ANTICOAGULANTES

Cuando se produce una lesin se desencadena lo siguiente: Hemostasia primaria: Adherencia y activacin de plaquetas, secrecin y sntesis de vasoconstrictores, molculas reclutadoras y activadoras de plaquetas (tromboxano A2, ADP, 5-HT). Esto produce la estructuracin de un tampn plaquetario. Hemostasia secundaria: Se activa el sistema de coagulacin, se produce trombina y el coagulo de fibrina estabiliza al tampn plaquetario. Una alteracin de la hemostasia primaria suele sangrar los sitos superficiales (enf. Von Willebrand), pero si se altera la hemostasia secundaria tiende a sangrar tejidos profundos (hemofilia A). Se pueden formar dos tipos de trombos segn su contenido: los trombos blancos ricos en plaquetas predominantemente de origen arterial, estos trombos arteriales oclusivos causan isquemia distal, amputaciones e insuficiencia de un rgano. Los trombos rojos son ricos en fibrina y con elevada concentraciones de eritrocitos atrapados, predominantemente de origen venoso que pueden causar edema y dolor en las extremidades y como consecuencia ms grave embolia pulmonar (cuando un trombo venoso se desprende de su localizacin y viaja hacia la circulacin arterial pulmonar, hablamos de un embolo). Para recordar algo acerca de la cascada de coagulacin: Se da la unin de factor tisular-factor VIIa debido al dao endotelial, este complejo activa al factor X y IX, a la vez el factor Xa activado + Va forma el complejo protrombinasa que cataliza la transformacin del II al IIa (protrombina a trombina), esta activa muchos factores de coagulacin y es un potente activador y mitgeno plaquetario. Todo esto da como resultado a una amplificacin de la generacin de trombina. Tambin hay un proceso de degradacin de la fibrina. Dicho sistema fibrinoltico acta mediante la plasmina la cual es activada por el activador del plasmingeno hstico t-PA, que convierte el plasmingeno y plasmina. Cuando el sistema de coagulacin y fibrinoltico se activa de manera patolgica puede causar coagulacin intravascular generalizada y hemorragia, este proceso se denomina DIC coagulacin intravascular diseminada. FARMACOS ANTICOAGULANTES:

Accin directa Son capaces de inhibir la cascada de la coagulacin. HIDURINA, ARGATROBAN.

Accin indirecta Mediante su interaccin con otras protenas o actuando en otras vas metablicas, altera el funcionamiento de la cascada de la coagulacin. INHIBIDORES MEDIADOS POR ANTITROMBINA III Y DE LA SISNTESIS DE FACTORES.

Tipos de anticoagulantes:

In vivo e in vitro Solo in vitro

HEPARINA OXALATOS Y CITRATOS (descalcificantes de sangre)

1. HEPARINA: Polmeros heterogneos de mucopolisacridos de cadena recta y formada por dos unidades repetidas de disacridos. Extrado de los mastocitos hepariniformes del hgado, pulmn y mucosa de bovinos. Tiene carga aninica (SO4=, CO3=) que pueden unirse a sustancias bsicas (Protamina) a protenas (globulinas como los factores de coagulacin). Presenta poca polaridad.

HEPARINA NO FRACCIONADA (HNF)

Mezcla de glicosaminoglicanos de cerdo o bovino con PM entre 5 y 30 Kd. Inhiben la trombina y el factor Xa Despolimerizacin de la heparina. PM 1 y 10 Kd. Inhibe +++ el factor Xa.

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

Se une a la Antitrombina III (AT3), la cual inactiva a la trombina y los factores V, IX, X, XI y XII. La AT3 es un anticoagulante endgeno, al igual que la protena C y S que actan en la protelisis del factor Va y VIIIa. Se forma el complejo, el cual aumenta la capacidad inhibitoria de la enzima. La heparina acelera mil veces la accin de la antitrombina. Produce un cambio conformacional, bien exponiendo su sitio activo o interaccionando mas rpido con las proteasas.

