dvelopp montre que le poids, le sexe, lge et la cratinine srique constituent les principaux covariants. Chez lhomme, la clairance est approximativement 20 % suprieure celle de la femme. La clairance augmente en fonction du poids et diminue pour un ge suprieur 40 ans. Les effets de ces covariants sur la clairance de la ribavirine semblent avoir une signification clinique limite en raison dune variabilit substantielle rsiduelle non prise en compte par ce modle. Population pdiatrique : La ribavirine en association avec le peginterfron alfa-2b Les proprits pharmacocintiques en doses multiples de la ribavirine et peginterfron alfa-2b chez les enfants et les adolescents prsentant une hpatite C chronique ont t values au cours dune tude clinique. Chez les enfants et les adolescents recevant une dose de peginterfron alfa-2b ajuste en fonction de la surface corporelle 60 g/m/semaine, la transformation logarithmique de lestimation de lexposition entre les prises est de 58 % (90 % IC : 141 177 %) suprieure celle observe chez ladulte recevant 1,5 g/kg/semaine. La pharmacocintique de la ribavirine (rapporte la dose) dans cette tude tait similaire celle rapporte dans une tude prcdente avec la ribavirine en association avec linterfron alfa-2b chez les enfants et adolescents et chez les adultes. La ribavirine en association avec linterfron alfa-2b Les paramtres pharmacocintiques aprs administration rpte de la ribavirine en glules et dinterfron alfa-2b chez les enfants et adolescents de 5 16 ans ayant une hpatite C chronique sont rsums dans le Tableau 14. Les proprits pharmacocintiques de la ribavirine et dinterfron alfa-2b (dose normalise) sont similaires chez les adultes et les enfants ou les adolescents. Tableau 14 Moyenne (% CV) des paramtres pharmacocintiques aprs administration rpte dinterfron alfa-2b et de la ribavirine en glules chez les enfants ou adolescents prsentant une hpatite C chronique Paramtre Ribavirine Interfron alfa-2b 15 mg/kg/jour en 2 prises 3 MUI/m2 3 fois par semaine (n = 17) (n = 54) Tmax (hr) 1,9 (83) 5,9 (36) Cmax (ng/ml) 3 275 (25) 51 (48) ASC* 29 774 (26) 622 (48) Clairance apparente l/hr/kg 0,27 (27) Non effectue
* ASC12 (ng.hr/ml) pour la ribavirine ; ASC0-24 (UI.hr/ml) pour interfron alfa-2b

5.3

Donnes de scurit prclinique

Ribavirine : La ribavirine est embryotoxique ou tratogne, ou les deux, des doses bien infrieures celles recommandes chez lhomme dans toutes les espces animales tudies. Des fentes palatines, des malformations du crne, des yeux, de la mchoire, des membres, du squelette et du tractus gastrointestinal ont t observes. Lincidence et la svrit de ces effets tratognes ont augment avec la dose. Une diminution de la survie des ftus et des nouveau-ns a t observe.
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Dans une tude de toxicit chez de jeunes rats recevant de la ribavirine 10, 25 et 50 mg/kg du 7me au 63me jours suivants leur naissance, il a t dmontr un retard de la croissance globale dose-dpendant se traduisant par de faibles diminutions du poids corporel et des longueurs cranio-caudale et osseuse. A la fin de la priode de suivi, les changements au niveau du tibia et du fmur ont t minimes bien quune diffrence statistiquement significative, par comparaison aux groupes contrles, a t gnralement observe chez les mles quelque soient les niveaux de doses et chez les femelles ayant reu les deux plus fortes doses. Aucun effet histopathogique sur los na t observ. Aucun effet de la ribavirine sur le dveloppement neurocomportemental ou sur la maturation de lappareil reproducteur na t observ. Les concentrations plasmatiques chez les jeunes rats taient en dessous des concentrations plasmatiques chez lhomme la dose thrapeutique. Lors des tudes chez lanimal, les rythrocytes ont constitu la cible toxicologique principale. Une anmie survient rapidement aprs le dbut de ladministration, mais est rapidement rversible larrt du traitement. Lors des tudes 3 et 6 mois chez la souris destines valuer les effets induits par la ribavirine sur les testicules et le sperme, des anomalies du sperme sont apparues pour des doses de 15 mg/kg et plus. Ces doses, chez lanimal, reprsentent des expositions systmiques bien infrieures celles atteintes chez lhomme aux doses thrapeutiques. Ces effets sont rversibles en un deux cycles de spermatogense larrt de la ribavirine (voir rubrique 4.6). Les tudes de gnotoxicit ont dmontr que la ribavirine exerce une certaine activit gnotoxique. La ribavirine tait active sur lEssai de Transformation in vitro sur cellules Balb/3T3. Lactivit gnotoxique a t observe lors dune tude sur cellules de lymphome de souris et pour des doses de 20-200 mg/kg chez la souris lors du test du micronoyau. Une tude de dominant lthal chez le rat sest avre ngative, ce qui indique que si des mutations apparaissent chez le rat, elles ne se transmettent pas par le biais des gamtes mles. Des tudes conventionnelles de carcinognicit conduites chez des rongeurs avec des taux dexposition faibles compars aux valeurs dexposition dose thrapeutique chez lhomme (facteur 0,1 chez le rat, facteur 1 chez la souris) nont pas rvl de potentiel tumoral la ribavirine. De plus, dans une tude de carcinognicit de 26 semaines utilisant le modle de souris htrozygote (+/-) gne p53, la ribavirine na pas induit le dveloppement de tumeurs la dose maximale tolre de 300 mg/kg (taux dexposition plasmatique denviron 2,5 compar aux valeurs dexposition chez lhomme). Ces tudes suggrent que le potentiel carcinogne de la ribavirine chez lhomme est peu probable. Ribavirine plus interfron : Lorsque la ribavirine tait utilise en association avec le peginterfron alfa-2b ou linterfron alfa-2b, elle nengendrait pas de toxicit inattendue par rapport la substance active seule. Le principal changement li au traitement tait une anmie faible modre, dont la svrit tait plus importante que celle produite par chacune des substances actives seules.

