ESTUDIO BIOQUIMICO DE LA MENOPAUSIA Y LA PERIMENOPAUSIA

INTRODUCCI N
Menopausia es el t rmino m dico que designa la ltima menstruaci n en la vida de la mujer. La palabra deriva de mens, que quiere decir mensualmente, y pausis, que significa cese. La menopausia es una parte del proceso normal de envejecimiento debido al descenso en la producci n de estr genos y progesterona que se acompa a con la p rdida de la capacidad de reproducci n. Los cambios que conducen al cese de la funci n menstrual duran varios a os. unque los t rminos menopausia y climaterio suelen confundirse, cl! sicamente se "a empleado el t rmino climaterio para designar el periodo de la vida de la mujer en el que tiene lugar la desaparici n de la funci n reproductiva e importantes cambios en la secreci n de "ormonas se#uales, lo que condiciona modificaciones, no s lo en el tracto genital, sino en otros lugares del organismo. $o es f! cil determinar ni el principio ni el final del climaterio y muc"o menos su duraci n, pero se estima que puede oscilar entre %& y %' a os. La menopausia, por tanto es s lo un signo m! s dentro del conjunto de fen menos que definen el climaterio, y divide a este en dos fases( pre- menopausia y postmenopausia. La premenopausia abarca un periodo de ) a ' a os en el que se objetivan s*ntomas que reflejan el inicio del cese de la funci n ov! rica. La postmenopausia se considera que se prolonga entre + y %& a os.

REGULACI N DEL EJE HIPOTALAMO-HIPOFISO-OVARICO (HHO). FISIOLOGA DEL CICLO OVARICO

,ara un mejor entendimiento de la fisiolog*a del climaterio, conviene primero recordar la fisiolog*a del ciclo ov! rico normal. -l objetivo del sistema reproductor femenino es la producci n de un ovocito fertili.able y el establecimiento, en el aparato genital, de las condiciones que favore.can su fertili.aci n y su posterior implantaci n.

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Hor o!"# $%&o'"()

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Las principales "ormonas "ipot! lamo-"ipofisarias que afectan a las funciones gonadales, y por lo tanto a la fertilidad, son a nivel del "ipot! lamo el p ptido /n01 2gonadotropin releasing "ormona3 o gonadoliberina, y a nivel "ipofisario las gonadotropinas L1 y 451 as* como la prolactina. -l /n01 es un decap ptido segregado por neuronas del n cleo arcuato y de la eminencia media en el "ipot! lamo. 5u secreci n es de tipo puls! til, el p ptido es conducido por v*a a#onal "asta la sangre de la vena porta "ipofisaria por cuya v*a alcan.a las c lulas gonadotropas "ipo- fisarias. -stas c lulas e#presan el receptor para /n01 cuya activaci n provoca la estimulaci n de la s*ntesis y secreci n tanto de L1 como de 451. La regulaci n de la secreci n de /n01 es debida a los esteroides gonadales, fundamentalmente el estradiol, cuya acci n suele ser in"ibitoria e#cepto cuando, en funci n de sus concentraciones elevadas, provoca una estimulaci n y el consiguiente pico ovulatorio de gonadotropinas. -l fol*culo ov! rico produce adem! s de "ormonas esteroideas, "ormonas pept*dicas y factores de crecimiento. Las principales y mejor conocidas son la in"ibina y la activina, que tienen acciones paracrinas y "ormonales sobre la 451, in"ibidoras la in"ibina y estimuladoras la activina. -l ovario produce tambi n "ormona antim6 lleriana 2 M13, una glicoprote*na estructuralmente relacionada con la in"ibina, y con un importante papel regulador de la foliculog nesis. C%*(o o0) r%*o -l desarrollo del ciclo ov! rico resulta de las interacciones reguladas entre "ipot! lamo, "ip fisis, ovario y tracto genital. 5u duraci n normal oscila entre los 78 y los )& d*as. 5e divide en dos fases, folicular y l tea, apro#imadamente de igual duraci n, separadas por el fen meno de la ovulaci n. 9ada fol*culo se compone de un ovocito recubierto por c lulas granulosas, que a su ve. est! n rodeadas por c lulas tecales. La L1 estimula la s*ntesis y secreci n de esteroides androg nicos, fundamentalmente androstendiona, en las c lulas de la teca. La 451 induce el desarrollo de las c lulas granulosas y estimula la actividad aromatasa, que transformar! en estr genos los andr genos producidos en las c lulas de la teca. -n nuestra especie, en condiciones normales, los ovarios producen un nico fol*culo dominante y, por consiguiente, una nica ovulaci n cada ciclo menstrual. -l fol*culo dominante es el responsable de la producci n de estradiol durante la fase folicular del ciclo. :ras la ovulaci n, el fol*culo dominante da lugar al cuerpo l teo, que segrega grandes cantidades de progesterona durante la fase lute*nica del ciclo menstrual. -l estradiol y la progesterona act an sobre el tero prepar! ndolo para la implantaci n del embri n. Los cambios "ormonales que se producen a lo largo del ciclo son complejos, pero se pueden resumir en la siguiente secuencia de acontecimientos 24igura%3(

