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La Revue de mdecine interne 34 (2013) 3238

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

Mouvement thrapeutique

Les chlateurs du fer : quand et comment les utiliser chez ladulte ?


Iron chelating therapy in adults: How and when ?
M. Ruivard
Service de mdecine interne, CHU Estaing, 1, place Lucie-Aubrac, 63003 Clermont-Ferrand cedex 1, France

i n f o

a r t i c l e

r s u m
Le fer est un mtal indispensable pour les changes en oxygne mais peut entraner la production de radicaux libres toxiques. Le meilleur traitement est alors les saignes. Quand elles sont impossibles en raison dune anmie, lemploi des chlateurs du fer peut senvisager. Les indications principales sont les syndromes thalassmiques majeurs (les chlateurs du fer ont doubl lesprance de vie), la drpanocytose et les syndromes mylodysplasiques. Le dfroxamine (Desfral ) est le chlateur de rfrence, il sadministre en perfusion continue sous-cutane, mais les intolrances locales cutanes en limitent lobservance. Le dfriprone (Ferriprox ) est efcace par voie orale en trois prises par jour : il est le plus efcace en cas datteinte cardiaque mais peut entraner une agranulocytose (1 %). Le dfrasirox (Exjade ) a une efcacit infrieure sur la surcharge cardiaque mais afche le meilleur prol de tolrance. Lutilisation de ces chlateurs senvisage partir dune ferritine suprieure 1000 g/L avec une surcharge en fer hpatique conrme par IRM suprieure 80 mol/g. Il est souhaitable deffectuer une IRM cardiaque : si le T2* est infrieur 20 ms, un chlateur efcace sur la surcharge myocardique, ou une association comprenant le dfroxamine, sera prfre. Le rapport bnce/risque doit tre valu prcisment avant de les prescrire, particulirement dans les syndromes mylodysplasiques. 2012 Socit nationale franaise de mdecine interne (SNFMI). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Historique de larticle : Disponible sur Internet le 26 novembre 2012 Mots cls : Fer Chlateurs Thalassmie majeure Drpanocytose Mylodysplasies

a b s t r a c t
Keywords: Iron Chelation Thalassemia major Sickle cell disease Myelodysplastic syndrome

Iron overload can lead to tissue damage derived from free radical toxicity. Phlebotomy is the treatment of choice for treating iron overload. However, iron chelating therapy can be used if phlebotomies are impossible, mainly because of anemia. In thalassemia major, iron chelating therapy has dramatically improved life expectancy; it is also used in sickle cell disease and myelodysplastic syndromes. Desferioxamine is the gold standard of iron chelation, but parenteral administration and the burden of a daily infusion pump hinder optimal compliance. Deferiprone is orally active but should be administered three times a day. It has the advantage of removing toxic iron from myocardium, but agranulocytosis (1 %) can limit its use. Deferasirox is orally active in a single daily dose, is well tolerated but its cardiac effect is limited. Iron chelating therapy can be considered if serum ferritin is above 1000 g/L and if liver iron concentration assessing by MRI exceeds 80 mol/g. MRI is a very important mean to monitor cardiac iron load. If the relaxing parameter T2* is lower than 20 ms, a cardiac effective iron chelator agent or an association with deferoxamine should be used. Benet/risk ratio should be closely evaluated, mainly in myelodysplastic syndromes. 2012 Socit nationale franaise de mdecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction 1.1. La toxicit du fer Entre le fer et loxygne se joue une vritable histoire damour passionnelle : ils ne peuvent pas vivre lun sans lautre (pour les changes en oxygne) mais sont aussi susceptibles de provoquer

Adresse e-mail : mruivard@chu-clermontferrand.fr

0248-8663/$ see front matter 2012 Socit nationale franaise de mdecine interne (SNFMI). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2012.05.005