6. 6.1

DONNEES PHARMACEUTIQUES Liste des excipients

Contenu de la glule : Cellulose microcristalline, Lactose monohydrat, Croscarmellose sodique, Povidone Enveloppe de la glule : Glatine, Dioxyde de titane (E171). Encre dimpression de la glule : Shellac,
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Propylneglycol, Solution dammoniaque concentre, Oxyde de fer jaune (E172), Indigotine (E132), Dioxyde de titane (E171). 6.2 Sans objet. 6.3 Dure de conservation Incompatibilits

Flacons : 36 mois Plaquettes thermoformes : 24 mois 6.4 Prcautions particulires de conservation conserver une temprature ne dpassant pas 30C. Pas de prcautions particulires de conservation.

Flacons : Plaquettes thermoformes : 6.5

Nature et contenu de lemballage extrieur

La Ribavirine Mylan glules est conditionne en : - flacon en polythylne haute densit (PEHD), ferm avec un bouchon vis de fermeture scurit enfant en polypropylne (PP). Prsentations de 84, 112, 140 et 168 glules. - plaquettes thermoformes : Bote en carton contenant 56 ou 168 glules en plaquettes thermoformes PVC/Aclar -aluminium. - plaquettes thermoformes pour dlivrance l'unit : Bote en carton contenant 56x1, 84x1, 112x1, 140x1, 168x1 glules en plaquettes thermoformes pour dlivrance l'unit PVC/Aclar - aluminium. Toutes les prsentations peuvent ne pas tre commercialises. 6.6 Prcautions particulires dlimination

Pas dexigences particulires pour llimination.

7.

TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, United Kingdom.

8.

NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE


31

EU/1/10/634/001 EU/1/10/634/002 EU/1/10/634/003 EU/1/10/634/004 EU/1/10/634/005 EU/1/10/634/006 EU/1/10/634/007 EU/1/10/634/008 EU/1/10/634/009 EU/1/10/634/010 EU/1/10/634/011

9.

DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiere autorisation : 10 Juin 2010 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations dtailles sur ce mdicament peuvent tre consultes sur le site Internet de lagence europenne du mdicament http://www.ema.europa.eu/

32

ANNEXE II A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBRATION DES LOTS CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DLIVRANCE ET DUTILISATION AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE DUNE UTILISATION SRE ET EFFICACE DU MDICAMENT

B.

C.

D.

33

A.

FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBRATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsable de la libration des lots Penn Pharmaceutical Services Ltd. 23-24 Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar, Gwent NP2 3AA Royaume Uni

B.

CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DLIVRANCE ET DUTILISATION Conditions ou restrictions de dlivrance et dutilisation imposes au titulaire de lautorisation de mise sur le march

Mdicament soumis prescription mdicale restreinte (Voir Annexe I : Rsum des caractristiques du produit, rubrique 4.2)

Conditions ou restrictions en vue dune utilisation sure et efficace du mdicament

Sans objet

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

Systme de pharmacovigilance Le titulaire de lautorisation de mise sur le march doit sassurer que le systme de pharmacovigilance, prsent dans le Module 1.8.1 de lautorisation de mise sur le march, est mis en place et est oprationnel avant et pendant la commercialisation du mdicament. PSURs Le titulaire de lautorisation de mise sur le march soumettra des rapports priodiques actualiss de scurit pour ce produit conformment aux exigences dfinies dans la liste des dates de rfrence pour lUnion (liste EURD) prvue larticle 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et publie sur le portail web europen des mdicaments. D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE DUNE UTILISATION SRE ET EFFICACE DU MDICAMENT Sans objet

34

ANNEXE III ETIQUETAGE ET NOTICE

35

A. ETIQUETAGE

36

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR Bote

1.

DENOMINATION DU MEDICAMENT

Ribavirine Mylan 200 mg, glule Ribavirine

2.

COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque glule contient 200 mg de ribavirine 3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose Voir la notice pour plus dinformations. 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU 56 glules 84 glules 112 glules 140 glules 168 glules 56 x1 glules 84 x1 glules 112 x1 glules 140 x1 glules 168 x1 glules

5.

MODE ET VOIE(S) DADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porte des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. EXP 9.

DATE DE PEREMPTION

PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION


37

Flacons - conserver une temprature ne dpassant pas 30C. Plaquettes thermoformes Pas de prcautions particulires de conservation 10. PRECAUTIONS PARTICULIERES DELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SIL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL United Kingdom. 12. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/10/634/001 EU/1/10/634/002 EU/1/10/634/003 EU/1/10/634/004 EU/1/10/634/005 EU/1/10/634/006 EU/1/10/634/007 EU/1/10/634/008 EU/1/10/634/009 EU/1/10/634/010 EU/1/10/634/011

13. Lot 14.

NUMERO DU LOT

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Mdicament soumis prescription mdicale. 15. INDICATIONS DUTILISATION

16.

INFORMATIONS EN BRAILLE

Ribavirine Mylan glule

38

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE Flacon

1.

DENOMINATION DU MEDICAMENT

Ribavirine Mylan 200 mg, glule Ribavirine

2.

COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque glule contient 200 mg de ribavirine 3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose Voir la notice pour plus dinformations. 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

84 glules 112 glules 140 glules 168 glules 5. MODE ET VOIE(S) DADMINISTRATION

Voir orale Lire la notice avant utilisation.

6.

MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porte des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. EXP 9.

DATE DE PEREMPTION

PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

conserver une temprature ne dpassant pas 30C.

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES DELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SIL Y A LIEU

39

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, United Kingdom. 12. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/10/634/001 EU/1/10/634/002 EU/1/10/634/003 EU/1/10/634/004 13. Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE NUMERO DU LOT

Mdicament soumis prescription mdicale. 15. INDICATIONS DUTILISATION

16.

INFORMATIONS EN BRAILLE

40

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES pour dlivrance lunit PVC/Aclar -Aluminium

1.

DENOMINATION DU MEDICAMENT

Ribavirine Mylan 200 mg, glule Ribavirine

2.

NOM DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Generics [UK] Limited

3. EXP

DATE DE PEREMPTION

4. Lot

NUMERO DU LOT

5.