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1 F"#+ ,o(%*2("r '+ &r"!"3 el aumento de la 451 inicia el reclutamiento de fol*culos. 1 F"#+ ,o(%*2("r +-%"3 como consecuencia del reclutamiento folicular se inicia un incremento en los niveles de concentraci n de estr genos, que determinan una ca*da progresiva en la concentraci n de 451. -l fol*culo dominante se desarrolla y aumenta la producci n de estr genos. 1 F"#+ ,o(%*2("r '"r-4"3 el aumento de estr genos en presencia de 451; induce la e#presi n de receptores de L1 en la granulosa. 9omien.a la producci n de progeste- rona. -sta progesterona act a sobre la "ip fisis <primada= por estr genos induciendo un aumento de L1. -l aumento de L1 potencia la s*ntesis de andr genos en la teca, lo que tiene como consecuencia un aumento de la producci n de estr genos por la granulosa. 1 F"#+ &+r%o02("'or%"3 el aumento de los niveles de estr genos, alcan.ando los valores m! #imos de concentraci n en sangre perif rica, instaura un mecanismo de retroalimentaci n positiva temporalmente, que dispara los niveles de L1. -l aumento de L1 determina la luteini.aci n de la granulosa y aumenta m! s la concentraci n de progesterona. -l aumento de progesterona causa un pico de 451. 1 O02("*%/!3 la ovulaci n va seguida de una ca*da brusca de las concentraciones de estr genos por desensibili.aci n de los receptores de L1 2inducida por el propio pico de L13, y como consecuencia de la in"ibici n de su s*ntesis por la progesterona. 1 F"#+ (2'+4!%*" %!%*%"(3 disminuyen los niveles de L1 por desaparici n del

feedbac> positivo 2ca*da de estr genos3 y por el propio agotamiento de la reserva "ipofisaria de L1. 5e forma el cuerpo l teo y aumentan los niveles de progesterona. 1 F"#+ (2'+4!%*" +-%"3 m! #ima actividad del cuerpo l teo, que conduce a concen-

traciones m! #imas de progesterona, alcan.! ndose el pico m! #imo "acia los d*as 7% y 77 del ciclo apro#imadamente, y nuevo aumento de los niveles de estr genos. 1 F"#+ (2'+4!%*" '"r-4"3 regresi n funcional del cuerpo l teo y disminuci n de los niveles de progesterona, estr genos e in"ibina. 1 F%! -+ (" ,"#+ (2'+4!%*"3 la ca*da de la in"ibina que se produce tras la ovulaci n determina un aumento de los niveles de concentraci n de 451. La menstruaci n es la consecuencia de la disminuci n de las concentraciones sangu*neas de los estr genos y progesterona producidos por el cuerpo l teo del ciclo anterior. -l "ec"o de que la reproducci n supone un coste metab lico muy importante para la mujer, determina la e#istencia de un nivel adicional de regulaci n, que condiciona la funcionalidad del eje 11? a la e#istencia de unas reservas energ ticas m*nimas. -sta se al permisiva, producida por el tejido adiposo, act a informando al "ipot! lamo de que las reservas energ ticas son suficientes para garanti.ar la gestaci n y la lactancia.
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Figura 1. Modificaciones hormonales durante el ciclo ov rico

@urante la ltima d cada se "an publicado datos e#perimentales que atribuyen a la leptina, una "ormona producida por el tejido adiposo, un papel facilitador sobre la funcionalidad del eje 11?. simismo se "a descrito tambi n un papel regulador de los esteroides gonadales sobre la secreci n de leptina por el tejido adiposo.