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des ractions destructrices (par lintermdiaire de la production de radicaux libres). En effet, le fer, mtal de transition le plus abondant dans lorganisme (environ 40 mg par kg de poids corporel), a la capacit de donner ou daccepter un lectron lors du passage du fer ferreux (Fe2+ ) en fer ferrique (Fe3+ ). Cette proprit le rend indispensable pour les molcules xant loxygne (lhmoglobine et la myoglobine), les cytochromes et de nombreux autres enzymes ubiquitaires. Cependant, le fer libre peut aussi entraner dimportants dgts tissulaires en catalysant la conversion de peroxyde doxygne en radicaux libres (principalement le radical hydroxyl OH ), qui vont attaquer les membranes cellulaires, les protines et lADN [1]. Cette production de radicaux libres est responsable des lsions provoques par une on caricatuaccumulation excessive de fer. On lobserve de fac rale dans lhmochromatose gntique de type 1 : cirrhose avec risque majeur dhpatocarcinome, atteinte cardiaque, hypophysaire, articulaire, pancratique, ostoporose. Nous ne pouvions pas laisser ces deux l (le fer et loxygne) sbattre dans un bain moussant deau oxygne et provoquer la raction de Fenton : Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH + OH . Cest ainsi que les mammifres ont dvelopp des molcules protiques pour ne pas laisser le fer libre : la transferrine pour son transport, la ferritine pour son stockage. 1.2. En labsence de voie dlimination physiologique du fer, la rgulation se fait par labsorption et lhepcidine Dans les conditions physiologiques, ces molcules protectrices (transferrine et ferritine) remplissent bien leur rle et le pouvoir pro-oxydant du fer demeure parfaitement matris. Elles sont aides par une autre protine, lhepcidine, qui contrle lentre du fer dans la circulation partir de la cellule duodnale et sa libration de la principale cellule de mise en rserve du fer : le macrophage. Lhepcidine agit en annulant laction de la ferroportine, protine exportant le fer de la cellule duodnale et du macrophage. Lorsque le foie secrte des quantits importantes dhepcidine, le fer alimentaire reste bloqu lintrieur des cellules duodnales et sera limin par la desquamation physiologique : labsorption intestinale du fer devient trs faible. De mme, le fer de rserve macrophagique nest plus disponible, le macrophage ne pouvant plus exporter son fer par la ferroportine, dgrade par lhepcidine. Quand on sait quil nest pas possible, par des voies physiologiques, dliminer le fer accumul, on comprend que lhepcidine soit le pivot central de la rgulation du mtabolisme du fer. Les principaux facteurs inuenc ant la production dhepcidine et par consquent labsorption intestinale du fer sont les suivants : linammation : lhepcidine est une protine positive de linammation. Son augmentation explique lanmie inammatoire ; la carence ou la surcharge en fer sont des puissants modicateurs (respectivement inhibiteurs ou stimulants) de lhepcidine. Lhpatocyte est en effet sensible ltat de rpltion en fer par lintermdiaire dune protine sensor du fer : TMPRSS6 [2]. Cest la mutation du gne de cette protine qui entrane des anmies ferriprives gntiques rsistantes au fer (IRIDA) ; lhypoxie, par exemple au cours des anmies chroniques, inhibe la scrtion dhepcidine par lintermdiaire dun facteur sensible lhypoxie lHIF-1. Ce dernier facteur explique laccumulation de fer lors des anmies chroniques mme en labsence de transfusion. 1.3. Les maladies pour lesquelles lutilisation des chlateurs peut tre envisage Les anmies chroniques avec surcharges en fer pour lesquelles ces chlateurs sont utiliss chez ladulte comprennent

principalement les hmoglobinopathies hrditaires comme les thalassmies majeures ou la drpanocytose ainsi que dautres anmies hrditaires hmolytiques (dcit en pyruvate kinase par exemple) ou centrales comme les dysrythropoeses congnitales [3]. Dans les syndromes thalassmiques majeurs, les consquences cardiaques et hpatiques de la surcharge en fer restent la principale cause de mortalit et on estime que les traitements chlateurs ont permis de doubler lesprance de vie [4]. Les syndromes mylodysplasiques forment le deuxime groupe de pathologies hmatologiques pouvant bncier de chlation du fer, mais les preuves dun bnce en termes de mortalit sont moins videntes et des controverses persistent pour slectionner les patients candidats [5]. Il arrive aussi que lon sinterroge sur lemploi de chlateur aprs greffe de moelle. En effet, la ferritinmie fait partie des facteurs pronostiques dans les transplantations mdullaires, mais lon peut souvent utiliser les saignes chez ces patients en rmissions : les chlateurs du fer doivent tre rservs aux patients chez qui les saignes sont impossibles [6]. La chlation du fer semble aussi parfaitement indique dans les aplasies mdullaires [7]. Dans les surcharges en fer dorigine gntique, les soustractions sanguines sont prfres en raison dun bien meilleur rapport cot/efcacit/bnce. Il peut arriver cependant que les saignes soient difciles voire impossibles du fait de labsence dabord veineux, dune insufsance cardiaque dcompense, dune anmie hrditaire associe lhmochromatose gntique. Des tudes sont en cours pour connatre la tolrance et lefcacit dun chlateur dans ce cas. Dans une tude de phase II, le dfrasirox (Exjade ) semble tre un bon candidat la posologie de 10 mg/kg [8]. Dans des cas exceptionnels dhmochromatose juvnile avec insufsance cardiaque grave, une double chlation pourrait avoir un effet salvateur [9]. Les anmies chroniques dorigine hrditaire (hmolytiques pour la plupart) ou les anmies en rapport avec un syndrome mylodysplasique restent donc les premires causes de surcharge importante en fer pour laquelle va se poser la question de lutilisation des chlateurs. Lutilisation de chlateur va permettre de crer une voie dlimination, rnale ou fcale, du fer, qui nexistait pas physiologiquement. Trois chlateurs sont actuellement disponibles en pratique clinique : le dfroxamine ou desferrioxamine (Desfral ) qui sadministre par voie souscutane, le dfriprone (Ferriprox ) et le dfrasirox (Exjade ), tous deux utiliss par voie orale. Avant de choisir entre un ou parfois deux de ces produits, il convient de se poser au pralable la question de la toxicit actuelle ou future de la surcharge en fer. Si par exemple la chlation du fer est indiscutable dans la thalassmie majeure, elle est valuer au cas par cas pour les syndromes mylodysplasiques en tenant compte de la surcharge hpatique mais aussi cardiaque et de lesprance de vie du patient, souvent limite par les cytopnies sous-jacentes.