AUTRES

41

B. NOTICE

42

NOTICE : INFORMATION DE LUTILISATEUR Ribavirine Mylan 200 mg glules ribavirine Veuillez lire attentivement lintgralit de cette notice avant de prendre ce mdicament

car elle contient des informations importantes pour vous.


Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. Si vous avez dautres questions, si vous avez un doute, demandez plus dinformations votre mdecin ou votre pharmacien. Ce mdicament vous a t personnellement prescrit. Ne le donnez pas dautres personnes. Il pourrait leur tre nocif, mme si les signes de leur maladie sont identiques aux vtres.. Si vous ressentezun quelconque effet indsirable, parlez-en votre mdecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi tout effet indsirable qui ne serait pas mentionn dans cette notice. Voir rubrique 4.

Dans cette notice : 1. Quest-ce que Ribavirine Mylan et dans quel cas est-il utilis 2. Quelles sont les informations connatre avant de prendre Ribavirine Mylan 3. Comment prendre Ribavirine Mylan 4. Quels sont les effets indsirables ventuels 5. Comment conserver Ribavirine Mylan 6. Contenu de lemballage et autres informations

1.

Quest ce Ribavirine Mylan et dans quel cas est-il utilis ?

Ribavirine Mylan glules contient un principe actif : la ribavirine. Ribavirine Mylan stoppe la multiplication de plusieurs types de virus, dont le virus de lhpatite C. Ribavirine Mylan ne doit pas tre utilis sans linterfron alfa-2b, cest--dire que Ribavirine Mylan ne doit pas tre utilis seul. Patients nayant jamais t traits : Lassociation de Ribavirine Mylan avec linterfron alfa-2b est utilise pour traiter les patients de 3 ans ou plus atteints dhpatite C chronique (VHC). Pour les enfants et adolescents pesant moins de 47 kg, une forme solution buvable est disponible. Patients ayant t pralablement traits : Lassociation de Ribavirine Mylan avec linterfron alpha-2b est utilise pour traiter les patients adultes souffrant dhpatite C chronique, qui ont prcdemment rpondu un traitement par un alphainterfron seul, mais dont la maladie a rechut. Il ny a pas dinformations sur la tolrance ou lefficacit de lutilisation de Ribavirine Mylan en association avec linterfron pegyl ou dauters formes dinterfron (cest--dire, autres que lalpha2b).

2.

Quelles sont les informations connatre avant de prendre Ribavirine Mylan ?

Ne prenez jamais Ribavirine Mylan Si lune des situations ci-dessous vous concerne ou concerne lenfant dont vous vous occupez, ne prenez pas Ribavirine Mylan et informez votre mdecin si vous : tes allergique (hypersensible) la ribavirine ou lun des autres composants contenus dans ce mdicament (mentionn dans la rubrique 6) . tes enceinte ou souhaitez ltre (voir la rubrique Grossesse et allaitement ).
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allaitez. avez eu un problme cardiaque au cours des 6 derniers mois. avez un mauvais tat de sant qui vous affaiblit. avez une maladie svre des reins et/ou si vous tes sous dialyse. avez un problme grave de foie autre que lhpatite C chronique. avez une affection sanguine, comme lanmie (faible nombre de cellules sanguines), la thalassmie, lanmie falciforme. avez une hpatite auto-immune ou tout autre problme immunitaire prenez des mdicaments qui dpriment votre systme immunitaire (qui vous protge contre les infections et certaines maladies).

Les enfants et les adolescents ne doivent pas prendre de traitement par Ribavirine Mylan associ un interfron alpha en cas dexistence ou dantcdents de troubles nerveux ou mentaux srieux comme une dpression svre, des penses suicidaires ou des tentatives de suicide. Rappel : Veuillez lire la rubrique Ne prenez jamais de la notice dinterfron alfa-2b avant de commencer votre traitement combin avec ce mdicament. Avertissements et prcautions Adressez-vous votre mdecin ou votre pharmacien avant de prendre Ribavirine Mylan . Demandez une assistance mdicale immdiate si vous dveloppez des symptmes de raction allergique svre (comme des difficults respirer, une respiration sifflante ou un urticaire) pendant que vous prenez ce traitement.

