INTRODUCCIN

Los esteroles son componentes esenciales de las membranas celulares de animales (colesterol) y plantas (sitosterol, campesterol y estigmasterol) y sirven de precursores para las hormonas esteroideas. Los fitoestanoles son derivados del escualeno, un isoprenoide altamente insaturado

perteneciente al grupo de los triterpenos. Los fitoestanoles son fitoesteroles

reducidos, los cuales inhiben la absorcin de colesterol compitiendo con l debido a su estructura molecular, bastante similar. El colesterol es un esterol que se encuentra en los tejidos corporales y en el plasma sanguneo de los vertebrados. Consta de un voluminoso nucleo esteroideo con un grupo hidroxilo en un extremo y una cadena hidrocarbonada flexible en el otro. El colesterol se inserta en las bicapas con el eje orientado perpendicularmente al plano de la bicapa. El grupo hidroxilo del colesterol forma un puente de hidrogeno con un atomo de oxigeno del carbonilo de la cabeza polar del fosfolipido, mientras que su cola hidrocarbonada se localiza en el dominio no palar de la bicapa.

Sus funciones son las siguientes: 1. Componente de las membranas lipdicas. Pese a tener consecuencias perjudiciales en altas concentraciones, es esencial para crear la membrana

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plasmtica que regula la entrada y salida de sustancias que atraviesan la celula, ya que es el principal regulador de la fluidez de las membranas. 2. Precursor de los 5 tipos de hormonas esteroideas: progestgenos, estrgenos, andrgenos, glucocorticoides y mineralcorticoides. 3. Precursor de los acidos biliares y de la vitamina D. La funcin de los acidos biliares es doble: por un lado son importantes tensoactivos, ya que emulsionan grasas, y por otro lado favorecen la excreccion de parte del colesterol. El colesterol puede obtenerse de la dieta o puede sintetizarse de novo. Va de transporte de lpidos exgenos

Va de transporte de lpidos endgenos

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El

transporte

se realiza

en

plasma

mediante

molculas

supramoleculares:

lipoprotenas. Estas se diferencian unas de otras tanto por su contenido interior como por sus apoproteinas que van a reconocer a enzimas o receptores. Tipos de lipoprotenas: Quilomicrones: transporte de lpidos exgenos desde el intestino. VLDL: transporte de lpidos endgenos desde el hgado

LDL: transporte de colesterol a los tejidos HDL: transporte retrogrado de colesterol

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El LDL y su metabolismo tiene mucha importancia en relaccion al colesterol. . Es una lipoprotena de densidad ligera. En su superficia tiene una apoproteina (B100) que reconoce al receptor de LDL y se une a el. Despus entra en la celula por endocitosis, la lipoprotena se internaliza entera en la celula. El LDL se asocia a los lisosomas degradndose la parte lipdica y la protena B100. Se liberan aminocidos al medio y colesterol que es esterificado formndose esteres de colesterol. Si hay mucho colesterol, disminuye la sntesis de receptores para que no entre LDL y se inhibe la sntesis de colesterol endgeno.

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Si no hay receptores de LDL, este no puede entrar en la celula, se acumula y circula por la sangre. Estas lipoprotenas sufren oxidaciones transformndose en clulas espumosas que dan lugar a ateroesclerosis.

PRIMEROS ESTUDIOS SOBRE EL PAPEL DE LOS FITOESTEROLES Y FITOESTANOLES Los primeros estudios, que citan el papel de los esteroles vegetales en la regulacin de las concentraciones sricas de colesterol, se publicaron por Peterson et al. en el ao 1951. Los pollos fueron alimentados con una dieta que contiene 0,5-1% de esteroles de soja, 0,5-1% de colesterol, o una mezcla de ambos compuestos. Se encontraron significativas reducciones en las concentraciones de colesterol heptico y en concentraciones plasmticas de colesterol en los pollos alimentados con una dieta suplementada con los esteroles de soja. En los siguientes estudios, de nuevo en los pollos, se evaluaron los efectos de los esteroles vegetales sobre la formacin de lesiones aterosclerticas. La extensin y la gravedad de las lesiones disminuyeron despus de la administracin de los esteroles de soja en los pollos alimentados con colesterol. La observacin de que los esteroles de soja bajaron la concentracin de colesterol srico se confirm en otras especies por Pollak & co. Para esto, los conejos fueron alimentados con una dieta con colesterol, sitosterol, o una mezcla de ambos en diferentes proporciones. La inhibicin de la hipercolesterolemia y la prevencin de la aterosclerosis se logr por la cantidad adecuada de esteroles vegetales en la alimentacin. En conejos, se necesitaba un exceso seis veces mayor de sitosterol sobre el colesterol, mientras que tres veces el exceso fue eficaz en pollos. Ya en estos primeros das, se confirm el efecto hipocolesterolemiante de los esteroles vegetales en pacientes. Sin embargo, el mecanismo subyacente era