2. Mesure de la toxicit du fer en pratique clinique, pralable toute chlation 2.1. Ferritine srique Cest lexamen de rfrence pour dpister la surcharge en fer et suivre lefcacit des chlateurs. On la surveille habituellement tous les trois mois dans la thalassmie majeure, la drpanocytose ou les syndromes mylodysplasiques. La ferritine srique augmente rgulirement paralllement la synthse de ferritine tissulaire jusqu un maximum de 4000 g/L. Au-del, il existe toujours une libration tissulaire dont tmoigne la diminution de la ferritine glycosyle. Du fait des variations importantes de la ferritine srique (inammation, hpatopathie, hmolyse, etc.), il

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convient de raliser plusieurs dosages avant de prendre la dcision de poursuivre les examens en vue dune chlation. Cest lorsque les dosages de ferritinmie dpassent 1000 ou 1500 g/L que lon va envisager une chlation. On peut parfois attendre des valeurs plus leves car latteinte cardiaque napparat en gnral quau-del de 2500 g/L de ferritine [10]. La valeur seuil de ferritinmie pour laquelle on va dbuter les examens complmentaires en vue dune chlation varie donc suivant le terrain, la pathologie sous-jacente et lge. titre dexemple, pour un patient jeune atteint dune dysrythropoese hrditaire, on demandera une IRM hpatique et cardiaque ds que la ferritine dpasse 1000 g/L sur deux ou trois contrles. Pour un sujet de plus de 60 ans avec un syndrome mylodysplasique mais une esprance de vie prolonge, on peut parfois attendre que la valeur de la ferritine atteigne 2500 g/L avant de demander ces mmes examens. Dans tous les cas, et contrairement lhmochromatose gntique o les saignes sont dmarres sans autre valuation de la surcharge ds que la ferritine dpasse les valeurs normales (200 ou 300 g/L), lemploi dun chlateur dans ces anmies chroniques demande en gnral dvaluer la surcharge en fer par des mthodes plus prcises que la ferritine et non invasives. 2.2. IRM hpatique En labsence de cirrhose, la quantication du fer hpatique par biopsie hpatique est parfaitement corrle la quantit de fer globale de lorganisme et il suft de multiplier par 10,6 la concentration de fer hpatique (en mg de fer par g de foie sec) pour obtenir le fer total de lorganisme en mg par kg de poids corporel [11]. LIRM hpatique permet dapprocher de fac on non invasive avec une bonne prcision cette mesure relle du fer hpatique [12]. Cette mthode, rapide et able, est facilement utilise en pratique courante. Elle consiste effectuer plusieurs mesures selon une technique bien dnie dans les muscles paravertbraux et dans le foie : la procdure est disponible sur le Web ladresse suivante : http://www.radio.univ-rennes1.fr. Les rsultats sont trs bien corrls ceux de la biopsie pour des valeurs comprises entre 60 mol de fer par gramme de foie sec et 375 mol/g, la normale tant infrieure 36 mol/g (1 mg de fer 0,1791/g = 1 mol/g de fer). Cet intervalle o la mesure reste able est le plus intressant en pratique clinique. La valeur seuil chez ladulte pour que le risque de complication devienne rellement signicatif semble se situer vers 80 mol/g (15 mg/g). On peut cependant dcider de dbuter une chlation pour des valeurs plus basses (60 mol/g) chez des sujets plus jeunes pour lesquelles les transfusions se poursuivront. Ces valeurs chez ladulte sont purement indicatives et aucune recommandation claire nest retrouve. Cest particulirement vrai pour les syndromes mylodysplasiques. Dans les cas difciles et chez les patients jeunes, une IRM cardiaque peut aider prendre une dcision thrapeutique. 2.3. IRM cardiaque Le dpt de fer dans le tissu myocardique modie les paramtres de relaxation en IRM. Dans les centres quips dune IRM sufsamment puissante, le T2* est le paramtre le plus able et a bien t tudi dans la thalassmie. Ainsi un T2* infrieur 10 ms multiplie par 80 le risque dinsufsance cardiaque par rapport aux patients avec un T2* suprieur 10 ms. Le risque dinsufsance cardiaque dans lanne est extrmement lev (47 %) pour les patients avec un T2*infrieur 6 ms. Le risque darythmie est signicativement augment ds que le T2* est infrieur 20 ms [13]. Encore une fois, ces donnes sont obtenues chez des patients avec thalassmies majeures et les donnes manquent cruellement dans les syndromes mylodysplasiques.

