Universidad de Guadalajara Centro Universitario de la Costa

Mdico Cirujano y Partero

Unidad de Aprendizaje: Medicina Basada en Evidencias

Monografa Esquizofrenia

Dr. Jess Aarn Curiel Beltrn

Alumna: Iris Edith Casillas Martnez

Lunes 02 de Noviembre de 2013

1 Medicina Basada en Evidencias: Monografa Esquizofrenia Iris Edith Casillas Martnez

Introduccin Esquizofrenia significa "fragmentacin de la mente" hace referencia a la desconexin de la realidad, encontrando una disociacin entre pensamiento, lenguaje y su percepcin. Es un desorden multifactorial en el que se manifiestan sntomas positivos, negativos y neurodegeneracin cognitiva que, en conjunto ocasionan un comportamiento desorganizado. Se caracteriza por hipofrontalidad, deficits estructurales y funcionales en diversos circuitos neuronales que interconectan la corteza prefrontal, el estriado, el tlamo y el tronco cerebral. Epidemiologa La esquizofrenia se instala entre los 17 y 25 aos. 5 En la poblacin hay una prevalencia del 1%6, incidencia de 10.2-22 por 100,000 personas al ao8, el 70 % entre los 15 y 35 aos.6 La incidencia es mayor en hombres, ciudades y poblaciones migrantes.8 El pico de inicio es a de 15 a 24 aos en varones y de 25 a 34 aos en mujeres. La concordancia en gemelos monocigticos es del 50 al 60%.6 Es un desorden gentico con estimaciones de heredabilidad del 80%.7 Los hombres muestran una mayor severidad sintomtica y ms sntomas negativos.8 Embriologa El desarrollo del SNC ocurre en dos etapas: Embriognesis: Induccin: Neuroectodermo forma la placa neural que dar origen al SN. Neurulacin: Plegamiento de la placa neural sobre s misma y transformandose en el tubo neural. Formacin de vesculas: Despus del cierre del neuroporo en el da 24 se subdivide en tres vesculas: prosencfalo, mesencfalo y rombencfalo. En el da 32 se divide el prosencfalo en telencefalo y diencefalo, el telencefalo se diferencia en dos vesculas que se extienden y al final se convierte en los hemisferios cerebrales. Del diencfalo surgen dos abultamientos uno a cada lado y stas se diferencian para formar los nervios pticos y las retinas. El rombencfalo se divide en metencfalo que constituye el puente de Varolio y el cerebelo, y el mielencfalo que se deferencia en la mdula oblongada. El mesencfalo permanece sin divisin. Histognesis: Las neuronas y la macroglia provienen del neuroblasto. Diferenciacin celular: incluye proliferacin celular, migracin y maduracin con interconexiones especificas. Maduracin celular: consiste en evaginacin y alargamiento de axones, elaboracin de procesos dendrticos, expresin de propiedades bioqumicas y formacin de conexiones sinpticas. El crecimiento axonico no es aleatorio. Cuando los conos de crecimiento axnico llegan a sus blancos, sufren cambios bioqumicos y morfolgicos para establecer sinapsis. 1 Anatoma Lbulo frontal: rea motora primaria (homnculo motor). Lbulo parietal: Sensacin general del cuerpo (humnculo sensorial).