FISIOLOGA DE LA MENOPAUSIA. EDAD DE LA MENOPAUSIA

La poblaci n de oocitos, que posteriormente formar! n los fol*culos ov! ricos, se constituye durante el desarrollo fetal. -l n mero m! #imo de oocitos se alcan.a "acia la semana 7& de gestaci n. :ras el nacimiento este n mero comien.a a disminuir progresivamente. @urante la etapa reproductiva de la mujer, en cada ciclo menstrual se establecen fen menos de reclutamiento de un n mero determinado de fol*culos para seleccionar, entre ellos, el destinado a ovular, mientras el resto desaparecer! n por un proceso de atresia por apotosis o muerte celular, de modo que en todo el per*odo reproductivo s lo entre A&& y '&& ovocitos alcan.ar! n la ovulaci n.
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-l n mero de fol*culos decrece de forma logar*tmica durante toda la etapa reproductiva y en la d cada que precede a la menopausia se observa un aumento del n mero de fol*culos que sufren la atresia. -l conjunto de fol*culos primordiales y preovulatorios e#istentes en el ovario constituye la <reserva folicular ov! rica=, que est! gen ticamente programada, y es un factor determinante en la edad de aparici n de la menopausia que, por t rmino medio, suele tener lugar en torno a los '& a os. diferencia de lo que ocurre con la menarquia, que en la actualidad ocurre a edades m! s tempranas por la mejora de las condiciones de vida y salud, la mayor*a de los investigadores est! n de acuerdo en que la edad de la menopausia no "a variado desde la poca de los griegos. 5e "a comprobado que las mujeres con s*ndrome de ovario poliqu*stico disponen de una mayor dotaci n folicular ov! rica en el momento del nacimiento, y por tanto, no suelen presentar fallo ov! rico prematuro. ,or el contrario, e#isten,, situaciones en las que la dotaci n de c lulas germinales del ovario se encuentra disminuida, y que se asocian generalmente a anomal*as cromos micas, especialmente a alteraciones en el cromosoma B. -#isten factores que pueden acelerar el ritmo de p rdida de la dotaci n folicular y adelantar la aparici n del fallo gonadal, tales como la e#posici n a productos t #icos, tratamientos de quimioterapia o radioterapia, antidepresivos, estr s, enfermedad inflamatoria p lvica y cirug*a ginecol gica por procesos benignos como la endometriosis, que se "an relacionado con el fallo ov! rico prematuro. La ooforectom*a unilateral adelanta la aparici n de la menopausia en %-7 a os, y lo mismo sucede tras la "isterectom*a simple o la ablaci n endometrial presumiblemente por el compromiso de la irrigaci n ov! rica. -l tabaquismo "a demostrado que puede alterar el proceso de envejecimiento ov! rico de forma que puede adelantar la edad a la que sobreviene la menopausia "asta en 7 a os. -#iste una relaci n dosis-respuesta en relaci n con la cantidad de cigarrillos y de a os en que se "a fumado. $o se "a encontrado correlaci n alguna entre la edad de la menarquia y la edad de la menopausia. -n la mayor*a de los estudios, la ra.a, la talla o el n mero de partos no se "a demostrado que influyan sobre la edad de la menopausia. 5in embargo, en otros estudios se "a observado que la menopausia m! s tard*a se asociaba con un mayor n mero de "ijos. -l consumo de alco"ol se asocia con la aparici n de la menopausia a una edad m! s tard*a.

TRANSICI N MENOP5 USICA

9on el incremento de la esperan.a de vida desde apro#imadamente los '& a os a los C& y la relativamente fija edad de la menopausia, un gran n mero de mujeres pasan casi un tercio de su vida en estado postmenopausico. ,or ello, "a ido creciendo el inter s por el estudio de la
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cronolog*a de la menopausia as* como de la repercusi n del d ficit estrog nico en m ltiples aspectos de la salud de la mujer. 5eg n el <5tages of 0eproductive ging Dor>s"op= 25:0 D3 celebrado en julio de 7&&%, la

transici n menop! usica comprende el periodo de tiempo que comien.a con las variaciones en la duraci n del ciclo menstrual y con la elevaci n de la 451, y finali.a con la desaparici n del periodo menstrual, cl! sicamente confirmado cuando va seguido por %7 meses de amenorrea. La perimenopausia, etapa que se considera como m! s sintom! tica, comien.a al mismo tiempo pero finali.a un a o despu s del ltimo periodo menstrual. -l 5:0 D clasific la vida de la mujer en funci n de su poca reproductiva en + etapas en relaci n al final del periodo menstrual 24igura 73. -l evento central es la menopausia 2punto cero3, y la duraci n y edad a la que comien.a cada etapa son variables en cada mujer. 9inco de esas etapas son previas a la menopausia, de las que las 7 ltimas corresponden a la transici n menop! usica, y dos son posteriores.