2.4. Fer non li la transferrine Plusieurs techniques de mesure complexes, non encore disponibles en pratique courante, ont t employes pour tenter de mesurer prcisment la fraction toxique du fer dans le plasma, cest--dire le fer non li la transferrine (non-transferrin bound iron [NTBI]). Une mthode utilise les proprits du dfroxamine pour mesurer le fer chlatable par ce produit (desferrioxamine-chelatable iron [DCI]) : il nest pas retrouv chez les contrles, inconstamment dans lhmochromatose gntique et constamment dans les thalassmies majeures [14]. Le fer libre plasmatique (labile plasma iron [LPI]) est une autre forme de NTBI dont la dtermination repose sur la production de radicaux libres dans le plasma. Le LPI reterait rellement le fer plasmatique toxique. Il est physiologiquement absent et augmente dans les surcharges en fer importantes [15]. Ces formes de fer NTBI pourraient tre de bonnes mesures utilisables pour la dcision ou la surveillance dun traitement chlateur [16]. 2.5. Autres examens Lexploration de la fonction hypophysaire est souhaitable pour des valeurs de ferritine suprieures 1000 g/L. Si lIRM cardiaque na pas t ralise, la dtermination de la fonction cardiaque par chographie est ncessaire. Noublions pas que lostoporose fait partie des complications de lhmochromatose : une ostodensitomtrie permettra denvisager un traitement prventif. Enn, il est conseill deffectuer une chographie hpatique pour dtecter un foyer de carcinome hpatocellulaire devant toute suspicion de cirrhose (au-del de 1000 g/L de ferritine si lon se base sur lhmochromatose gntique) car lIRM hpatique pour mesurer la charge en fer nest pas un examen morphologique. 3. Les diffrents chlateurs utilisables 3.1. Dfroxamine (Desfral ) Le dfroxamine (Desfral ) est thoriquement le plus puissant des chlateurs disponibles : en raison de sa structure (hexadentate), il peut chlater un plus grand nombre datomes de fer par molcule que le dfriprone (bidendate) (Ferriprox ) et le dfrasirox (tridendate) (Exjade ). Il reste la rfrence des chlateurs du fer. Le caractre trs vague du libell de lautorisation de mise sur le march (AMM) en France permet de lutiliser dans de trs larges indications et traduit lanciennet du produit : hmosidrose secondaire , mais aussi hmochromatose primitive lorsque les on de son haut poids molsaignes ne sont pas possibles . La ranc culaire est une trs mauvaise biodisponibilit intestinale, obligeant une utilisation sous-cutane ou intraveineuse. La posologie chez ladulte est de 40 50 mg/kg administrs par voie sous-cutane continue laide dune pompe spcique pendant huit 12 heures, habituellement la nuit, cinq sept jours par semaine. La posologie exacte est choisie en fonction du degr de surcharge en fer mais on recommande souvent de ne pas dpasser 50 mg/kg en raison dune augmentation de la toxicit des posologies suprieures. Il a t utilis des posologies de 60 mg/kg par voie veineuse chez des patients prsentant une surcharge majeure et menac ante avec atteinte cardiaque ou une intolrance totale la voie sous-cutane [17]. Les risques dinfection et de thrombose sur cathter limitent cependant considrablement cette utilisation par voie veineuse. Le fer chlat est principalement limin sous forme de froxamine par voie rnale, mais la voie dlimination biliaire peut tre signicative dans les surcharges majeures. Un des avantages du Desfral est sa capacit de mise labri de son pouvoir oxydant du fer chlat dans le plasma, comme le fait physiologiquement la transferrine, elle-mme dpasse dans