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completamente desconocido, pero se crea que estaba relacionado con los efectos sobre la absorcin intestinal de colesterol.

Estudios recientes han avanzado sobre la absorcin intestinal de esteroles a nivel molecular. Los receptores de hormonas nucleares regulan la absorcin de esteroles dietticos mediante la modulacin de la transcripcin de varios genes involucrados en el metabolismo del colesterol; uno de estos genes codifica para una molcula transportadora (transportador de ATP vinculante casete o transportadores ABC), la cual vehiculiza el colesterol dietario desde los enterocitos hasta el lumen intestinal, limitando de este modo la cantidad de colesterol absorbido. Los transportadores ABC proporcionan una barrera contra la absorcin de esteroles vegetales. Otro proceso clave que afecta a la absorcin intestinal de esteroles es la sntesis de esteres de colesterol. Los ratones que carecen de la enzima que esterifica el colesterol en el intestino delgado, han reducido la absorcin de colesterol dietario y se han protegido de la hipercolesterolemia inducida por la dieta y la formacin de clculos biliares. Estos ltimos hallazgos podran conducir a nuevas opciones teraputicas para el tratamiento de la hipercolesterolemia.

INCORPORACION DEL COLESTEROL EN LAS MICELAS MIXTAS El colesterol luminal intestinal consiste en dos pool distintos procedentes, respectivamente, del colesterol endgeno y exgeno. La contribucin de estos dos

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pool a las cantidades de colesterol disponible para la absorcin y la consiguiente aparicin en el suero no es igual. Sklan et al. mostr en los pollos que el colesterol endgeno es ms rpido y completamente absorbido en comparacin con el colesterol exgeno. Cuando se alimentaron pollos una dieta baja en grasa sin colesterol, el duodeno y la parte superior del yeyuno son los principales sitios de la absorcin de colesterol. La adicin de colesterol en la dieta result en un cambio distal del sitio predominante de la absorcin del colesterol hacia el yeyuno. Por otra parte, este cambio fue acompaado por un aumento de la secrecin de colesterol endgeno, as como los cidos biliares en el duodeno. En contraste con el colesterol endgeno, que es secretado principalmente a travs de la bilis en micelas, el colesterol de la dieta primero debe ser escindido por esterasas especficas. El colesterol diettico est predominantemente presente en su forma esterificada y slo el colesterol libre se incorpora a las micelas mixtas que estn disponibles para la absorcin. En conjunto, estos hallazgos pueden contribuir a la absorcin preferencial del colesterol endgeno sobre el exgeno. La cuestin es cmo el esterol vegetal y los steres de estanol interfieren con la absorcin intestinal de colesterol y si hay una diferencia entre los efectos de los fitoesteroles y fitoestanoles sobre la absorcin de colesterol endgeno y exgeno. Como el colesterol y los fitoesteroles / fitoestanoles son prcticamente insolubles en agua, tienen que ser solubilizados en las micelas antes de que pueda producirse la absorcin. Sin embargo, la capacidad de las micelas para solubilizar molculas insolubles en agua es limitada. Durante la dcada de 1960 del siglo pasado, se convirti en algo ms o menos aceptado que los fitoesteroles y fitoestanoles competan con el colesterol de la dieta para la incorporacin en micelas mixtas. Como los fitoesteroles / fitoestanoles son ms hidrfobos que el colesterol, se especul que desplazan el colesterol de las micelas