Vous devez avertir votre mdecin si vous ou lenfant dont vous vous occupez : tes un adulte qui a ou a eu des troubles nerveux ou mentaux svres, une confusion, une perte de connaissance, ou qui a eu des penses suicidaires ou a tent de se suicider ou si vous avez utilis ou abus de substances (par ex., alcool ou drogues). avez dj souffert de dpression ou dvelopp des symptmes associs une dpression (i.e. sensations de mlancolie, de dcouragement, etc.) pendant le traitement avec Ribavirine Mylan. tes une femme en ge davoir des enfants (voir la rubrique Grossesse et allaitement ). tes un homme et si votre partenaire fminine est en ge davoir des enfants (voir la rubrique Grossesse et allaitement ). avez un antcdent cardiaque srieux ou avez une maladie cardiaque. avez plus de 65 ans ou si vous avez des problmes rnaux. avez ou avez eu une maladie grave. avez des problmes de thyrode. Au cours du traitement par Ribavirine Mylan en association avec un interfron alpha, des affections des dents et des gencives, pouvant entraner un dchaussement des dents, ont t rapportes. De plus, lors dun traitement long terme par Ribavirine Mylan en association avec un interfron alpha, une bouche sche, qui pourrait avoir un effet nfaste sur les dents et la bouche, a t rapport. Vous devez vous brosser soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires rgulires. De plus, certains patients peuvent vomir. Dans ce cas, assurez-vous de vous rincer soigneusement la bouche aprs le vomissement. Au cours du traitement par Ribavirine Mylan en association avec un interfron alpha, les patients peuvent avoir des problmes au niveau des yeux, ou, dans de rares cas, une perte de la vision. Si vous prenez de la ribavirine en association avec un interfron alpha, vous devez avoir un examen des yeux initial. Tout patient se plaignant dune diminution ou dune perte de la vision doit avoir un examen des yeux complet rapidement. Les patients ayant des troubles oculaires prexistants (par ex., rtinopathie diabtique ou hypertensive) doivent avoir des examens des yeux priodiquement pendant le traitement combin par ribavirine et un interfron alpha. Le traitement combin avec la ribavirine et un interfron alpha doit tre arrt en cas de dveloppement ou daggravation de troubles oculaires. Enfants et adolescents :
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Lutilisation de Ribavirine Mylan nest pas recommande chez lenfant g de moins de 3 ans. Une solution buvable de ribavirine est disponible pour les enfants gs de 3 ans et plus et les adolescents pesant moins de 47 kg. Rappel : Veuillez lire la rubrique Avertissements et prcautions de la notice dinterfron alfa-2b avant de commencer votre traitement combin. Autres mdicaments et Ribavirine Mylan Informez votre mdecin ou votre pharmacien si vous ou lenfant dont vous vous occupez prenez, avez rcemment pris ou pourriez prendre tout autre mdicament : prenez de lazathioprine en association avec de la ribavirine et un interfron pgyl alpha et, de ce fait, pouvez-tre expos un risque accru de dvelopper des troubles sanguins graves. tes infect la fois par le Virus de lImmunodficience Humaine (VIH-positif) et par le Virus de lHpatite C (VHC) et tes trait par un mdicament anti-VIH [inhibiteur nuclosidique de la transcriptase inverse (INTI) et/ou par un traitement antirtroviral hautement actif (HAART)] : La prise de Ribavirine Mylan en association avec un interfron alpha et un(des) mdicament(s) anti-VIH peut augmenter le risque dacidose lactique, dinsuffisance hpatique et de dveloppement danomalies sanguines (diminution du nombre de globules rouges qui transportent loxygne, de certains globules blancs qui combattent les infections et du nombre de cellules de la coagulation appeles plaquettes). Concernant la zidovudine ou la stavudine, il est possible que Ribavirine Mylan puisse entraner un changement du mode daction de ces mdicaments. Par consquent, vous aurez de frquentes prises de sang pour tre sr que votre infection VIH ne saggrave pas. Si elle saggrave, votre mdecin dcidera si votre traitement par Ribavirine Mylan doit ou non tre modifi. De plus, les patients traits par la zidovudine et la ribavirine en association avec des interfrons alpha peuvent prsenter un risque augment de dvelopper une anmie (faible nombre de cellules sanguines rouges). Par consquent, lutilisation de zidovudine et de ribavirine en association avec des interfrons alpha nest pas recommande. Du fait du risque dacidose lactique (lvation de lacide lactique dans lorganisme) et de pancratite, lutilisation de ribavirine et de didanosine nest pas recommande et lutilisation de ribavirine et de stavudine doit tre vite. Les patients co-infects prsentant une insuffisance hpatique avance recevant un traitement HAART peuvent prsenter un risque augment daggravation de linsuffisance hpatique. Lajout dun traitement par interfron alpha seul ou en association la ribavirine peut augmenter le risque chez ces patients. Rappel : Veuillez lire la rubrique Autres mdicaments et Ribavirine Mylan de la notice dinterfron alfa-2b avant de commencer votre traitement combin avec Ribavirine Mylan. Aliments et boissons Ribavirine Mylan doit tre pris au moment des repas. Grossesse et allaitement Grossesse Si vous tes enceinte, vous ne devez pas prendre Ribavirine Mylan. Ribavirine Mylan peut entraner de graves malformations chez lenfant natre (embryon). Les patients hommes et femmes doivent prendre des prcautions particulires lors de leurs rapports sexuels si la survenue dune grossesse est possible: Fille ou Femme en ge davoir des enfants : vous devez faire un test de grossesse avant de dbuter le traitement, tous les mois pendant la dure du traitement et pendant les 4 mois suivant son arrt. Les rsultats de ces tests doivent tre ngatifs pour pouvoir dbuter puis continuer le traitement. Vous pouvez en discuter avec votre mdecin.
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Homme : Vous ne devez pas avoir des rapports sexuels avec une femme enceinte sans utiliser de prservatif. Lutilisation dun prservatif permet de diminuer lexposition la ribavirine de votre partenaire. Si votre partenaire fminine nest pas actuellement enceinte mais est en ge davoir des enfants, elle doit effectuer un test de grossesse tous les mois pendant la dure de votre traitement et pendant les 7 mois suivant son arrt. Vous ou votre partenaire fminine devez utiliser une contraception efficace pendant toute la dure de votre traitement et pendant les 7 mois suivant son arrt. Vous pouvez en discuter avec votre mdecin (voir la rubrique Ne prenez jamais Ribavirine Mylan ).

Allaitement Si vous tes une femme qui allaite, vous ne devez pas prendre Ribavirine Mylan. Interrompez lallaitement avant de commencer la prise de Ribavirine Mylan. Conduite de vhicules et utilisation de machines Ribavirine Mylan naffecte pas votre capacit conduire ou utiliser des machines ; interfron alfa-2b peuvent avoir un effet sur votre capacit conduire ou utiliser des machines. Il est donc dconseill de conduire ou dutiliser certaines machines si vous vous sentez fatigu, somnolent ou confus suite la prise de ce traitement. Ribavirine Mylan contient du lactose Chaque glule de Ribavirine Mylan contient une petite quantit de lactose. Si votre mdecin vous a dit que vous aviez une intolrance certains sucres, vous devez en parler avec votre mdecin avant de prendre ce mdicament.

3.

Comment prendre Ribavirine Mylan ?

Informations gnrales concernant la prise de Ribavirine Mylan : Si lenfant dont vous vous occupez a moins de 3 ans, ne lui administrez pas. Prenez toujours ce mdicament exactement comme votre mdecin ou votre pharmacien vous la indiqu. Vrifiez auprs de votre mdecin ou votre pharmacien en cas de doute. Ne prenez pas plus que la dose recommande et prenez ce mdicament aussi longtemps que prescrit. Votre mdecin a dtermin la posologie correcte de Ribavirine Mylan en fonction de votre poids ou de celui de lenfant dont vous vous occupez. Des analyses de sang seront effectues rgulirement afin de surveiller votre sang, vos reins et votre fonction hpatique. Des analyses de sang seront effectues rgulirement afin que votre mdecin puisse facilement savoir si votre traitement est efficace. En fonction des rsultats de ces analyses, votre mdecin peut changer/ajuster le nombre de glules que vous ou lenfant dont vous vous occupez prenez, prescrire une prsentation diffrente de Ribavirine Mylan et/ou changer la dure du traitement. Si vous avez ou dveloppez des problmes rnaux ou hpatiques svres, ce traitement sera arrt. La dose recommande, selon le poids du patient, est indique dans le tableau ci-dessous : 1. Cherchez la ligne qui indique combien ladulte ou lenfant/adolescent pse. Remarque: Si lenfant a moins de 3 ans, ne lui administrez pas. 2. Lisez combien de glules prendre sur cette mme ligne. Remarque: Si les instructions de votre mdecin sont diffrentes des quantits mentionnes dans le tableau ci-dessous, suivez les instructions de votre mdecin. 3. Si vous avez des questions propos de la dose, demandez votre mdecin. Ribavirine Mylan glule pour utilisation par voie orale dose base sur le poids
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Si ladulte pse (kg) < 65 65 80 81 105 > 105 Si lenfant/ladolescent pse (kg) 47 49 50 65 > 65