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les surcharges importantes. La demi-vie courte du dfroxamine (20 minutes) impose une utilisation en continue pour que cette proprit soit effective. La possibilit dun effet rebond larrt de la perfusion est lorigine de lutilisation en combinaison avec le Ferriprox . Lassociation dfroxamine (Desfral ) et dfriprone (Ferriprox ) a en effet dmontr dans la thalassmie un effet suprieur au Desfral seul sur la charge cardiaque en fer [18]. Cette association squentielle (trois jours de Desfral intraveineux par semaine alterns avec quatre jours de Ferriprox per os) a conrm une efcacit trs suprieure au traitement par voie orale par Ferriprox sur la ferritinmie sans augmentation du cot bien quaucun effet sur la morbi-mortalit ne soit apparu signicatif cinq ans [19]. Elle a lavantage, par rapport au Desfral administr seul cinq nuits par semaine, de permettre au patient dtre dbarrass de la pompe sous-cutane deux nuits supplmentaires, mais au prix dun risque dagranulocytose. Aucune agranulocytose na cependant t observe dans le groupe de 100 patients traits pendant cinq ans avec lassociation Desfral + Ferriprox alors que trois sont survenues dans le groupe Ferriprox seul. Pour avoir une efcacit maximale, il a t propos de complter chaque nuit de huit 12 heures de perfusion sous-cutane de Desfral (cinq sept par semaine) par trois prises de Ferriprox quotidienne. On obtiendrait ainsi un transfert du fer chlat par le dfroxamine vers le dfriprone, appel effet navette avec une efcacit idale sur le fer libre toxique [20], mais les tudes cliniques manquent pour conrmer cette hypothse. La toxicit du dfroxamine est surtout observe pour des doses suprieures 50 mg/kg par jour ou chez des patients ayant une trs faible surcharge en fer. La toxicit augmente en effet rellement lorsque la surcharge en fer diminue. Chez ladulte, le risque principal est latteinte cochlo-vestibulaire qui justie une surveillance annuelle de laudiogramme. En cas de perturbation, le traitement doit tre arrt, laudiogramme rpt tous les trois mois. On peut reprendre le traitement par Desfral si laudiogramme se normalise [10]. Une atteinte rtinienne ou une cataracte sont galement possibles et la mme attitude doit tre adopte : surveillance annuelle et interruption si anomalie. Il faut souligner encore que ces toxicits auditives et ophtalmologiques sont trs rares pour des doses en dessous de 50 mg/kg par jour et les doses suprieures ne doivent nalement tre utilises que sur des courtes priodes en sauvetage pour des patients ayant une toxicit majeure. Une toxicit cutane allergique gnralise ncessite larrt du traitement, mais le problme principal est surtout la tolrance locale des perfusions sous-cutanes qui conduit parfois une mauvaise observance. Ces indurations et rythmes locaux sont en gnral traits avec succs par des produits topiques anesthsiques ou corticodes [21]. Il existe aussi une toxicit pulmonaire avec des syndromes de dtresse respiratoire dcrits pour des doses dpassant les recommandations. Le risque dinfection Yersinia ou Klebsiella augment lors des surcharges en fer semble pouvoir tre major par le dfroxamine. Signalons enn les risques osseux avec retard de croissance chez lenfant. 3.2. Dfriprone (Ferriprox ) Le Ferriprox a t le premier chlateur du fer disponible par voie orale. En France, lAMM est restreinte aux patients prsentant une thalassmie majeure et pour lesquels un traitement par la dfroxamine est contre-indiqu ou inadapt . Cette AMM est probablement dpasse et on peut raisonnablement lutiliser en premire intention si une atteinte cardiaque a t dtecte par IRM (cf. ci-dessous). De nombreux auteurs considrent aussi quil est adapt aux patients prsentant une drpanocytose avec surcharge en fer (niveau de preuve B) mais avec un rapport bnce/risque mal valu dans cette indication [22]. En raison de sa demi-vie de deux trois heures, il doit tre administr en trois prises