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mixtas o, en otras palabras, los fitoesteroles y fitoestanoles reducen la solubilidad de colesterol dentro de las micelas mixtas. Los esteroles sin colesterol son menos fcilmente disociados de las micelas mixtas, limitando de este modo la solubilizacin micelar del colesterol. Esto podra explicarse por el aumento de la hidrofobicidad de los fitoesteroles y fitoestanoles en comparacin con el colesterol, lo que resulta en una menor solubilidad, pero una mayor afinidad por las micelas. Varios estudios han comprobado que para lograr un efecto reductor mximo de la absorcin de colesterol, los fitoesteroles y fitoestanoles deben consumirse simultneamente con el colesterol diettico. Un factor crucial es el estado fsico de los esteroles y estanoles vegetales. El estado fsico puede influir en la particin de los esteroles vegetales y de colesterol sobre las diferentes fases en el lumen intestinal. Aunque los esteroles y estanoles vegetales libres pueden ser al menos tan eficaces como las formas esterificadas, principalmente los steres de fitoesterol y fitoestanol se utilizan para su incorporacin en los alimentos funcionales, debido a su mayor solubilidad en los aceites. Sin embargo, slo la forma libre de los esteroles y los estanoles participa en la fase grasa emulsionada, compitiendo con el colesterol por su incorporacin dentro de las micelas mixtas causando una reduccin en la absorcin intestinal de colesterol. Aunque si a los esteroles o estanoles libres no se les facilita la solubilidad dentro de la fase grasa, son incorporados a las micelas mixtas en bajas cantidades limitando su efecto de reduccin del colesterol. Para el realzamiento de los esteroles y estanoles libres dentro de la emulsin de la fase grasa se requiere la actividad ptima de las esterasas.

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REGULACIN DE LA ABSORCIN DE ESTEROL POR LOS RECEPTORES NUCLEARES DE

HORMONAS

RECEPTORES NUCLEARES DE HORMONAS

Los receptores nucleares son protenas intracelulares que regulan la transcripcin de genes. En estado basal, estos genes son inactivos. Tienen un mecanismo de accin lento (ya que implican la transcripcin de genes). Se encuentran en el citosol y cuando van a actuar se desplazan hacia el ncleo; cuentan con dos regiones de unin: una al ligando (cuando se unen al ligando, forman complejos o heterodmeros entre s y se unen a promotores de los genes para alterar su actividad transcripcional) y otra al DNA La hormona o molcula se une al sitio de unin al sustrato del receptor

nuclear, lo que favorece la unin al DNA, por lo tanto aumenta la transcripcin de genes, lo que conlleva un aumento en la produccin de RNA mensajero y el aumento proteica. sintetizadas utilizadas fines. REGULACIN DE LA ABSORCIN DE COLESTEROL de Las la sntesis protenas ser

pueden para

distintos

La homeostasis del colesterol est regulada por dos receptores nucleares: LXR y FXR. 1. El receptor X del hgado (liver X receptor o LXR) es un receptor nuclear importante en la regulacin de la homeostasis tanto del colesterol como de los

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cidos grasos y la glucosa. En estudios recientes se ha relacionado este factor con la patologa de la ateroesclerosis. 2. El receptor X fernesoide (farnesoid X receptor o FXR) es tambin conocido como receptor de cidos biliares (BAR). Una de sus principales funciones es la supresin del colesterol 7 alfa-hidroxilasa (CYP7A1), enzima limitante en la sntesis de cidos grasos a partir de colesterol. 3. El receptor X de retinoide (retinoid X receptor o RXR) es un receptor nuclear que se activa por el cido retinoico. Los ligandos naturales para el LXR y el FXR son oxiesteroles (xidos derivados del colesterol) y cidos biliares. Para modular la actividad de transcripcin, los ligandos activan los LXR o FXR, los cuales forman un heterodmero junto al RXF.