Dose quotidienne habituelle de Ribavirine Mylan 800 mg 1 000 mg 1 200 mg 1 400 mg Dose quotidienne habituelle de Ribavirine Mylan 600 mg 800 mg

Nombre de glules de 200 mg 2 glules le matin et 2 glules le soir 2 glules le matin et 3 glules le soir 3 glules le matin et 3 glules le soir 3 glules le matin et 4 glules le soir Nombre de glules de 200 mg 1 glules le matin et 2 glules le soir 2 glules le matin et 2 glules le soir

Voir les doses et le nombre de glules correspondantes chez ladulte

Prenez la dose prescrite de la ribavirine par voie orale avec un peu deau et pendant votre repas. Ne pas mcher les glules. Pour les enfants et adolescents ne pouvant pas avaler les glules, une solution buvable de la ribavirine est disponible. Rappel : Ribavirine Mylan ne doit tre utilis quen association avec linterfron alfa-2b pour linfection par le virus de lhpatite C. Pour une information complte, assurez-vous de lire la rubrique Comment prendre de la notice dinterfron alfa-2b. Les interfrons qui sont utiliss en association avec Ribavirine Mylan peuvent provoquer une fatigue inhabituelle ; si vous vous injectez ce mdicament vous-mme ou si vous ladministrez un enfant, faites-le au moment du coucher. Si vous avez pris plus de Ribavirine Mylan que vous nauriez d Prvenez votre mdecin ou pharmacien ds que possible. Si vous oubliez de prendre Ribavirine Mylan Si vous vous administrez vous-mme ce traitement ou si vous vous occupez dun enfant prenant Ribavirine Mylan en association avec linterfron alfa-2b, prenez/administrez la dose oublie ds que possible au cours de la mme journe. Si un jour entier de traitement a t omis, demandez lavis de votre mdecin. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubli de prendre. Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce mdicament, demandez plus dinformations votre mdecin ou votre pharmacien.

4.

Quels sont les effets indsirables ventuels ?

Veuillez lire la rubrique Quels sont les effets indsirables ventuels de la notice dinterfron alfa2b. Comme tous les mdicaments, ce mdicament utilis en association avec un mdicament base dinterfron alpha peut provoquer des effets indsirables, mais ils ne surviennent pas systmatiquement chez tout le monde. Bien que tous ces effets indsirables ne soient pas susceptibles de survenir, ils peuvent ncessiter une attention particulire en cas dapparition.

Systme Nerveux Central et troubles psychiatriques : Certaines personnes se sont senties dprimes en prenant la ribavirine en association avec un interfron, et dans certains cas, ont eu des penses datteinte la vie dautrui, des ides suicidaires ou un comportement agressif (parfois dirig contre autrui). Quelques patients se sont effectivement
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suicids. Consultez immdiatement, si vous remarquez que vous dprimez ou avez des ides suicidaires ou changez de comportement. Vous pouvez demander un membre de votre famille ou de votre entourage proche de vous aider rester attentif lapparition de signes de dpression ou de changement dans votre comportement. Les enfants et les adolescents sont particulirement susceptibles de dvelopper une dpression lors du traitement par la ribavirine en association avec linterfron alpha. Contactez immdiatement votre mdecin ou ayez recours un traitement durgence sils ont des comportements inhabituels, se sentent dprims, ou ont envie de se faire mal ou de faire mal dautres personnes. Croissance et dveloppement (enfants et adolescents) : Au cours dun traitement dun an par la ribavirine en association avec linterfron alfa-2b, certains enfants et adolescents nont pas grandi ou nont pas grossi autant que prvu. Un cinq ans aprs la fin du traitement, certains enfants navaient toujours pas atteint la taille quils auraient d avoir. Consultez votre mdecin immdiatement si vous remarquez que lun des effets indsirables suivants apparat pendant le traitement combin avec un mdicament base dinterfron alpha : douleur la poitrine ou toux persistante ; changements dans la faon dont bat votre cur, vanouissement, confusion ; sensation de dpression ; ides suicidaires ou comportement agressif, tentative de suicide, penses datteinte la vie dautrui, sensations dengourdissement ou de picotement, troubles du sommeil, difficult pour penser ou se concentrer, douleur svre lestomac, selles noires ou laspect de goudron, sang dans les selles ou les urines, douleur dans le bas du dos ou sur le ct, miction difficile ou douloureuse, saignement svre du nez, fivre ou frissons commenant aprs quelques semaines de traitement, problmes de vue ou daudition, ruption cutane importante ou rougeur. Peu frquent Rare Trs rare Indtermin (touche 1 10 patients sur 1 000) (touche 1 10 patients sur 10 000) (touche moins de 1 patient sur 10 000) (la frquence ne peut pas tre estime sur la base des donnes disponibles)