AT3 Inhibe la funcin hemosttica de la plaqueta (adherencia, agregacin y liberacin de Estimula fibrinlisis factor III) La heparina solo acta como un cofactor potenciador, no se consume, una vez formado el complejo se libera e interacta en una nueva unin. Su vida media depende del tamao y dosis. Depuracin por despolimerizacin, las ms grandes se depuran ms rpido, se metaboliza en el hgado y metabolitos inactivos se excretan por orina. Cruza mal las barreras y membranas debido a su polaridad y tamao, administracin por va venosa no por oral. En la anticoagulacin excesiva: Se suprime las dosis de heparina y se hace mas profundo se administra antiheparnicos (PROTAMINA, HEXADIMETRINA, AZUL DE TOLUIDINA). >>>>> 1mg de PROTAMINA x cada 100 u.i de HEPARINA>>>>>> CON CONTROL DE TERAPIA A dosis teraputicas, para anticoagulacin inmediata. TTP: Test de coagulacin funcional SIN CONTROL DE TERAPIA A dosis bajas, para prevencin de tromboembolismo. TTPa: El Tiempo de Tromboplastina Parcial Activado (TTPA o aPTT) tambin conocido como TPT, es un examen que mide la capacidad de la sangre para coagular, especficamente la va intrnseca (que implica al factor IX y cofactores) y la va comn (factores X y II, y cofactores) de la coagulacin. El TTPa se usa para controlar el efecto del tratamiento con heparina. Se usa conjuntamente con el tiempo de protrombina (PT), que mide la va extrnseca (que implica al factor VII y el factor tisular), que veremos ms adelante como INR. Valores de TTPa por debajo de 25 segundos o por encima de 39 s, generalmente se consideran anormales. Un tiempo de TTPa corto tiene poca relevancia clnica. Un tiempo prolongado de TTPa puede indicar uso de heparina entre otros. REACCIONES ADVERSAS. En caso de una sobredosis: Sangrado leve (suspender y reiniciar dentro de 1h con dosis ms baja), sangrado complicado (sulfato de Protamina). Osteoporosis por uso prolongado, debido a la reabsorcin sea acelerada. Formacin de complejos inmunes (sndrome trombocitopenia inducida por heparina HIT / trombosis y necrosis cutnea). Urticaria por impurezas de mezcla. Como es de origen animal puede ocasionar alergias. CONTRAINDICACIONES ANTICOAGULANTE ORAL ANALGESICO ANTIINFLAMATORIO: potencia al inhibir la accin plaquetaria ALCOHOL: Hipersensibilidad a heparina HEMOFILIA: ULCERAS gastrointestinales ANTICOAGULANTE: Bloquea la transformacin de fibringeno soluble a fibrina insoluble. Trombina Heparina

Mujeres de edad avanzada y pacientes con insuficiencia renal son ms susceptibles a la hemorragia. ADMINISTRACIN. A dosis teraputica va endovenosa continua (Bomba de infusin) segn el peso. Al inicio con bolo (80 UI/Kg) y luego infusin continua (18 UI/Kg). A dosis profilcticas va subcutnea cada 8 a 12 horas. VIA ENDOVENOSA>>>>>VIA SUBCUTANEA USO CLINICO: Prevencin de tromboembolismo venoso (TVP): en patologas mdicas con factores de riesgo, pacientes con ciruga general con o sin factores de riesgo, ciruga ginecolgica o urolgica con factores de riesgo. Todos con dosis 5000UI c/12h. Tratamiento de enfermedad tromboembolica: Infusin contina de heparina de 0.2 a 0.4 o de 0.3 a 0.6 UI/ml para alcanzar el TTPa equivalente (embolia pulmonar, insuficiencia arterial aguda, angina inestable) esta administracin se da para prevenir la embolizacin sistmica solo en caso de arritmia completa.