Estos heterodmeros controlan la transcripcin de algunos genes importantes que participan en el metabolismo del colesterol, a veces siendo antagonistas los unos de los otros. Por ejemplo: el heterodmeros LXR-RXR induce la expresin de una enzima del metabolismo del colesterol, el colesterol 7-alfa-hidroxilasa (CYP7A1), paso

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limitante en la sntesis de cidos biliares. Al contrario el heterodmero FXR-RXR inhibe la transcripcin de la enzima. Aun no est claro como la activacin de ambos

heterodmeros afectara al metabolismo del colesterol en un animal. Mangelsdorf y otros cientficos han querido explicar porque los heterodmeros LXRRXR y FXR-RXR podan ser activados por ligandos RXR, para ello administraron a un ratn ligandos RXR para identificar los dos dmeros en funcin de los cambios en la homeostasis del colesterol. La dosis administrada de ligando haca que variara la absorcin de colesterol. Dos mecanismos estaban implicados en la disminucin de la absorcin de colesterol. o En un mecanismo, la absorcin de colesterol disminua con la formacin del heterodmero FXR-RXR. Esta unin inhiba la CYP7A1 disminuyendo la sntesis de cidos biliares.

Al haber menos cidos biliares se reduca la absorcin de colesterol en el lumen intestinal. Esto sucede porque los lpidos no polares, como el colesterol, tienen una solubilidad limitada en el medio acuoso del lumen intestinal (los cidos biliares son necesarios para solubilizar los componentes no polares y

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as permitir su absorcin). Por lo tanto, la activacin del heterodimero FXRRXR inhibe la produccin de acidos biliares lo que implica el descenso de la solubilizacion y la absorcin del colesterol dietario. o Por otro lado, la activacin del heterodimero LXR-RXR tiene un potente efecto en la homeostasis del colesterol ya que induce la expresin de los transportadores ABC en el enterocito. Este aumento en la expresin de estos transportadores representa el segundo mecanismo para disminuir la absorcin de colesterol va a ser explicado posteriormente.

NUEVO PAPEL DE LOS TRANSPORTADORES ABC EN LA ABSORCIN INTESTINAL DE

ESTEROLES

Los transportadores ABC son protenas integrales de membrana que acoplan la energa derivada de la hidrlisis de ATP con el transporte de diversas molculas a travs de la membrana celular. Su funcin es esencial en la proteccin de los organismos frente a metabolitos txicos y compuestos presentes en la dieta (como el colesterol), estando implicadas en transporte de compuestos en el intestino, barrera hematoenceflica, placenta Se han identificado ms de 30 transportadores ABC agrupados en ocho subfamilias. Algunos de estos transportadores, como el ABCA1, ABCG5 O ABCG8, responsables de la salida de colesterol de las clulas a la luz intestinal. son

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Las mutaciones en estos transportadores causan varias enfermedades incluyendo la fibrosis qustica (relacionada con el transporte de iones cloruro) y adrenoleucodistrofia (relacionada con el transporte de cidos grasos de cadena muy larga). Estudios recientes han demostrado la importancia de un transportador ABC (ABCA1) en el metabolismo del colesterol. Este transportador permite el reflujo de colesterol desde las clulas hacia la luz intestinal para ser eliminado por la bilis, limitando la cantidad de colesterol absorbido. Un defecto en estos transportadores impedira que esto ocurriera, como en la enfermedad de Tangier, en la cual, se acumulan esteres de colesterol en los tejidos perifricos. La enfermedad de Tangier ha sido identificada como una enfermedad rara y sus sntomas son: inflamacin de las amgdalas adquiriendo un color anaranjado, la crnea se hace opaca lo que produce prdida de visin y el hgado aumenta de tamao. Encontraron que, mediante el aumento de la expresin de ABCA1 en el intestino delgado, el heterodmero LXR-RXR aumenta el reflujo de colesterol desde los enterocitos. Ante estos hallazgos, la activacin farmacolgica de los receptores de la hormona nuclear RXR, LXR Y FXR puede representar una nueva opcin de tratamiento para la hipercolesterolemia.