Les effets indsirables suivants ont t observs avec lassociation Ribavirine Mylan glules et un mdicament base dinterfron alpha chez les adultes : Trs frquent : peut toucher plus dune personne sur 10 : baisse du nombre de cellules sanguines rouges (ce qui peut entraner fatigue, souffle court, tourdissements), diminution des neutrophiles (ce qui vous rend plus sensible aux infections), difficult se concentrer, sensation danxit ou de nervosit, changements dhumeur, sensation de dpression ou dirritabilit, sensation de fatigue, difficult pour sendormir ou rester endormi, toux, bouche sche, pharyngite (mal la gorge), diarrhe, tourdissements, fivre, symptmes pseudo-grippaux, mal de tte, nauses, frissons, infection virale, vomissement, faiblesse, perte dapptit, perte de poids, douleur lestomac, scheresse cutane, irritation, douleur ou rougeur au point dinjection, perte de cheveux, dmangeaisons, douleur musculaire, muscles endoloris, douleur aux articulations et aux muscles, ruption cutane. Frquent : peut toucher jusqu 1 personne sur 10 baisse du nombre de cellules de la coagulation sanguine appeles plaquettes qui peut entraner des bleus ou des saignements spontans, baisse de certaines cellules sanguines blanches
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appeles lymphocytes qui aident lutter contre les infections, diminution de lactivit de la glande thyrode (qui peut entraner une sensation de fatigue ou de dpression, augmenter votre sensibilit au froid ou dautres symptmes), excs de sucre ou dacide urique (comme lors de la goutte) dans le sang, baisse du taux de calcium dans le sang, anmie svre, infections fongiques ou bactriennes, pleurs, agitation, amnsie, trouble de la mmoire, nervosit, comportement anormal, comportement agressif, colre, sensation de confusion, perte dintrt, trouble mental, sautes dhumeur, rves inhabituels, envie de se faire du mal, envie de dormir, troubles du sommeil, perte dintrt pour le sexe ou impossibilit pratiquer lacte sexuel, vertige (sensation de tournis), vision trouble ou anormale, irritation ou douleur ou infection de lil, il sec ou larmoyant, changements de laudition ou de la voix, bourdonnements doreille, infection de loreille, douleur loreille, boutons de fivre (herpes simplex), modification du got, perte de got, saignement des gencives ou aphtes dans la bouche, sensation de brlure sur la langue, langue douloureuse, inflammation des gencives, problme de dents, migraine, infections respiratoires, sinusite, saignement du nez, toux non productive, respiration rapide ou difficile, nez bouch ou qui coule, soif, trouble dentaire, souffle cardiaque (bruits cardiaques anormaux), douleur ou inconfort dans la poitrine, sensation dvanouissement, sensation de mal-tre, bouffes de chaleur, augmentation de la transpiration, intolrance la chaleur et transpiration excessive, pression sanguine basse ou haute, palpitations (cur qui bat grands coups), rythme cardiaque rapide, ballonnements, constipation, indigestion, gaz intestinaux (flatulences), augmentation de lapptit, clon irrit, irritation de la prostate, jaunisse (peau jaune), selles molles, douleur au niveau des ctes du ct droit, foie augment de volume, estomac drang, besoin frquent duriner, quantit durine augmente, infection urinaire, urine anormale, rgles difficiles ou irrgulires, ou absence de rgles, rgles anormalement abondantes et prolonges, rgles douloureuses, troubles au niveau des ovaires ou du vagin, seins douloureux, problmes drection, texture anormale des cheveux, acn, arthrite, bleus, eczma (peau avec une inflammation, rouge, avec des dmangeaisons, sche et avec de possibles lsions suintantes), urticaire, sensibilit au toucher augmente ou diminue, trouble de longle, spasmes musculaires, sensation dengourdissement ou de picotement, douleur des membres, douleur au point dinjection, douleurs aux articulations, mains qui tremblent, psoriasis, mains et chevilles gonfles ou enfles, hypersensibilit la lumire du soleil, ruption cutane avec des taches surleves, rougeur ou problme cutan, visage bouffi, ganglions gonfls, muscles contracts, tumeur (non spcifie), instabilit lors de la marche, dsordre hydrique.

Peu frquent : peut toucher jusqu 1 personne sur 100 perceptions auditives ou visuelles imaginaires, crise cardiaque, attaque de panique, raction dhypersensibilit au mdicament, inflammation du pancras, douleur des os, diabte, faiblesse musculaire. Rare : peut toucher jusqu 1 personne sur 1000 crise dpilepsie (convulsions), pneumonie, polyarhtrite rhumatode, problmes de rein, selles fonces ou sanglantes, douleur abdominale intense, sarcodose (maladie caractrise par une fivre persistante, une perte de poids, une douleur et une inflammation des articulations, des lsions cutanes et une augmentation du volume des ganglions), vascularite. Trs rare : peut toucher jusqu 1 personne sur 10 000 suicide.
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Indtermin : la frquence ne peut pas tre estime sur la base des donnes disponiblespenses datteinte la vie dautrui, manie (enthousiasme excessif ou immodr), pricardite (inflammation de la membrane du cur), panchement pricardique [une collection de liquide que se dveloppe entre le pricarde (la membrane du cur) et le cur lui-mme].