Figura 2. Fases del envejecimiento reproductivo femenino en relaci n a la menopausia definidas por el Stages of Reproductive ging !or"shop# $S%R !& $Soules MR et al' Fertill Steril 7('87)*878+,00-&.

La estratificaci n en etapas se basa fundamentalmente en cambios en el ciclo menstrual. -n la transici n menop! usica temprana 2fase -73 los ciclos menstruales, regulares "asta este momento, se tornan m! s variables en su duraci n 2con cambios superiores a los + d*as3 "abitualmente acort! ndose a e#pensas de una reducci n de la fase folicular. ,ara algunos autores la longitud del ciclo ovulatorio ya se acorta en la edad reproductora tard*a 2fase -)3. ,or el contrario, la transici n menop! usica tard*a se caracteri.a por un alargamiento de los ciclos con al menos un periodo intermenstrual de 8& o m! s d*as, y una concentraci n s rica de 451 superior a A& EFGL.

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$o e#iste ning n marcador que indique con precisi n el ltimo ciclo menstrual. La probabilidad de estar ante la menopausia aumenta con la edad de la mujer y la duraci n de la amenorrea. -n mujeres con al menos un intervalo intermenstrual de m! s de 8& d*as el tiempo medio para la menopausia es de 7,8 a ),) a os. -n mujeres de m! s de A' a os que presenten un intervalo de amenorrea de %C& d*as, s lo entre un A'H y un +7H de ellas dic"o fen meno se debe a la menopausia. 5i el tiempo de amenorrea es de un a o, la probabilidad de que la causa sea la menopausia llega al I&H. ,or este motivo, para reconocer la instauraci n de la menopausia se e#ige que la ltima menstruaci n vaya seguida de un a o de amenorrea.

CAMBIOS ENDOCRINOL GICOS ASOCIADOS A LA TRANSICI N MENOP5 USICA. MARCADORES HORMONALES DE RESERVA OV5 RICA.
La esencia del concepto del envejecimiento ov! rico es que la cronolog*a de los eventos reproductivos, incluida la transici n desde los ciclos menstruales regulares a irregulares y finalmente a la menopausia, son dictados por el descenso de la cantidad y la calidad de la reserva de fol*culos en reposo. @urante los a os previos a la menopausia los oocitos sufren una aceleraci n en la proporci n de p rdida "asta que finalmente la disponibilidad de oocitos se agota. 4addy y colaboradores comunicaron que esta aceleraci n en la p rdida de oocitos se inicia cuando el n mero total de oocitos alcan.a apro#imadamente los 7'.&&&, lo que suele ocurrir a una edad entre los )+ a )C a os. -n el momento de la menopausia el n mero de oocitos "a descendido "asta algunos cientos. La progresiva disminuci n de la reserva folicular producir! un dr! stico descenso de la con- centraci n de "ormona antim6 lleriana. -sto se refleja en una m*nima capacidad para reclutar fol*culos antrales sensibles a la 451, lo que conlleva a una disminuci n en los niveles de con- centraci n de la in"ibina J y como consecuencia un ascenso de la concentraci n de 451. -s en el marco de este proceso donde las concentraciones de M1, in"ibina J y 451 pueden ser claves a la "ora de intentar seguir los pasos de la transici n menop! usica. Ena visi n m! s amplia del proceso de transici n menop! usica es la que contempla la e#istencia de cambios, relacionados con la edad, en la regulaci n "ipot! lamo "ipofisaria del eje gonadotropo e independientes de los cambios "ormonales del entorno ov! rico, que contribuyen al inicio de los ciclos irregulares y a la desaparici n del ciclo reproductivo. La esencia de estos acontecimientos posiblemente est n relacionados con cambios en el mecanismo de retroalimentaci n positivo del estradiol.

FSH
-l marcador "ormonal de reserva ov! rica m! s ampliamente utili.ado en la pr! ctica cl*nica es la determinaci n de 451 en fase folicular temprana 2)K-'K d*a del ciclo3, tanto para diagnosticar la menopausia como para identificar la fase reproductiva en la que se encuentra la mujer.