TRANSPORTADORES ABC: DEFENSA CONTRA EL EXCESO DE ABSORCIN DE COLESTEROL . DETERIORO EN TRANSPORTADORES ABC

Normalmente, los fitoesteroles son eliminados por el hgado en la bilis, siendo muy baja la cantidad de fitoesteroles que se absorben (5%). Sin embargo, existe una enfermedad hereditaria, la sitosterolemia que consiste en la acumulacin de grandes cantidades de fitoesteroles en la mayora de los tejidos y en la sangre (los fitoesteroles no se descomponen correctamente en el organismo). Los

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pacientes que sufren esta enfermedad presentan niveles elevados en la absorcin de colesterol dietario, lo que aumenta los niveles de colesterol en plasma, (consecuencia de la enfermedad). Est causada por mutaciones en los genes ABCG5 y ABCG8 (dos tipos de transportadores ABC) localizados en el cromosoma 2p21. Estos dos genes son transportadores, expresados en el

intestino delgado y en el hgado, inducidos por el colesterol de la dieta. Estos transportadores dos forman

un transportador activo completo que permite limitar la absorcin de fitoesteroles y colesterol mediante el bombeo de forma activa a partir de los enterocitos de vuelta al intestino. Adems, mejora la excrecin de la bilis, lo que promueve la eliminacin de esteroles por el hgado. Los sntomas de la sitosterolemia son un alto nivel de fitoesteroles en sangre, protuberancias en la piel (xantomas) y artritis. HIPTESIS SOBRE EL ORIGEN DE LA SITOSTEROLEMIA

La hiptesis que se baraja es que el gen involucrado en la sitosterolemia podra ser inducida por un ligando LXR.

NIEMANN-PICK C1 LIKE 1: PROTEINA ESENCIAL PARA LA ABSORCION INTESTINAL DE COLESTEROL NPC1L1 se expresa abundantemente en el yeyuno y el leon proximal y concretamente situado en la membrana del borde en cepillo de los enterocitos intestinales, donde tiene lugar la absorcin de colesterol.

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Ratones deficientes NPC1L1 disminuyen notablemente la absorcin intestinal de colesterol en un 70% y atenan la hipercolesterolemia inducida por la dieta. ENFERMEDAD DE NIEMANN PICK C

Es una enfermedad autosomica recesiva en la cual se produce un defecto en el transporte intracelular de los lpidos que lleva a una acumulacin de estos en los lisosomas. Concretamente el tipo C ocurre cuando las clulas no pueden descomponer el colesterol y otros lpidos que se acumulan en el hgado y el bazo y tambin en el cerebro. Puede haber una actividad disminuida de la esfingomielinasa cida en algunas clulas. Este tipo puede encontrarse desde la niez hasta la edad adulta y entre algunos de sus sntomas destacan la espleno y hepatomegalia as como prdida del tono muscular.

PAPEL DE LA SNTESIS DE ESTERES DE COLESTEROL EN LA HIPERCOLESTEROLEMIA

INDUCIDA POR LA DIETA: RATONES CARENTES DE ACAT INTESTINAL

ACIL-COA-COLESTEROL-ACILTRANSFERASA (ACAT)

Otra molcula que juega un papel clave en la absorcin de esteroles es la Acil-coAcolesterol-aciltransferasa (ACAT).

Esta enzima se localiza en el retculo endoplsmico rugoso de las clulas animales y cataliza (mediante una unin covalente) la reesterificacin del colesterol y de los cidos grasos de cadena larga en esteres de colesterol. Esta enzima posee dos isoformas: La ACAT-1 que se encuentra en diversas clulas (como los macrfagos). La ACAT-2 que se encuentra en el intestino delgado y en el hgado, donde participa en la formacin de esteres de colesterol. MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCIN DE ESTEROLES

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En los animales, el colesterol puede estar formando parte de los esteres de cidos grasos o en forma de esterol libre. La esterificacin de este ltimo colesterol dentro de las clulas, permite el almacenamiento del colesterol como un lpido neutro en el citosol de las clulas y el envasado de colesterol en las lipoprotenas de transporte. Los enterocitos solo son capaces de absorber el colesterol libre, pero secretan principalmente esteres de colesterol que son vehiculizados a travs del torrente sanguneo por quilomicrones; por lo que la sntesis de esteres de colesterol puede ser importante en la mejora de la absorcin de colesterol, mediante la creacin de un gradiente de difusin intracelular de colesterol libre.