quotidiennes. La posologie est de 75 100 mg/kg par 24 heures. Le fer chlat est limin par voie urinaire. Le dfriprone est une molcule de petite taille qui lui permet de rentrer dans la cellule et de chlater le fer libre intracellulaire en vitant thoriquement la formation de radicaux libres. Cette proprit semble se conrmer dans les tudes cliniques de cohortes, avec une meilleure efcacit en monothrapie sur le fer myocardique mesur en IRM (T2*) par rapport aux deux autres chlateurs [23]. Cet avantage cardiaque semble dcisif dans une tude contrle et randomise avec un bnce sur la mortalit totale [24]. Les troubles digestifs (diarrhe, nauses, douleurs abdominales) constituent leffet secondaire le plus commun du Ferriprox mais nentranent en gnral pas dinterruption du traitement. Il est aussi rapport des arthralgies, touchant souvent les genoux, avec parfois dauthentiques arthropathies destructrices [25]. On peut aussi observer une lvation des enzymes hpatiques habituellement modre et transitoire, aboutissant trs exceptionnellement une hpatite svre (surveillance mensuelle des transaminases recommande). Lventualit de la progression dune brose hpatique, en particulier chez des patients atteints dhpatite C, semble tre carte par les tudes long terme. posologie trs leve, des troubles neurologiques (syndrome crbelleux) ont t rapports. Les taux plasmatiques de zinc sont diminus par le dfriprone. Leffet secondaire le plus gnant est la survenue dune neutropnie avec une incidence annuelle de 4,4 % et surtout dune agranulocytose (incidence 1,1 %). Cette possibilit dagranulocytose impose la surveillance hebdomadaire de la numration et de la formule sanguine, sans limitation dans le temps. Le risque de neutropnie semble particulirement lev chez des patients traits pour une hpatite C par interfron [26]. 3.3. Dfrasirox (Exjade ) Dernier-n des chlateurs du fer employs par voie orale, lExjade prsente sans doute le meilleur prol de tolrance. Les publications sont nombreuses et bien soutenues par le laboratoire concern. LAMM en France chez ladulte est beaucoup plus large que celle du dfriprone : traitement de la surcharge en fer chronique secondaire des transfusions sanguines lorsque le traitement par la dfroxamine est contre-indiqu ou inadapt (. . .) chez les patients prsentant une thalassmie majeure avec une surcharge en fer chronique secondaire des transfusions sanguines ou prsentant dautres types danmies . Il est cependant souvent utilis avant le dfroxamine, aussi bien dans les hmoglobinopathies que dans les syndromes mylodysplasiques. Sa demi-vie longue (huit 16 heures) autorise une seul prise quotidienne per os la posologie de 20 30 mg/kg, avec la possibilit de monter 40 mg/kg dans certaines surcharges svres. Llimination du fer chlat se fait principalement par voie biliaire. Il semble maintenant tabli que le dfrasirox aux posologies standards est moins efcace que ses concurrents (particulirement le dfriprone) pour chlater le fer myocardique et on recommande de ne pas lutiliser en premire intention lorsque lIRM myocardique montre un T2* infrieur 20 ms [21]. Il est possible mais encore incertain que laugmentation de la posologie 40 mg/kg permette cette chlation myocardique [27]. Sur le fer hpatique et la ferritinmie, lExjade aux posologies habituelles de 20 30 mg/kg a une efcacit comparable au dfroxamine en perfusion souscutane continue. Cette efcacit se maintient long terme au prix deffets secondaires modrs [28]. La toxicit du dfrasirox est en effet trs acceptable aussi bien dans la drpanocytose [29] que dans la -thalassmie [30]. Les effets indsirables les plus frquents comprennent quelques troubles digestifs avec des nauses (10 15 %), des douleurs abdominales (5 10 %) et beaucoup plus rarement des diarrhes ou des vomissements. De fac on assez courante (10 %), un rash cutan

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Tableau 1 Avantages et inconvnients thoriques des diffrents chlateurs disponibles en pratique clinique en 2012 [34]. Desfral Dfroxamine Administration Demi-vie plasmatique Effets secondaires importants Sous-cutane (intraveineuse parfois) Courte, ncessit de perfusion continue Ototoxicit ; toxicit rtinienne, osseuse, effet sur la croissance, toxicit pulmonaire forte dose Raction cutane locale Infrieure dfriprone Ferriprox Dfriprone Orale Moyenne (< 2 h) : au moins 3 prises/j Agranulocytose svre (rare) ; neutropnie modre ; troubles digestifs ; arthrites rosives Importante Exjade Dfrasirox Orale Prolonge (816 h) : une seule prise/j Troubles digestifs ; rash en dbut de traitement ; augmentation modre de la cratinine Faible dans les tudes cliniques si surcharge importante

Facult chlater le fer intracellulaire (cardiaque)