Lbulo temporal: el giro superior-> rea auditiva primaria, el giro transverso-> rea de Wernicke (interviene en la comprensin del lenguaje hablado). el giro inferior-> se relaciona con la percepcin de la forma visual y el color. 1 Mesencfalo: Se divide en tectum, tegmento y porcin basal. Diencfalo: Incluye el epitlamo, tlamo, metatlamo, hipotlamo y subtlamo. Los ncleos talmicos se divinen en anterior, medial, lateral, intralaminar y reticular, lnea medial y porterior. Los ncleos talmicos tienen conexiones recprocas con los cuerpos mamilares y el giro del cngulo, estos participan en la conducta afectiva, memoria y la integracin de actividades viscerales somticas.1 Los ncleos talamicos reticulares localizados entre el tlamo y la corteza, representan un centro para comunicaciones corticotalamicas, recibe proyecciones exitatorias talamocorticales y corticotalamicas; envia eferencias inhibitorias a todos los nucleos de talamo dorsal.3 El sistema lmbico son estructuras que forman un anillo el giro subcalloso, giro del cngulo, itsmo giro parahipocmpico y uncus. Tienen funciones importantes en la conducta emocional, memoria, respuestas homeostticas, conducta sexual y motivacin. Los principales blancos de las eferencias de la formacin hipocmpica son la corteza entorrinal (sirve como una compuerta entre la corteza cerebral y el hipocampo), hipotlamo y el rea septal. El sistema lmbico tiene una influencia en la integracin de la informacin exteroceptiva e interoceptiva, sirve como enlace entre las reas corticales de asociacin sensorial y la corteza prefrontal de asociacin.1 Histologa Una neurona est compuesta de un soma y sus procesos (axn y dendritas). Hay tres tipos bsicos de neuronas: unipolares, bipolares y multipolares.1 La neocorteza se divide en seis capas: Molecular (I) Granulosa externa (II) Piramidal externa (III) Granulosa interna(IV) Piramidal interna(V) Multiforme(VI) Las aferencias a la corteza cerebral proceden del tlamo, modulador extratlmico, corteza del mismo hemisferio y del contralateral. Las aferencias moduladoras extrataalmicas incluyen vas monoaminrgicas y colinrgicas. Fisiologa Las sinapsis pueden ser inhibidoras o excitadoras. Los principales transmisores: Acetilcolina Monoaminas (noradrenalina, adrenalina, dopamina y serotonina) Glicina GABA cido glutmico1

La dopamina se segrega en neuronas originadas en la sistancia negra. Su terminacin se produce en la regin estriada de los ganglios basales. Inhibe.2 La dopamina acta en vas nerviosas: -Las vas dopaminrgicas hacia el sistema lmbico (sistema mesolmbico) -Hacia la corteza (sistema mesocortical) desempeando un papel decisivo en el desarrollo de la esquizofrenia. -Sistema tubulofundibular, la dopamina regula la secrecin de las hormonas hipofisiarias (principalmente la inhibicin de la secrecin de prolactina). -Sistema nigroestriatal, la dopamina regula la motricidad. 14 GABA se segrega en los terminales de la mdula espinal, cerebelo, ganglios basales y muchas reas de la corteza. Inhibe.2 El glutamato se segrega en los terminales presinpticos de muchas vas sensitivas que penetran en el SNC. Excita. La serototnina se segrega en los ncleos originados en el rafe medio del tronco del encfalo que proyectan hacia regiones del cerebro y la mdula espinal, especialmente al hipotlamo. Inhibe dolor y controla el estado de nimo.2 El ncleo reticular talmico (Compuesto de clulas GABAergicas): Las entradas del bulbo raquideo son colinergicas y monoaminergicas, las aferencias basales del prosencefalo son GABAergicas. Mientras la acetilcolina hiperpolariza y disminuye la actividad de descarga en el ncleo reticular talmico, noradrenalina y serototnina despolarizan las clulas del ncleo reticular talmico. Los receptores de dopamina D4 se establecen en las clulas nucleares reticulares talmicas.3 El ncleo reticular talmico puede ejercer una inhicicin global, sobre la transmisin talamocortical, que regula el nivel de vigilia y el estado atento general.3 La amigdala es el lugar del procesamiento de emociones e informacin pasados, responde a expresiones faciales; es activada por un estimulo de miedo antes de la percepcin consciente de los estmulos y mejora la actividad cortical en respuesta a los estmulos emocionales; est conectada a los nucleos dopaminergicos, incluidos los ncleos accumbens y el rea ventral tegmental.4 Gentica La esquizofrenia es un desorden gentico multifactorial, se han encontrado tres loci con una significancia importante: 8p, 13q y 22q. Los genes involucrados en la delecin de 22q11.2 incrementan la susceptibilidad a esquizofrenia. 11 La Catecol-O-metil transferasa COMT tiene un rol en el metabolismo de monoaminas, cataliza la metilacin de catecolaminas como dopamina7(un incremento de COMT provocara una disminucin de dopamina en la corteza frontal al incrementar la degradacin de dopamina) 13, norepinefrina y catecolestrogenos,7 no metaboliza serotonina.12 Hay COMT unido a la membrana (MB) y soluble (S). En tejidos perifericos predomina S-COMT, pero en el cerebro es MB-COMT, tiene una mayor afinidad por la