RATONES CARENTES DE ACAT INTESTINAL

Para determinar la importancia de la sntesis de esteres de colesterol con respecto a la absorcin intestinal de colesterol libre, un grupo de investigadores gener ratones carentes de ACAT-2. o Cuando estos ratones eran alimentados con una dieta comercial normal (con bajo contenido en colesterol), las concentraciones de colesterol en plasma eran similares a los mismos ratones de tipo salvaje. o Sin embargo, cuando fueron alimentados con una dieta alta en grasas, los ratones salvajes aumentaron ms del doble la concentracin de colesterol en plasma y comenzaron a desarrollar clculos biliares. Mientras tanto, los ratones carentes de ACAT-2 mantuvieron niveles normales de colesterol y no desarrollaron clculos biliares. Esta proteccin de los ratones carentes de ACAT-2 frente a la hipercolesterolemia inducida por la dieta fue el resultado de una disminucin de un 85% de la capacidad de los enterocitos de absorber colesterol.

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Estos resultados indican que cuando el aporte de colesterol dietario es bajo la esterificacin de colesterol no es necesario para una correcta absorcin. Cuando el colesterol dietario aumenta, la deficiencia de la actividad de la ACAT-2 (esterificacin de colesterol) provoca una limitacin en la capacidad de los enterocitos para absorber colesterol exgeno. Dado el alto contenido de colesterol de la dieta occidental tpica, la inhibicin de la esterificacin del colesterol en el intestino delgado puede ser un mtodo eficaz para la prevencin de hipercolesterolemia inducida por la dieta.

NUEVOS DESCUBRIMIENTOS: TICE La va de transporte de colesterol inverso (RCT) es el centro de muchas de las terapias para reducir el colesterol. Por medio de esta va, el exceso de colesterol se obtiene de los tejidos perifricos y es devuelto de nuevo al tracto gastrointestinal y el hgado para su excrecin del cuerpo. Durante mucho tiempo esta eliminacin a travs de la secrecin hepatobiliar se consideraba que era la nica va implicada en la RCT. Sin embargo, las observaciones de los primeros estudios en animales y seres humanos ya apuntaban a la posibilidad de otra ruta. En los ltimos aos se ha hecho evidente que existe una va de secrecin de colesterol no biliar en el que el intestino juega un papel central. La explicacin ms reciente para los efectos de los fitoesteroles y fitoestanoles sobre el metabolismo intestinal de colesterol est relacionada con el proceso llamado excrecin de colesterol transintestinal (TICE). Esta va se considera una va alternativa la RCT pues contribuye significativamente a la excrecin fecal total de esterol neutro. Acta en la parte proximal del intestino donde es capaz de secretar colesterol activamente. Por otra parte, estudios recientes han demostrado que TICE es tambin sensible a la estimulacin.

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Como consecuencia, el papel directo de la secrecin de colesterol de la sangre a travs de TICE hace que el intestino sea un blanco adecuado y accesible para la eliminacin de colesterol del cuerpo y, posiblemente, la reduccin de la aterosclerosis. Cabe sealar que los fitoesteroles y fitoestanoles tambin pueden competir con el colesterol derivado del TICE para su incorporacin en micelas mixtas, disminuyendo de ese modo la absorcin del colesterol.

CONCLUSIONES En resumen, las herramientas de la biologa molecular y la gentica han avanzado significativamente en el campo de la absorcin de esteroles. Estudios recientes han identificado nuevas molculas y vas implicadas en la absorcin de esteroles, que pueden ofrecer nuevas opciones teraputicas para tratar la hipercolesterolemia.

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ANEXO I: FARMACOLOGIA: INTERACCION CON LOS ESTEROLES Las estatinas son un grupo de frmacos usados para reducir la concentracin de colesterol en pacientes con hipercolesterolemia. Se trata de un grupo que inhibe de forma especfica la HMG-CoA reductasa, enzima que cataliza la conversin de HMG-CoA a mevalonato, un paso precoz y limitante en la biosntesis de colesterol en el higado. Su bloqueo se produce debido al gran parecido estructural que exhiben estos frmacos con el HMG-CoA. La afinidad de las estatinas por la enzima es de 1.000 a 10.000 veces la del sustrato natural. El empleo de las estatinas para el control de las dislipidemias, se ha constituido en uno de los pilares del tratamiento de las enfermedades cardiovasculares que tienen como sustrato una lesin ateroesclertica. Tambin se ha demostrado su eficacia en la prevencin primaria, al disminuir la incidencia de un primer suceso cardiovascular.

