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Aventis Internat

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HRDIT MONOFACTORIELLE
Construction et interprtation dun arbre gnalogique. Principes du conseil gntique
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

Dr A. MUNCK
Service de Pdiatrie Hpital Robert Debr, Paris

HEREDITE DOMINANTE AUTOSOMIQUE Le gne sexprime ltat : - htrozygote - homozygote (mais souvent lthal) Pas de saut de gnration Le sujet atteint transmet la moiti de ses enfants, avec un sex-ratio de 1/1 Le sujet pargn ne transmet pas la tare

HEREDITE RECESSIVE AUTOSOMIQUE Le gne ne sexprime qu ltat homozygote

HEREDITE RECESSIVE A lX Le gne sexprime chez tous les garons mais uniquement chez les lles homozygotes

Les parents sont dapparence normale Recurrence statistique = 1/4 Sex-ratio = 1/1

Les lles htrozygotes sont conductrices de la tare Pas de transmission possible pre/ls Saut de gnration possible Un garon normal ne transmet rien

Pas de consanguinit Mode de transmission : - TT x TT enfants tous atteints (TT) - TT x tt enfants tous atteints (Tt) - Tt x tt 50 % atteints (Tt) et 50 % indemnes (tt) - Tt x Tt 75 % atteints (TT ou Tt) et 25 % indemnes (tt) Un gnotype anormal un phnotype variable selon : - expressivit +++ - pntrance +++

Consanguinit frquente Mode de transmission : - TT x TT enfants tous atteints (TT) - TT x Tt 50 % atteints (TT) et 50 % indemnes (Tt) - TT x tt enfants tous normaux (Tt) - Tt x tt enfants tous normaux (Tt ou tt)) - Tt x Tt 25 % atteints (TT) et 75 % indemnes (tt ou Tt). Schma le plus frquent Problme du dpistage des htrozygotes Mode de transmission : X*X x XY : - garons : 50 % atteints (X*Y) et 50 % normaux (XY) - lles : 50 % conductrices (X*X) et 50 % normales (XX) X*X* x XY : - garons : tous atteints (X*Y) - lles : toutes conductrices (X*X) XX x X*Y : - garons : tous normaux (XY) - lles : toutes conductrices (X*X) X*X x X*Y : - garons : 50 % atteints (X*Y) et 50 % indemnes (XY) - lles : 50 % atteintes (X*X*) et 50 % conductrices (X*X) X*X* x X*Y : - garons : tous atteints (X*Y) - lles : toutes atteintes (X*X*) Les schmas n1 et 3 sont les plus frquents

JUIN 1999

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AV E N T I S I N T E R N AT E S T

HMOPHILIE
Diagnostic, gntique, complications
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Dr M.L. CHAUVET
Service de Gntique Hpital Necker, Paris

GNTIQUE = maladie hrditaire lie lX transmission Par les femmes : 1 lle conductrice/2 et un garon atteint/2 Par les hommes atteints : garons normaux et lles conductrices Par mutation rcente : Diagnostic gntique par tude de lanomalie du gne chez le malade - recherche de dltion ou mutation ponctuelle - analyse du polymorphisme de lADN dans la famille par dpistage antnatal en cours de grossesse chez une conductrice connue : - tude de lADN 11 semaines - dosage des facteurs de coagulation dans un prlvement de sang du cordon 18 semaines

HMOPHILIE

DIAGNOSTIC

HMOPHILIE A Gne sur lX : 26 exons (Xq 26.3-q27) Concerne 1/5 000 garons Dcit en facteur VIII coagulant - soit complet : < 1 % (H. majeure) - soit partiel : > 1 % (H. modre) Diagnostic par dosage du facteur VIII C

HMOPHILIE B Gne sur lX : 8 exons (Xq 28) Concerne 1/50 000 garons Dcit en facteur IX (vitamine K-dpendant), modr ou majeur Diagnostic par dosage du facteur IX

COMPLICATIONS Hmarthroses avec destructions articulaires Apparition danticorps Contaminations (VIH, hpatites)