dopamina que S-COMT, pero un Vmax menor, sugiriendo que COMT cerebral tiene una alta eficiencia pero una capacidad baja, siendo adecuado para la neurotransmisin. COMT es expresado como dos mRNAs, de 1.5 y 1.3 kb, el transcrito ms largo dar lugar a MB-COMT y S-COMT, pero slo S-COMT es producido del transcrito mas corto y es raro en cerebros humanos. COMT es expresado primariamente en neuronas y es ms abundante en la corteza prefrontal y en el hipocampo que en el estriado o en el tronco del encefalo.Se identific un SNP en el exn 4, una sustitucin de G-A cambiando valina a metionina en la posisicn 108/158, impactando sobre la estabilidad de la enzima, val-COMT tiene una actividad enzimtica ms baja que met-COMT. El alelo COMT val158met es parte de una arquitectura compleja de riesgo de la enfermedad. ValCOMT se asocia a una expresin elevada de tirosin hidroxilasa, especialmente en neuronas que proyectan hacia el estriado y la amigdala. El alelo val158 tiene preferencia hacia la disminucin de la funcion prefrontal, pero indirectamentte para desinhibir la actividad mesenceflica de dopamina.7 El alelo de la valina confiere una alta actividad y estabilidad termina a ambas formas MB-COMT y S-COMT y ha sido consistentemente asociado con la participacin reducida en los test de la funcin del lbulo frontal.9 Hay evidencia de que COMT muestra una asociacin ms fuerte con mujeres esquizofrenicas y un fenotipo ms anormal en ratones femeninos adems de una actividad 30% ms baja de COMT periferico en mujeres.7 Los autorreceptores D2 estan localizados en los exones terminales dompaminergicos del estriado, donde regulan por inhibicin de la sintessis y liberacin de dopamina. Sobre las neuronas mediadas por GABA, los receptores D2 son expresados en neuronas con la via indirecta estriadopalidal, particularmente en dendritas cercanas a sinapsis formadas por terminales de dopamina. Los receptores D1 y D2 son encontrados en interneuronas colinergicas y GABAergicas del estriado.Un meta-anlisis revel un incremento (12%) significante de los receptores de dopamina en el estriado en pacientes sin tratamiento con esquizofrenia.10 Biopatologa Pacientes con esquizofrenia tienen una menor capacidad de absorber glucosa, principalmente en la corteza prefrontal. En la corteza prefrontal y la cisura del cngulo se puede observar una atrofia de las dendritas de clulas piramidales y sus prolongaciones, que contienen sinapsis glutamanrgicas, lo que provoca una disminucin de la transmisin glutamanrgica. sta es regulada por la disbindina, una protena que presenta un defecto gentico en algunos pacientes con esquizofrenia. En estos pacientes se oberva una hiperactividad gentica de la D-aminoacidoxidasa (DAAO), encargada de la sntesis de serina, lo que conduce a un dficit del aminocido, coagonista de los receptores de glutamato. Tambin puede verse alterada la produccin de GABA o el nmero de neuronas GABArgicas, traducindose en una disminucin del efecto inhibidor de clulas piramidales. 14