transitoire peut survenir : il ne ncessite pas larrt dnitif du traitement mais ventuellement une simple suspension temporaire. Les toxicits oculaires et cochlaires semblent trs rares mais justient pour certains la mme surveillance quavec le dfroxamine. Les transaminases naugmentent que dans moins de 1 % des cas. Une augmentation de la cratininmie sobserve trs frquemment (38 %) mais elle reste modre et dans les valeurs normales pour la trs grande majorit des patients. Les arrts de traitement en raison dune insufsance rnale sont exceptionnels dans les populations de patients avec hmoglobinopathie et, dans ces cas, il existe en gnral dautres facteurs (ciclosporine, infection). Il faut cependant souligner quil sagit de population jeune : dans ltude de Cappellini et al. [30] qui comprend pourtant une large proportion de patients de plus de 16 ans (51 %), les patients ont tous moins de 55 ans. Si on sintresse des populations de patients atteints de syndrome mylodysplasiques gs en moyenne 70 ans, la cratininmie semble augmenter de la mme fac on de 1 2 mg/L (soient 9 18 mol/L) et les patients dpassant les valeurs normales restent rares [31]. Ces augmentations modres de la cratininmie ne conduisent pas larrt du traitement mais imposent une surveillance au moins mensuelle de la cratinine sous Exjade . 3.4. Critres de choix de premire intention La contrainte lie lutilisation sous-cutane (rarement intraveineuse) obligatoire du Desfral fait prfrer souvent en premire intention un chlateur par voie orale, bien que les AMM du Ferriprox et de lExjade prcisent quils sont rservs des patients pour lesquels un traitement par la dfroxamine est contre-indiqu ou inadapt . Dans les pathologies hmatologiques centrales comme les syndromes mylodysplasiques, on choisira lExjade en raison des risques de neutropnie avec le Ferriprox , qui a cependant t test dans les syndromes mylodysplasiques, avec un taux relativement lev dagranulocytose (4 %), rversible [32]. Dans les hmoglobinopathies, on peut choisir indiffremment lExjade ou le Ferriprox . On prfra le Ferriprox en cas dinsufsance rnale, bien quil nait lAMM que dans les thalassmies. En prsence dune atteinte cardiaque avre ou dtecte par IRM avec un T2* infrieur 8 ou 10 ms par exemple, lExjade a une efcacit insufsante sur le fer myocardique [33]. Pour
Tableau 2 Cot approch journalier dun traitement par chlateur pour un adulte de 60 kg. Produit Cot des comprims ou acon Cot journalier de la perfusion domicile Posologie Cot approximatif du traitement journalier (D) Exjade Dfrasirox 202,73 D : 28 cp 125 mg 752,95 D : 28 cp 500 mg 30 mg/kg = 1750 mg 95

Surcharge en fer significative (ferritinmie >1000 g/l) et saignes impossibles IRM hpatique : concentration en fer hpatique (Fe foie) IRM cardiaque q ( (T2*)
Fe foie <80 mol/g T2* cardiaque >20 ms Fer hpatique >80 mol/g T2* cardiaque q <20 ms Fer foie >80 mol/g cardiaque d aque >20 ms s T2* ca

Surveillance

Risque neutropnie ?

Dfrasirox 20 0 30 mg/ g/kg ge en 1 p prise

NON
Dfriprone 75 mg/kg en 3 prises ou Dfroxamine 50 mg/kg en perf s/c de 12h, 5j/7

OUI
Dfroxamine 50 mg/kg en perf s/c de 12h, 5j/7 Echec

Echec (valuation 6 mois) Association Dfroxamine + Dfriprone ou Dfrasirox

Fig. 1. Proposition de choix dun traitement chlateur du fer.

ces anomalies cardiaques, on prfrera donc le Desfral dans les atteintes hmatologiques centrales ou le Ferriprox dans les hmoglobinopathies voire lassociation Desfral et Ferriprox . Le Tableau 1 reprsente les avantages et inconvnients thoriques des diffrents chlateurs. Le cot du traitement peut aussi tre un argument important du choix initial. Le Tableau 2 montre une estimation du cot des traitements chlateurs. En n de compte, une fois la dcision de chlation du fer prise et lorsque les saignes sont impossibles, le choix du chlateur reste assez facile. La Fig. 1 propose un choix raisonn. La dcision en amont dinstaurer un traitement chlateur est plus difcile, particulirement dans les syndromes mylodysplasiques o le rapport bnce/risque de la chlation doit bien tre mesur. 4. Rapport bnce/risque des chlateurs du fer : cas particuliers des syndromes mylodysplasiques Dans la thalassmie majeure, les transfusions sont vitales et la surcharge en fer est la premire cause de mortalit : lefcacit de la chlation est spectaculaire sur la survie des patients [4]. Dans

Ferriprox Dfriprone 2,40 D (cp 500 mg) 75 mg/kg = 4500 mg 22

Desfral Dfroxamine 6,78 D (1 acon 500 mg) 25,49 D (1 acon 2 g) 32,20 D 30 35 mg/kg par jour = 2 g 58