Effets indsirables supplmentaires chez lenfant et ladolescent Les effets indsirables suivants ont t observs avec lassociation Ribavirine Mylan et un mdicament base dinterfron alfa-2b chez les enfants et les adolescents : Trs frquent : peut toucher plus dune personne sur 10 baisse du nombre de cellules sanguines rouges (ce qui peut entraner fatigue, souffle court, tourdissements), diminution des neutrophiles (ce qui vous rend plus sensible aux infections), diminution de lactivit de la glande thyrode (qui peut entraner une sensation de fatigue ou de dpression, augmenter votre sensibilit au froid ou dautres symptmes), sensation de dpression ou dirritabilit, sensation destomac drang, sensation de mal-tre, changements dhumeur, sensation de fatigue, difficult pour sendormir ou rester endormi, infection virale, faiblesse, diarrhe, tourdissements, fivre, symptmes pseudo-grippaux, mal de tte, perte ou augmentation de lapptit, perte de poids, retard de croissance (taille et poids), douleur du ct droit des ctes, pharyngite (mal la gorge), frissons, douleur lestomac, vomissement, scheresse cutane, perte de cheveux, irritation, douleur ou rougeur au point dinjection, dmangeaisons, douleur musculaire, muscles endoloris, douleur aux articulations et aux muscles, ruption cutane. Frquent : peut toucher jusqu 1 personne sur 10 baisse du nombre de cellules de la coagulation sanguine appeles plaquettes (qui peut entraner des bleus ou des saignements spontans), excs de triglycrides dans le sang, excs dacide urique (comme lors de la goutte) dans le sang, augmentation de lactivit de la glande thyrode (qui peut entraner nervosit, intolrance la chaleur et sudation excessive, perte de poids, palpitations, tremblements), agitation, colre, comportement agressif, trouble de comportement, difficult de concentration, instabilit motionnelle, perte de connaissance, sensation danxit ou de nervosit, sensation de froid, sensation de confusion, sensation dimpatience, envie de dormir, manque dintrt ou dattention, changements dhumeur, douleur, mauvaise qualit de sommeil, somnambulisme, tentative de suicide, troubles du sommeil, rves inhabituels, envie de se faire du mal, infections bactriennes, rhume, infections fongiques, vision anormale, il sec ou larmoyant, infection de loreille, irritation ou douleur ou infection de lil, changement du got, changements de la voix, boutons de fivre, toux, inflammation des gencives, saignement du nez, irritation du nez, douleur de la bouche, pharyngite (douleur de la gorge), respiration rapide, infections respiratoires, lvres gerces et fissures au coin de la bouche, souffle court, sinusite, ternuements, aphtes dans la bouche, langue douloureuse, nez bouch ou qui coule, maux de gorge, douleur dentaire, abcs dentaire, troubles des dents, vertige (sensation de tournis), faiblesse, douleur la poitrine, bouffes de chaleur, palpitations (cur qui bat grands coups), rythme cardiaque rapide, fonctionnement anormal du foie, reflux acide, douleur du dos, incontinence nocturne, constipation, trouble gastroeosophagien ou rectal, incontinence, augmentation de lapptit, inflammation de la membrane de lestomac et des intestins, estomac drang, selles molles, troubles de la miction, infection urinaire, rgles difficiles ou irrgulires, ou absence de rgles, rgles anormalement abondantes et prolonges, trouble au niveau du vagin, inflammation du vagin, douleur des testicules, dveloppement de traits de caractres physiques masculins, acn, bleus, eczma (peau avec une inflammation, rouge, avec des dmangeaisons, sche et avec de possibles lsions suintantes), sensibilit au toucher augmente ou diminue, sudation augmente, augmentation des mouvements musculaires, tension musculaire, irritation ou
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dmangeaison au point dinjection, douleur dun membre, trouble de longle, sensation dengourdissement ou de picotement, pleur de la peau, ruption cutane avec des taches surleves, tremblement des mains, rougeur de la peau ou trouble cutan, dcoloration de la peau, peau sensible la lumire du soleil, plaie cutane, gonflement d une accumulation dexcs deau, ganglions gonfls, tremblement, tumeur (non spcifie). Peu frquent : peut toucher jusqu 1 personne sur 100 comportement anormal, trouble motionnel, peur, cauchemar, saignement de la membrane muqueuse qui borde la surface interne des paupires, vision trouble, somnolence diurne, intolrance la lumire, dmangeaison des yeux, douleur du visage, inflammation des gencives, inconfort dans la poitrine, difficults respirer, infection des poumons, irritation du nez, pneumonie, respiration sifflante, pression sanguine basse, augmentation du volume du foie, rgles douloureuses, dmangeaison de la rgion anale (oxyures ou ascarides), ruption de vsicules (zona), diminution de la sensibilit au toucher, secousses musculaires, douleur de la peau, pleur, desquamation de la peau, rougeur, gonflement.. La tentative de se faire soi-mme du mal a aussi t rapporte chez les adultes, les enfants et les adolescents. Ribavirine Mylan en association avec un mdicament base dinterfron alpha peut aussi causer : anmie aplasique, anmie argnrative (situation durant laquelle lorganisme arrte ou rduit la production des globules rouges) ; ce qui entrane des anmies svres dont les symptmes peuvent inclure une fatigue inhabituelle et un manque dnergie, dlire, infection du tractus respiratoire suprieur et infrieur, inflammation du pancras, ruptions cutanes svres qui peuvent tre accompagnes de bulles sur la muqueuse de la bouche, du nez, des yeux et dautres muqueuses (rythme polymorphe, syndrome de Stevens Johnson), ncrolyse pidermique toxique (formation dampoules et dcollement de la couche suprieure de la peau). Les autres effets indsirables suivants ont galement t rapports avec lassociation de Ribavirine Mylan et un mdicament base dinterfron alpha : penses anormales, perceptions auditives ou visuelles imaginaires, tat mental altr, dsorientation, dme de Quincke (gonflement des mains, pieds, chevilles, visage, lvre, bouche ou gorge qui peut entraner des difficults avaler ou respirer), attaque (accidents crbro-vasculaires), syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (maladie auto-immune inflammatoire touchant les yeux, la peau et les membranes des oreilles, du cerveau et de la moelle pinire), constriction des bronches et anaphylaxie (raction allergique svre de lensemble du corps), toux constante, problmes oculaires dont rtine abime, obstruction de lartre rtinienne, inflammation du nerf optique, gonflement des yeux et exsudats rtiniens (dpts blancs sur la rtine), gonflement de labdomen, brlures destomac, trouble du transit intestinal ou douleur lors du transit intestinal, ractions dhypersensibilit aigu incluant urticaire (ruption urticarienne), bleus, douleur intense dun membre, douleur la jambe ou la cuisse, perte de lamplitude du mouvement, raideur, sarcodose (maladie caractrise par une fivre persistante, une perte de poids, une douleur et une inflammation des articulations, des lsions cutanes et une augmentation du volume des ganglions). Ribavirine Mylan en association avec linterfron alfa-2b peut aussi causer : urine fonce, trouble ou anormalement colore,
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difficults respiratoires, changements dans la faon dont bat votre cur, douleur dans la poitrine, douleur irradiant dans le bras gauche, douleur de la mchoire, perte de conscience, perte de lusage ou relchement ou perte de la force des muscles du visage, perte de la sensation du toucher, perte de la vue. Vous ou votre soignant devez contacter votre mdecin immdiatement si vous prsentez un de ces symptmes. Pour les patients co-infects par les virus VHC/VIH, l'association de Ribavirine et de peginterfron alfa-2b peut augmenter le risque d'acidose lactique, d'atteinte hpatique et d'apparition d'anomalies sanguines (rduction du nombre de cellules sanguines rouges ou blanches qui luttent contre les infections et de cellules sanguines de la coagulation appeles plaquettes). Les effets indsirables suivants sont survenus chez les patients co-infects par les virus du VHC/VIH traits par Ribavirine en association avec le peginterfron alfa-2b : muguet buccal, troubles du mtabolisme des graisses, diminution du nombre des cellules sanguines blanches, diminution de l'apptit, augmentation de la gamma-glutamyltransfrase (une enzyme produite par le foie, associe aux lsions prcoces des cellules hpatiques), douleur du dos, augmentation des quantits de l'amylase (une enzyme prsente dans le sang) et de l'acide lactique, hpatite, augmentation de la lipase (l'enzyme ncessaire l'absorption et la digestion des nutriments dans l'intestin) et douleurs des membres. Dclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indsirable, parlez-en votre mdecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi tout effet indsirable qui ne serait pas mentionn dans cette notice. Vous pouvez galement dclarer les effets indsirables directement via le systme national de dclaration dcrit en Annexe V*. En signalant les effets indsirables, vous contribuez fournir davantage dinformations sur la scurit du mdicament. 5. COMMENT CONSERVER RIBAVIRINE MYLAN