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Se observa una disminucin de los receptores D1 en la corteza prefrontal. Condicionando la aparicin de sntomas negativos. Esta disminucin en los receptores de dopamina se debe a una mayor secrecin de dopamina, estimulada por la neuregulina (NRG-1), que presenta un defecto gentico en pacientes con esquizofrenia, favoreciendo el desarrollo de la enfermedad. Es posible que la serotonina pueda estar relacionada con la aparicin de ciertos sntomas de esquizofrenia, puede provocar alucinaciones y muchos de los antipsicticos bloquean los receptores de serotonina 5HT2a.14 La concentracin disminuida de ARNm de reelina y GAD1 son hallazgos ms frecuentes en cerebros de pacientes esquizofrenicos sugiriendo una alteracin de la regulacin del sistema GABArgico.13 Las alteraciones de la transmisin de GABA producen dficits cognitivos en esquizofrenia.13 Tambin se ha encontrado que las protenas de densidad postsinptica, como PSD93, PSD95, neurofilamento ligero y SAP102, se afectan durante el proceso patolgico. 13 Se encontraron localizaciones aberrantes de grupos neuronales, especialmente en la lmina II de la corteza entorrinal y la mdula blanca neocortical, estas anormalidades son fuertes indicadores de un desarrollo neuronal anmalo afectando la migracin neuronal, supervivencia y conectividad.7 Apareciendo, atrofias en la corteza, amgdalas, hipocampo, corteza prefrontal y el tlamo 14,17 y por tanto una disminucin del grosor cortical, alteracin de la densidad neuronal y disminucin del tamao de las neuronas en estas regiones 13 observando una reduccin en el volumen y peso cerebral pero sin cambios en el nmero de neuronas en la corteza cerebral o el hipocampo. Los cuerpos celulares de neuronas piramidales en el hipocampo y la neocorteza son ms pequeos y hay una reducida arborizacin dendritica con una reduccin en los marcadores presinpticos de neuronas piramidales y una expresin disminuida de sinaptopsina, SNAP-25 y complexina II, datos post-mortem muestran neuronas ms pequeas con arborizaciones menos amplias y menos activas, explicando la reduccin de N-acetilaspartato (NAA) seal en esquizofrenia que es usada como un marcador de integridad neuronal, 7 y una citoaquitectura cortical alterada, cambios secundarios al metabolismo energtico, la activacin del sistema inmune y los transcritos de oligodendrocitos.13,17 Adems de una reduccin en la densidad y las proyecciones sinpticas de interneuronas.7 En pacientes con esquizofrenia se observa un aumento del tamao del tercer ventrculo y los ventrculos laterales, disminucin del tamao del tlamo, hipocampo, y hemisferio izquierdo ms pequeo y liso que el observado en personas sanas.5 Estudios de resonancia magnetica estructural encontraron volumenes reducidos del hipocampo y la amigdala. 4 Una amigdala disfuncional y la oxitocina generan un entorno neuronal que asigna una relevancia emocional inapropiada a los estmulos ambientales. Los pacientes tienen dificultad en identificar expresiones

emocionales en otros rostros, particularmente cuando las emociones son negativas o amenazantes. 4 Se document en personas con esquizofrenia de inicio en la infancia la prdida acelerada de sustancia gris15 y en estudios post-mortem una disminucin total del volumen de la sustancia gris en el giro temporal superior y medio temporal.17 Otros estudios relacionan la impulsividad con una reduccin de la sustancia gris orbitofrontal. 1 Estudios sobre morfometra basada en vxeles, en pacientes con esquizofrenia, revelaron reducciones homogneas de la sustancia gris en la corteza cingular anterior, tlamo, nsula bilateral/lbulo frontal y regin hipocmpica-amgdala bilateral. 18 Las alucinaciones auditivas estn asociadas con cambios en la anatomia y funcin de areas la corteza auditiva primaria y secundaria y el habla (pars opercularis e insula anterior). 16,17 Signos y sntomas
Sntomas positivos: Prdida de la realidad. Sntomas negativos: Reflejan funciones y comportamientos que se han perdido debido a la enfermedad. Alogia Abolicin Apata Afectos planos Anhedonia Asocialidad Atencin afectada Depresin Mana Habla pausada Escasa importancia a la higiene personal. Habilidad disminuida para planear actividades. Sntomas cognitivos (Dficits neurocognitivos)

Alucinaciones Ilusiones Delirios Neologismos Tangencialidad Incoherencia Conducta catatnica Asociaciones laxas

-Funcin ejecutora alterada(resolucin de problemas disminuida, reduccin de la capacidad para aprender de los errores o la retroalimentacin o para formar nuevos conceptos) -Dficit de atencin -Memoria disminuida Problemas para codificar, consolidar, recuperar y reconocer. -Sobrecarga sensitiva -Respuesta atenuada al dolor -Incapacidad para toma de decisiones

Estudios Deteccin de drogas.

Diagnstico
Criterios diagnsticos del DSM-IV para esquizofrenia Criterio A: Sntomas Ilusiones caractersticos Alucinaciones Dos o ms de los Lenguaje desorganizado siguientes, cada Comportamiento catatnico uno presente Sntomas negativos. durante un mes. Durante una porcin significativa del tiempo desde el inicio de la afeccin, una o ms de las reas Criterio B: principales de funcionamiento como el trabajo, las Disfuncin relaciones interpersonales o el autocuidado se ocupacional o encuentran por debajo del grado alcanzado antes del social inicio o cuando el inicio es en la infancia o la adolescencia, falla para alcanzar el nivel esperado de desempeo interpersonal, acadmico u ocupacional.