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la drpanocytose, la surcharge en fer est inconstante et certains patients ne rec oivent que peu ou pas de transfusions : seuls 7 % des patients dcdent des consquences de la surcharge en fer [35]. Le bnce de la chlation est donc plus difcile dmontrer [22] mais il reste trs probable pour les patients avec surcharge en fer importante. La question de la chlation se pose surtout pour les patients atteints de syndromes mylodysplasiques dont lesprance de vie est trs limite par les cytopnies. Il est clair que les quantits de globules rouges transfuses et le taux de ferritinmie sont des indices pronostiques [36], mais il convient de bien slectionner les patients pour lesquels le traitement par dfrasirox ou dfroxamine sera dmarr. notre connaissance, nous ne disposons pas dtudes contrles et randomises valuant le bnce de la chlation dans les mylodysplasies en termes de morbi-mortalit. Une tude est en cours avec le dfrasirox (Exjade ) chez des patients avec un syndrome mylodysplasique de risque faible ou intermdiaire (IPSS 1), et une ferritinmie entre 1000 et 3500 g/L [37]. En attendant les rsultats de cet essai, il parat logique de se poser la question dune chlation pour des patients avec un score pronostique (IPSS) bas ou intermdiaire mais qui sont dpendants des transfusions (22 % dentre eux). Si un autre traitement peut tre efcace sur lanmie (rythropotine par exemple), il est sans doute prfrable de diffrer la chlation en esprant que la reconstitution des stocks de globules rouges va utiliser une partie du fer accumul. Les bnces thoriques de la chlation sont multiples : diminution de la prolifration blastique par rediffrentiation cellulaire dmontre chez lanimal [38], diminution de la toxicit hpatique et cardiaque, diminution du risque infectieux, amlioration de la scrtion dinsuline et de la glycmie jeun [5]. Dans une tude multicentrique de cohorte franc aise, une analyse multivarie permet dindividualiser la chlation du fer comme facteur pronostique : chez des patients atteints dun syndrome mylodysplasique avec risque faible ou intermdiaire, la survie est de 124 mois chez ceux recevant une chlation adquate du fer (dfroxamine au moins trois fois par semaine ou dfrasirox ou dfriprone ou la combinaison des deux agents) alors quelle nest que de 51 mois chez ceux ne recevant pas de traitement chlateur [39]. Lamplitude de ces rsultats trs encourageants laisse cependant penser que le traitement a t choisi chez des patients avec un meilleur pronostic et il faudra attendre les rsultats des tudes randomises pour conclure dnitivement. En attendant, on peut se poser la question dune chlation ds que la ferritine dpasse 1000 ou 1500 g/L chez des patients ayant une esprance de vie de plusieurs annes, en saidant de lIRM hpatique et cardiaque [36,40].

la surveillance par lIRM cardiaque et hpatique : ces mesures ont permis une diminution de la charge en fer mais environ un quart des patients atteints de thalassmie ne sont pas encore dans les objectifs dnis par une ferritinmie infrieure 2500 g/L ; un fer hpatique infrieure 80 mol/g ou un T2* cardiaque suprieur 10 ms [41]. Le dfroxamine en perfusion sous-cutane reste le chlateur de rfrence malgr une observance difcile mais son utilisation en association peut tre intressante. Le chlateur idal nexiste pas encore : il serait disponible par voie orale avec une longue demi-vie, sans toxicit chez les patients avec surcharge en fer, avec un haut pouvoir de chlation du fer intramyocardique [34]. De nouveaux chlateurs sont ltude, sils possdent le pouvoir de chlater le fer intracellulaire, leurs applications thrapeutiques ne concerneraient pas seulement les surcharges en fer cites prcdemment, mais aussi les cancers (effet antiprolifratif), le paludisme, certaines maladies neurologiques dgnratives [42]. Dclaration dintrts Lauteur dclare des conits dintrt avec Novartis pour les frais de participation des congrs internationaux. Rfrences
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5. Conclusion Les trois chlateurs du fer actuellement disponibles sont trs efcaces pour combattre la toxicit du fer dans des surcharges majeures. Un bnce considrable sur la mortalit a t dmontr dans les thalassmies majeures. Pour les autres anmies hrditaires, la drpanocytose en particulier, la chlation du fer doit tre value au cas par cas en fonction du degr de surcharge. Dans les syndromes mylodysplasiques, une chlation peut tre envisage chez des patients avec un score pronostic bas et une surcharge importante. Laide de lIRM hpatique et surtout cardiaque (T2*) est prcieuse pour prendre la dcision de la chlation et suivre son efcacit. Les chlateurs disponibles par voie orale sont souvent utiliss en premire intention avec un avantage pour le dfriprone sur la chlation du fer cardiaque mais au prix dun risque dagranulocytose. Le prol de tolrance semble meilleur pour le dfrasirox, qui est le plus employ. Lutilisation des chlateurs oraux sest largement impose dans les annes 2000, paralllement

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