JUIN 1999

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DYSTROPHIE MUSCULAIRE de DUCHENNE, SYNDROME de lX FRAGILE


pidmiologie, gntique, diagnostic
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Dr M.L. CHAUVET
Service de Gntique Hpital Necker, Paris

DMD 1/3 500 garons Caus par une anomalie du gne de la dystrophine (dltion, mutation) absence de dystrophine dans le muscle ( la biopsie) Symptomatologie : - dbut vers 4 - 5 ans - maladresse la marche, difficult monter les escaliers - faiblesse musculaire proximale avec pseudohypertrophie des mollets, puis atteinte musculaire gnralise et cardiorespiratoire - volution fatale Diagnostic : - lvation de la CPK (ds la naissance) - biopsie musculaire (dystrophine + histologie)

X FRAGILE 1/4 000 garons et 1/7 000 lles Caus par une mutation du site Fra X (gne FMR1) = expansion instable dun triplet CGG rpt, soit mutation complte (230 1 000), soit prmute (60 200) Symptomatologie : - dbut ds la petite enfance - retard mental, agitation, difficult de concentration (proche de lautisme) - dysmorphie faciale = grandes oreilles - prognatisme - macro-orchidie Diagnostic : - par tude de lADN - augmentation du risque au l des gnrations

MALADIES HRDITAIRES LIES LX

tude de lADN chez le malade (Xq27.3 pour X fragile , Xp21.3-p21.1 pour DMD) Dpistage des conductrices : - analyse directe (recherche mutation ou dltion) - et/ou tude indirecte par marqueurs microsatellites polymorphiques Diagnostic antnatal chez conductrices enceintes

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SYNDROMES de TURNER et KLINEFELTER


Diagnostic
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Dr A. MUNCK
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DYSGONOSOMIES

SYNDROME DE TURNER Monosomie XO = 0.4 des naissances vivantes fminines - Avortements prcoces PRIODE NO-NATALE Retard de croissance Syndrome de Bonnevie-Ullrich - Lymphdme des extrmits - Nuque cutis laxe - Pterygium coli Dysmorphie discrte - Hypertlorisme, picanthus - Implantation basse des oreilles - Hyperlaxit ligamentaire Hypotonie SECONDE ENFANCE Retard statural net +++ Dysmorphie Impubrisme avec amnorrhe primaire OGE fminins : cho-clioscopie +++ FSH, LH, test LH-RH strodes sexuels

SYNDROME DE KLINEFELTER Trisomie XXY = 1 des naissances vivantes masculines PRIODE PR-PUBERTAIRE Diagnostic rarement voqu PRIODE PUBERTAIRE Dysmorphie : aspect gynode, macrosklie Gyncomastie OGE masculins mais atrophie testiculaire, rduction de la pilosit pubienne hypospadias cryptorchidie Strilit en gnral FSH, LH et testostrone, peu stimule par HCG Biopsie testiculaire : sclrohyalinose

FRQUENCE DES MALFORMATIONS Rnales (50 %) Cardiaques (20 %) Osseuses (signe de Kosowicz) Sensorielles Pas de retard psycho-moteur (mais retentissement du prjudice) DIAGNOSTIC GNTIQUE Caryotype : XO / X anneau / dltion / mosaque

DIAGNOSTIC GNTIQUE Caryotype : XXY / XXXY / mosaque

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AV E N T I S I N T E R N AT E S T

TRISOMIE 21
pidmiologie, diagnostic, volution
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Dr M.L. CHAUVET
Service de Gntique Hpital Necker, Paris

EN POST-NATAL phnotype vocateur ds la naissance Face lunaire, nuque aplatie, peau marbre, macroglossie, hypertlorisme et picanthus, langue scrotale, fentes palprables mongolodes Mains courtes, pli palmaire transverse, brachymsophalangie du 5 Malformations digestives (stnoses ou atrsie duodnale), cardiaques, urinaires Retard psychomoteur le plus souvent important prise en charge psychomotrice prcoce +++

EN PRNATAL Facteurs de risque : - antcdents familiaux : . enfant atteint . existence dune translocation quilibre dans le couple - ge maternel > 38 ans Taux srique de -HCG 16 semaines anormalement lev avant 18 ans et aprs 30 ans Anomalie chographique : cou large, fmur court, opacit digestive ou tout autre anomalie viscrale, brachymsophalangie du 5

PIDMIOLOGIE 1 naissance/700 = 1re cause de retard mental Prvalence fonction de lge de la mre : - 20-30 ans : 1 naissance / 2000 - 30-35 ans : 1 / 1 000 - 35-40 ans : 1 / 200 - > 40 ans : 2 %

TRISOMIE 21 ?