2. ANTICOAGULANTES ORALES (ACO):

Poseen una excelente biodisponibilidad que actan solo in vivo inhibiendo la coagulacin sangunea por interferencia a la sntesis heptica de factores dependientes de vitamina K como II, VII, IX y X, y tambin para protena C, protena S y ATIII. (WARFARINA, ACENOCUMAROL). Las CUMARINAS disminuyen la capacidad de adhesin y agregacin plaquetaria. ACO

VITAMINA K OXIDADA

VITAMINA K REDUCIDA

COFACTOR ESENCIAL PARA LA SINTESIS HEPATICA

La warfarina, proviene del trbol de olor podrido (Melilotus officinalis) y es derivada de la cumarina. Se administra como sal sdica y alcanza el 100% de biodisponibilidad. Vida media 36h por lo cual no es suficiente una sola dosis de vitamina K para revertir el efecto anticoagulante. La S-warfarina (levorrotatoria)>>4 R-warfarina (dextrorrotatoria). La vit K acta es una antagonista competitivo de la warfarina. Cabe recordar que el funcionamiento y la activacin secuencial de estos factores culminan con la formacin de trombina (factor IIa), la cual activa muchos factores de coagulacin y es un potente activador y mitgeno plaquetario. Los ACO principalmente disminuyen los niveles plasmtico de protrombina (II) funcional. Estas CUMARINAS son cidos dbiles que circulan unidos a albumina (98%). Atraviesan la barrera placentaria y puede pasar a la leche materna. Se absorben completamente por va oral, el inicio de accin (6-8 horas) depende de la velocidad de absorcin y su periodo de latencia. 5-7 das 3-4 das 2 das INTERACCIONES ACCION ANTICOAGULANTE Alcohol Antiepilpticos: acelera metabolismo de FENITOINA Diurticos: TIAZIDAS concentran factores de coagulacin Quimioterpicos: RIFAMPICINA, GRISEOFULVINA Barbitricos y la propia vitamina K Hipotiroidismo: disminucin de la tasa de recambio de los factores ACCION ANTICOAGULANTE Disulfiran, Salicilatos Dextropropoxifeno Alopurinol, Aspirina Pirazolonas, fenilbutazonas Cloranfenicol, cefalosporina Hipertiroidismo DICUMAROL WARFARINA, VM 36 horas BISCUMACETATO

El control de terapia se evala con el funcionamiento de VII, X y protrombina mediante un test funcional de tiempo de protrombina (TP), el INR teraputico es entre 2.0 y 3.0. Las reacciones adversas son alopecia, malformaciones congnitas, necrosis cutnea y sangrado. Por hemorragia dan hemorragia y alteracin intestinal, para esto, se quita el tratamiento y se da vitamina k. Contraindicado en el embarazo y en la lactancia. INDICACIONES: Par prevencin secundaria o tratamiento de TVP y embolia pulmonar, y para prevencin de embolizacin sistmica en pacientes con arritmia o con vlvulas cardiacas. Las dosis de ACO deben ajustarse segn el INR (Ratio internacional normalizado o relacin normalizada internacional, es una medida derivada del tiempo de protrombina que mide la va extrnseca de la coagulacin. El tiempo de protrombina es el tiempo que tarda el plasma en
coagularse despus de la adicin del factor tisular (procedente de animales). Esto mide la calidad de la va extrnseca (as como la va comn) de la coagulacin . La velocidad de la va extrnseca se ve muy afectada por los niveles de factor VII en el cuerpo. El factor VII tiene una corta vida media y su sntesis requiere vitamina K . El tiempo de protrombina puede ser prolongado, como resultado de deficiencias en vitamina K, que pueden ser causados por la warfarina , la mala absorcin , o la falta de colonizacin intestinal por bacterias (como en los recin nacidos). El INR se dise para estandarizar los resultados. Cada fabricante

asigna un valor de ISI (ndice Internacional de Sensibilidad) para cualquier factor tisular que fabrican. El valor ISI indica cmo un lote particular de factor tisular se compara con una muestra normalizada a nivel internacional. El ISI es por lo general entre 1.0 y 2.0. El INR es la proporcin del tiempo de protrombina del paciente a una normal (control) de la muestra, elevado a la potencia del valor ISI para el sistema de anlisis utilizado.
Ahora un nivel de INR de alta como INR = 5 indica que existe una alta posibilidad de sangrado, mientras que si el INR = 0,5 entonces hay una alta probabilidad de tener un cogulo. El rango normal para una persona sana es desde 0.9 hasta 1.3, y para las personas en tratamiento con warfarina, 2.0 a 3.0.