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Actan sobre todo disminuyendo los valores en sangre del colesterol LDL (2060%), pero tambin tienen un modesto efecto sobre el colesterol HDL

incrementndolo en aproximadamente 5% y disminuyendo las concentraciones de triglicridos (TGL) en promedio del 20%.

La ezetimiba, un inhibidor selectivo de la absorcin del colesterol, inactiva de forma reversible la accin de la protena transportadora intestinal NPC1L1. Adems de inhibir la absorcin del colesterol, la ezetimiba reduce tambin la absorcin de fitosteroles. La administracin de 10 mg/da en monoterapia reduce un 50% la absorcin de colesterol, lo cual se asocia con un descenso medio del cLDL de un 18%. El efecto hipocolesterolemiante de la ezetimiba es sinrgico con el de las estatinas, lo cual hace que esta combinacin teraputica sea actualmente de eleccin para lograr los objetivos de cLDL en la mayora de pacientes con alto riesgo.

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ANEXO II: ATEROSCLEROSIS La aterosclerosis es un proceso patolgico complejo que tiene lugar en los vasos sanguneos y cuyo desarrollo se produce a lo largo de los aos. En concreto, la aterosclerosis se define como una alteracin patolgica de las arterias coronarias, caracterizada por el depsito anormal de lpidos y tejido fibroso en la pared arterial, que desorganiza la arquitectura y la funcin de los vasos reduciendo de forma variable el flujo sanguneo. El proceso de formacin de la placa aterosclertica se inicia debido a una pequea lesin conocida como estra lipdica o adiposa. Las lipoprotenas se depositan en el espacio endotelial acumulndose. Las lipoprotenas de baja densidad (LDL) pueden ser modificadas sobre todo por oxidacin, lo que hace que tambin puedan tener un efecto citotxico y daar el endotelio. Cuando las LDL quedan atrapadas, se favorece tambin su progresiva oxidacin. Las LDL oxidadas inducen adems la expresin de factores inflamatorios como el factor tumoral necrosis alfa (TNF-) o la interleucina 1 (IL-1), las cuales favorecen la expresin de molculas de adhesin endotelial, atraen monocitos y favorecen su acumulacin. Los factores inflamatorios generan un estmulo quimiotctico que induce la entrada de los monocitos a la ntima, donde maduran a macrfagos, los cuales expresan receptores basura (scavengers), que les permiten fagocitar LDL modificadas y transformase en clulas espumosas cargadas de lpidos. En la ntima, los macrfagos tambin estimulan la formacin de factores de crecimiento y citoquinas, que amplifican el proceso inflamatorio, pueden ejercer funcin quimiotctica y atraer ms monocitos y favorecer que clulas musculares lisas de la pared arterial se transformen en macrfagos y finalmente en clulas espumosas. La acumulacin de este tipo de clulas conlleva la liberacin de enzimas hidrolticas,

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citoquinas, quimioquinas y factores de crecimiento, que pueden incrementar el dao y, eventualmente, causar una necrosis focal. Adems de los monocitos, los linfocitos T (o clulas T) estn involucrados en el proceso inflamatorio. Estas clulas pueden activarse por la presencia de antgenos presentes en los macrfagos, lo que conlleva la secrecin de citoquinas, incluyendo interfern- y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-, tumor necrosis factor alfa) y , que incrementan la respuesta inflamatoria. Debido a que esta placa es de consistencia blanda, la pared endotelial puede producir colgeno y fibringeno, lo que estabiliza la placa. No obstante, la capa fibrosa puede degradarse por la accin de metaloproteinasas tales como colagenasas, elastasas y estromelisinas. Las clulas T activadas pueden estimular la produccin de metaloproteinasas, lo que incrementa la inestabilidad de la placa. La erosin y la ruptura de la capa fibrosa y la trombosis secundaria causa la mayora de casos de infarto de miocardio.

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