CARYOTYPE (chez nouveau-n ou amniocentse) Trisomie 21 libre (3 chromosomes 21) = 90 % Mosaque = 5 % Translocation 21.21 = 5 %

VOLUTION Vieillissement prcoce Risque dhmopathies malignes Strilit masculine Complications cardiaques

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INDICATIONS DE LANALYSE des CHROMOSOMES et de lADN


pour le diagnostic des maladies gntiques
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Dr M.L. CHAUVET
Service de Gntique Hpital Necker, Paris

DIAGNOSTIC PRNATAL DE MALADIES GNTIQUES

DIAGNOSTIC POSTNATAL DE MALADIES GNTIQUES

Age maternel lev

Malformations lchographie

Retard de croissance

Antcdents familiaux

Malformations uniques ou multiples

Malformations avec retard psychomoteur

Retard mental isol

Strilit Fausses couches rptes Pr - FIV

Pubert anormale

Carotype

Etude de lADN selon orientation (retard de croissance, ileus mconial) Anormal Mucoviscidose, Achondroplasie, etc Cassures Bloom Fanconi

Carotype

Carotype

Carotype

Carotype

Normal

Normal Recherche de signes dorientation: - sensoriels - mtaboliques - dysmorphologiques

Anormal Aberration chromosomique

Normal Recherche de translocation, danomalies gonosomiques Recherche danomalies gonosomiques

Surveillance Anomalie chographique chromosomique (syndrome malformatif connu ?)

Etude de lADN

Caryotype haute rsolution Hybridation in situ

Etude de lADN

Absence de mutation X fragile Bilan mtabolique, neurologique, psychologique

Mutation X fragile FRAXA FRAXE

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262a

DIAGNOSTIC PRNATAL des MALADIES GNTIQUES


Indications, mthodes, aspects juridiques et thiques.
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Dr A. BEDU
Service de Nonatalogie Hpital Robert Debr, Paris

262b
POPULATION RISQUE ATCD familiaux (fratrie, collatraux plus lointains, ethnies risques particuliers) ATCD personnels : - toxiques - infection pendant la grossesse - maladie maternelle (diabte, lupus) - ge maternel PRLVEMENT FTAL Villosits choriales (trophoblaste) (1er trimestre) - tude de lADN - caryotype Liquide amniotique (2me trimestre) Ponction de sang ftal Recherche de : - infection - anomalie mtabolique - anomalie coagulation - anomalie hmoglobine DIAGNOSTIC PRNATAL PARTICULARITS DE LA GROSSESSE Signes dappels chographiques Et/ou dosages marqueurs sriques Grossesse obtenue aprs procration mdicalement assiste

CHOGRAPHIES MORPHOLOGIQUES rpter

DOSAGES MTABOLIQUES Thrapeutiques in utro Troubles du rythme Incompatibilit Chirurgie ftale INTERRUPTION THRAPEUTIQUE DE GROSSESSE Pour affections lthales ou incurables Loi du 17/01/1975 : L'interruption volontaire d'une grossesse peut toute poque tre pratique si 2 mdecins attestent, aprs examens et discussions, que la poursuite de la grossesse met en pril grave la sant de la femme, ou qu'il existe une forte probabilit que l'enfant natre soit atteint d'une affection d'une particulire gravit, reconnue comme incurable au moment du diagnostic

JUIN 1999

Aventis Internat

262b 262a

DIAGNOSTIC PRNATAL des MALADIES GNTIQUES


Dpistage nonatal de la phnylctonurie et de lhypothyrodie
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Dr A. BEDU
Service de Nonatalogie Hpital Robert Debr, Paris