3. MODIFICADORES DE LA FIBRINOLISIS
Actan activando el plasmingeno a plasmina, la cual produce la ruptura de la fibrina. Se clasifican en UROQUINASA (UK): protena de la orina humana de 54000 D. ESTREPTOQUINASA (SK): se obtiene mediante un estreptococo b UROQUINASA (UK) Acta directamente ESTREPTOQUINASA (SK) Acta indirectamente

hemoltico del grupo cp. La UK y SK estimulan la conversin del plasmingeno y plasmina, la SK se acta indirectamente porque forma un complejo que estimula al plasmingeno (complejo SK-plasmingeno). Ambos activadores protegen a la plasmina de la antiplasmina plasmtica.

No tiene propiedades antignicas. Enzima humana sintetiza por el rin 300000 u/h cada 12 horas

Propiedades antignicas, provocando alergias. Es una protena sintetizada por lo estreptococos, no es enzima. 250000 u/h seguido por 100000 u/h

Ambos son poco txicos, provocando fenmenos hemorrgicos, para lo cual se administra el Ac. Aminocaproico. La toxicidad se trata con corticoides. Indicado en trombosis venos profunda, embolismo pulmonar, trombosis arterial y venosa e infarto de miocrdico agudo. De 1ERA GENERACION UK, SK DE 2DA GENERACION ACTIVADOR TISULAR DEL PLASMINOGENO

CUADRO RESUMEN: Alto peso molecular (HMWH, UHF es heparina no fraccionada) contra trombina y Xa Bajo peso molecular (LMWH, FONDAPARINUX) contra Xa principalmente. Inhibidores directos de la trombina bivalentes: HIRUDINA (saliva de sanguijuelas), BIVALIRUDINA. ARGATROBAN (No se afecta por enfermedad renal como la hirudina) , MELAGATRAN DABIGATRAN (inhibidores del Xa), XIMELATRN (se retiro x toxicidad heptica)

INHIBIDRORES INDIRECTOS DE LA TROMBINA

AUMENTAN LA INACTIVACION DE TROMBINA POR LA ANTITROMBINA.

Dosis de heparina 0.2 a 0.4 u/ml

INHIBIDRORES DE LA TROMBINA PARENTERALES INHIBIDRORES DIRECTOS DE LA TROMBINA ORALES UNION DIRECTO AL SITIO ACTIVO DE LA TROMBINA

WARFARINA Y ANTICOAGULANTES CUMARINICOS

FARMACOS FIBRINOLITICOS

Warfarina (CAUMADIN), cruza la placenta. Contraindicada en Bloquea la reaccin de carboxilacion protenica el embarazo. Prolonga el TP, de las molculas de glutamato de varios factores cuando disminuye la actividad de coagulacin, debido a que impide el paso de ms de 20 % de lo normal se vit K oxidada a Vit K reducida. debe omitir o disminuir la dosis de warfarina. ANISTREPLASA: Complejo de plasmingeno con estreptocinasa, permite selectidad del Protegen a la plasmina de sus coagulo y mayor actividad trombolitica. inhibidores y potencian su ALTEPLASA: t-PA humano que activa el accin fibrinoltica. plasmingeno unido a fibrina. RETEPLASA Y TENECTEPLASA.

Dosis de warfarina 5 a 10 mg

Alteplasa 60 mg la 1 hora y luego 40mg

AGENTES ANTIPLAQUETARIOS

Actan alterando los agentes de la plaqueta que actan ah mismo como perxido de prostaglandina, tromboxano A2, AMPc y GMPc, ion calcio.

ACIDO ACETILSALICILICO: Interfiere en la agregacin plaquetaria al actuar sobre el TXA2, por acetilacin irreversible de la COX. Indicado en infarto al miocardio.

325 mg/da

CLOPIDOGREL, TICLOPIDINA: disminuye la agregacin plaquetaria por la inhibicin de va ADP de la plaquetas. ABCIXIMAB, EPTIFIBATIDA: Inhibe las glucoprotenas IIb/IIIa. Indicado en sndrome coronario agudo.

C: 75mg al da T: 250 mg cada 12 horas