Tenir ce mdicament hors de la vue et de la porte des enfants. Ne pas utiliser ce mdicament aprs la date de premption mentionne sur le flacon ou la plaquette thermoforme aprs EXP. La date de premption fait rfrence au dernier jour de ce mois. Conserver le flacon une temprature ne dpassant pas 30C. Pas de prcautions particulires de conservation pour les glules prsentes en plaquettes thermoformes. Ne pas utiliser ce mdicament sans avoir consult votre mdecin ou votre pharmacien si vous remarquez des changements de lapparence des glules. Ne jetez aucun mdicament au tout--lgout ni avec les ordures mnagres. Demandez votre pharmacien dliminer les mdicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront protger lenvironnement. 6.

Contenu de lemballage et autres informationsQue contient Ribavirine Mylan ?

La substance active est la ribavirine. Chaque glule contient 200 mg de ribavirine. Les autres composants sont : croscarmellose sodique, lactose monohydrat, cellulose microcristalline, povidone. Lenveloppe de la glule contient de la glatine et du dioxyde de titane (E171). Lencre dimpression de lenveloppe de la glule contient : gomme laque , propylneglycol, solution dammoniaque concentre, agents colorants (E172, E132, E171). Quest-ce que Ribavirine Mylan et contenu de lemballage extrieur ?
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La Ribavirine Mylan est prsente sous la forme dune glule blanche, opaque portant une inscription imprime lencre verte. La Ribavirine Mylan est disponible en diffrentes prsentations : - flacon en polythylne haute densit (PEHD), ferm par un bouchon vis de fermeture scurit enfant en polypropylne (PP). Prsentations de 84, 112, 140 ou 168 glules. - plaquettes thermoformes : bote en carton contenant 56 ou 168 glules en plaquettes thermoformes PVC/Aclar - aluminium. - plaquettes thermoformes pour dlivrance l'unit : bote en carton contenant 56x1, 84x1, 112x1, 140x1, 168x1 glules en plaquettes thermoformes pour dlivrance l'unit PVC/Aclar - aluminium. Toutes les prsentations peuvent ne pas tre commercialises. Votre mdecin vous prescrira la prsentation qui conviendra le mieux votre cas. Titulaire de lautorisation de mise sur le march Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL United Kingdom. Fabricant Penn Pharmaceutical Services Ltd 23-24 Tafarnaubach Industrial Estate, Tredegar, Gwent, NP22 3AA Royaume Uni

Pour toute information complmentaire concernant ce mdicament, veuillez prendre contact avec le reprsentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le march : Belgi/Belgique/Belgien Mylan bvba/sprl Tl/Tel: + 0032 02 658 61 00 Generics [UK] Ltd Te.: +44 1707 853000 (United Kingdom) Cesk republika Mylan Pharmaceuticals s.r.o. Tel: +420 274 770 201 Danmark Mylan AB Tlf: + 46 8-555 227 50 Lietuva Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000 (United Kingdom) Luxembourg/Luxemburg Generics [UK] Ltd Tl/Tel: +44 1707 853000 (United Kingdom) Magyarorszg Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000 (United Kingdom) Malta George Borg Barthet Ltd Tel: +356 21244205
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(Sweden) Deutschland Mylan dura GmbH Tel: + 49-(0) 6151 9512 0 Eesti Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000 (United Kingdom) Generics Pharma Hellas : +30 210 9936410 Espaa Mylan Pharmaceuticals, S.L. tel: +34 93 378 6400 France Mylan SAS Tel: +33 4 37 25 75 00 Hrvatska Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000 (United Kingdom) Ireland Mc Dermott Laboratories Ltd t/a Gerard Laboratories Tel: 1800 272 272 or +353 (0)1 832 2250 sland Mylan AB Smi: + 46 8-555 227 50 (Sweden) Italia Mylan S.p.A Tel: + +39/02-61246921 Pharmaceutical Trading Co Ltd : +357 24656165 Latvija Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000 (United Kingdom)

Nederland Mylan B.V Tel: + +31 (0)33 2997080 Norge Mylan AB Tlf: + 46 8-555 227 50 (Sweden) sterreich Arcana Arzneimittel GmbH Tel: ++43 1 416 24 18 Polska Mylan Sp. z o.o. Tel: +48 22 5466400 Portugal Mylan Lda. Tel: + 351 21 412 72 00 Romnia Generics [UK]Limited Tel: + 44 1707 853000 (United Kingdom) Slovenija Generics [UK] Ltd Tl: +44 1707 853000 (United Kingdom)

Slovensk republika Mylan s r. o Tel: + 421 2 32 604 901 Suomi/Finland Mylan OY Puh/Tel: + 358 9-46 60 03 Sverige Mylan AB Tel: + 46 8-555 227 50 United Kingdom Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000

La dernire date laquelle cette notice a t approuve est. Vous trouverez des informations dtailles sur ce mdicament sur le site Internet de lAgence europenne du mdicament : http://www.ema.europa.eu
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