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Los signos continuos de alteracin persisten durante al menos seis meses. Este perodo debe incluir por lo menos un mes con sntomas que satisfacen el criterio A. No han ocurrido episodios de depresin mayor, Criterio D mana o mixtos de modo concurrente con los sntomas de fase activa. El trastorno no est asociado a efectos fisiolgicos o Criterio E sustancias (drogas o medicacin) o una condicin mdica general. Si se tienen antecedentes de autismo u otro trastorno penetrante del desarrollo, el diagnostico adicional de Criterio F esquizofrenia se hace solo si tambin se encuentran ilusiones o alucinaciones prominentes durante por lo menos un mes. Nota: Slo es necesario un sntoma del criterio A si las ilusiones son bizarras o las alucinaciones consisten en una voz que mantiene un comentario continuo sobre el componente o pensamientos de la persona, o dos o ms voces conversan entre s.

Criterio C: Los signos del trastorno persisten por > 6 meses

Tratamiento La dopamina es capaz de inhibir la transmisin glutamanrgica: el exceso de dopamina o de sus agonistas ocasionan sntomas de equizofrenia por lo tanto los inhibidores de los receptores de dopamina D2 estn indicados para su tratamiento. Las sustancias antidopaminrgicas pueden mejorar los sntomas de la esquizofrenia. Entre ellas podemos mencionar la fenotiacina y el halopedidol, ambas sustancias que liberan la dopamina del receptor. La utilizacin prolongada de antagonistas de dopamina en la esquizofrenia puede generar complicaciones como la disquinesia tarda de esta patologa.14 Guas clnicas de manejo 1) Fases aguda y de estabilizacin a) Eleccin del antipsictico Cuadro clnico: Identificar los sntomas presentes y su intensidad, determinando si el paciente cursa con su primer episodio o si es una recurrencia. En este caso, indagar acerca de los tratamientos previos, la respuesta clnica y la aparicin de efectos indeseables. 19 Propiedades del antipsictico: Existen diferencias en el perfil de afinidad a receptores y esto les confiere ciertas particularidades. 19 Mecanismo de accin: Similar. Los resultados de efectividad no muestran diferencias significativas. La diferencia corresponde al perfil de tolerabilidad y seguridad.19 DOSIS: Mantener la dosis con la cual se alcanza la remisin, cuando menos por un lapso de 3-6 meses, si bien algunos autores recomiendan no hacer ajustes hasta un ao despus. La disminucin de la dosis de mantenimiento no debe exceder del 20% con la que se logr el control de los sntomas. Los ajustes deben hacerse en lapsos no menores a tres meses hasta identificar la dosis mnima adecuada para mantener la remisin. Los ajustes hacia el incremento o disminucin deben efectuarse de acuerdo a la evolucin clnica.

Criterios diagnsticos de ICD-10 para esquizofrenia (1) Transmisin, insercin o eliminacin, eco de los pensamientos. Ilusiones de control, influencia o pasividad, referidos con claridad a los movimientos corporales o de las extremidades o pensamientos, acciones o sensaciones especficos, percepciones delirantes Voces alucinatorias que comentan de manera continua sobre la conducta del Criterios generales para paciente o discuten sobre l, entre ellas esquizofrenia paranoide, u otros tipos de voces alucinatorias que hebefrnica, catatnica e provienen de la misma regin del indiferenciada G1 cuerpo. Ilusiones persistentes de otros tipos que Deben estar presentes por lo son inapropiadas en su cultura o por menos uno de los sndromes, completo imposibles (controlar el clima signos y sntomas listados en (1) o comunicarse con aliengenas) o por lo menos dos de los (2) Alucinaciones persistentes en listados en (2) durante la cualquier modalidad, cuando ocurren mayora del tiempo durante un cada da durante al menos un mes, episodio de enfermedad cuando se acompaan de ilusiones sin psictica con una duracin un contenido afectivo claro o cuando se mnima de un mes. acompaan de ideas sobrevaluadas persistentes. Neologismos, roturas o interpolaciones del tren de pensamiento, que ocasionan incoherencia, son irrelevantes, o lenguaje irrelevante. Comportamiento catatnico como excitacin, postura o flexibilidad de cera, negativismo, mutismo o estupor. Sntomas negativos. Si el paciente tambin satisface los criterios para episodio maniaco o espisodio depresivo, los criterios listados en G1 deben satisfacerse antes de haber desarrollado en trastorno del estado de nimo. El trastorno no es atribuible a enfermedad orgnica o a una untoxicacin relacionada con drogas o alcohol, dependencia o abstinencia de dichas sustancias.

G2 Criterios de exclusin utilizados con mayor frecuencia

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