DPISTAGE NO-NATAL Obligatoire en France pour hypothyrodie et phnylctonurie (et drpanocytose aux Antilles-Guyane) PRLVEMENT SYSTMATIQUE de 2 gouttes de sang sur buvard J3

Justi par : Frquence de ces affections Existence d'un traitement curatif efficace Fiabilit des tests

DOSAGE de la TSH

DOSAGE de la PHNYLALANINE (test de GUTHRIE ou uoromtrie) > 50 UI / ml < 4 mg / 100 ml Normal 4 8 mg / 100 ml Contrle papier buvard DOSAGE SRIQUE de la PHNYLALANINE (PHE) (chromatographie des AA) > 8 mg / 100 ml

< 10 UI / ml Normal sauf exceptionnels faux ngatifs (hypothyrodies centrales 3 %) Signes cliniques vocateurs : Hypotonie, macrosomie Constipation Fontanelles larges, ictre prolong Myxdme, teint cireux Persistance du lanugo Hernie ombilicale, retard statural

30 40 UI / ml Contrle papier buvard

PHNYLCTONURIE Maladie autosomique rcessive Dcit en phnylalanine hydroxylase 1 / 12 000 15 000 naissances Traitement +++ (sinon encphalopathie) - rgime pauvre en PHE strict jusqu 5 8 ans - pour les mres atteintes : rgime strict de la conception l'accouchement

DOSAGES SRIQUES de T3 / T4 / TSH HYPOTHYRODIE

CHOGRAPHIE

1 / 4 000 nouveaux-ns : 50 % ectopies, 30 % athyroses, 15 % troubles de l'hormonogense Opothrapie urgente +++ (retard psychomoteur)

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AV E N T I S

EMPREINTES GNTIQUES
Mthodes, indications, aspects juridiques et thiques
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Dr M.L. CHAUVET
Service de Gntique Hpital Necker, Paris

E.G. = mthode d'identication biologique spcique Base sur le polymorphisme de locus microsatellites hypervariables de l'ADN Intrt majeur en mdecine lgale

EMPREINTES GNTIQUES

L'information gntique est code dans l'ADN par les squences de 4 bases : adnine, cytosine, guanine, thymine

MTHODES Extraction de l'ADN des cellules prsentes dans l'chantillon soumis (amplication possible par PCR) Digestion de l'ADN par des endonuclases de restriction (sites de fracture spciques) Sparation des fragments d'ADN par migration en lectrophorse (en fonction du PM) Transfert sur membrane de nitro-cellulose (Southern Blot) Hybridation par sondes multilocus Rvlation par radio-immunologie de nombreuses bandes dont la combinaison est propre lindividu INDICATIONS Identication d'un individu (vivant ou cadavre) Recherche de paternit Recherche de l'origine de sperme Identication de dbris biologiques ASPECTS JURIDIQUES et THIQUES Rgis par la Loi de Biothique du 29 Juillet 1994 Loi N 94-653 du 29 JUILLET 1994 RELATIVE au RESPECT du CORPS HUMAIN L'article 5 sinsre dans le code civil au livre I DES PERSONNES, titre I DES DROITS CIVILS, chapitre III qui fait suite au chapitre II traitant DU RESPECT DU CORPS HUMAIN Art.5 - Il est insr, dans le titre 1er du livre du code 1er du code civil, un chapitre III ainsi rdig : Chapitre III de lTUDE GNTIQUE des CARACTRISTIQUES dune PERSONNE et de lIDENTIFICATION dune PERSONNE par ses EMPREINTES GNTIQUES Art.16-11 - Lidentication dune personne par ses empreintes gntiques ne peut tre recherche que dans le cadre de mesures denqute ou dinstruction diligentes lors dune procdure judiciaire ou des ns mdicales ou de recherche scientique. En matire civile, cette identication ne peut tre recherche quen excution dune mesure dinstruction ordonne par le juge saisi dune action tentant soit ltablissement ou la contestation dun lien de liation, soit lobtention ou la suppression de subsides. Le consentement de lintress doit tre pralablement et expressment recueilli. Lorsque lidentication est effectue des ns mdicales ou de recherche scientique, le consentement de la personne doit tre pralablement recueilli.

JUIN 1999