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@iversos estudios usando grandes co"ortes de mujeres "an demostrado que durante la transici n menop! usica las concentraciones plasm! ticas de 451 se elevan de forma progresiva. -ste aumento en la concentraci n de 451 circulante es atribuido al descenso del n mero de fol*culos lo que determina una menor producci n de in"ibinas. 5e "an intentado definir puntos de corte de 451 para definir la transici n menop! usica y la me- nopausia. -n un an! lisis randomi.ado de los niveles de 451 de '+8 mujeres entre )' y 8& a os, participantes en el $ational 1ealt" and $utrition -#amination 5urvey 2$1 $-53 %III7&&&, se observ que las concentraciones de 451 se incrementan significativamente en las sucesivas etapas reproductivas. Esando curvas 0?9, se demostr que los puntos de corte ptimos para distinguir entre fase reproductiva y transici n menop! usica son de %) EFGL 2sensibilidad de 8+,A H y especificidad de CC,% H3 y de A' EFGL 2sensibilidad de +),8 H y especificidad de +&,8 H3 para distinguir entre transici n menop! usica y menopausia. unque los puntos de corte fueron muy similares a los obtenidos por otros autores 2%& EFGL y A& EFGL respectivamente3, por la sensibilidad obtenida, la determinaci n de 451 demostr una limitada utilidad para distinguir entre las distintas fases reproductivas. 9uando se anali.a la distribuci n de los datos de 451 obtenidos para mujeres en la transici n menop! usica y mujeres postmenop! usicas se observa un considerable solapamiento. -ste "ec"o probablemente refleja la amplia fluctuaci n interciclo de la 451, que se "a descrito asociada a la reserva ov! rica disminuida t*pica de la pro#imidad a la menopausia. ?tros estudios sugieren que las concentraciones de 451, aunque se correlacionan con los criterios basados en la irregularidad menstrual, tienen menos valor predictivo que cualquiera de dic"os criterios para definir la transici n menop! usica tard*a. $o obstante, se "a demostrado que la determinaci n de la concentraci n de 451 a ade valor predictivo a los marcadores basados en la irregularidad menstrual, apoyando el criterio del 5:0 D que incluye una concentraci n de 451 superior a A&EFGL como criterio adicional para la transici n menop! usica tard*a. La elevaci n de la 451 en la fase folicular temprana, asociada con la transici n menop! usica, se "ace evidente en muc"as mujeres a partir de los A& a os y se "a asociado a un pobre pron s- tico en cuanto a su fertilidad futura. unque la utilidad de la cuantificaci n de 451 tiene una utilidad muy limitada para predecir la menopausia, en ocasiones s lo se dispone de los valores de 451, sin otros datos cl*nicos como los patrones del ciclo menstrual. E#'r"-%o( 9ontrariamente a lo que se cre*a las concentraciones s ricas de estradiol no disminuyen gradualmente, junto con la reducci n de la reserva folicular ov! rica, en los a os anteriores a

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la menopausia. -studios recientes demuestran que las concentraciones de estradiol, aunque err! ticas, tienden a estar discretamente elevadas durante la transici n menop! usica, comparadas con las concentraciones obtenidas durante la etapa reproductiva. -l responsable de este incremento parece ser el aumento de la respuesta folicular ov! rica al aumento de las concentraciones de 451 caracter*stica de estos a os. La mayor parte del estradiol circulante en la mujer en edad reproductiva es producido por el fol*culo preovulatorio. Los fol*culos m! s peque os producen tan s lo una parte muy peque a del estradiol circulante y, por tanto, la disminuci n de la reserva folicular ov! rica tiene un es- caso reflejo en la producci n estrog nica del ciclo ov! rico. -l incremento del estradiol s rico asociado a la reducci n de la reserva ov! rica es consecuencia del reclutamiento folicular preco. y el crecimiento folicular acelerado debido al incremento de los niveles de 451. lgunos autores "an observado un descenso del estradiol en fase temprana del ciclo al final de la transici n menop! usica, que podr*a ser e#plicado en gran parte como un reflejo del incremento del n mero de ciclos anovulatorios y del retraso de las fases durante este periodo. Pro.+#'+ro!" Las concentraciones de progesterona durante la transici n menop! usica temprana, a pesar de la presencia de ciclos menstruales regulares, son m! s bajas que en la etapa reproductiva, y var*an inversamente con el *ndice de masa corporal. 9onforme se incrementa la edad se "acen m! s prevalentes los ciclos anovulatorios. La progesterona se "a usado como marcador de ovulaci n. Ena fase l tea normal se asocia a concentraciones de progesterona superiores a %C nmolGL 2',88 ngGmL3, y concentraciones superiores a )&-)7 nmolGL 2I,A-%& ngGmL3 + d*as despu s del aumento de la temperatura basal 2d*a 7% a 7) del ciclo, si este es regular3 son indicativas de ovulaci n. La muestra deber*a obtenerse el s p- timo d*a tras la elevaci n de la temperatura basal, ya que si se obtiene sistem! ticamente el d*a 7% del ciclo puede inducir a error, ya que la primera fase del ciclo no tiene la misma duraci n en todas las mujeres, sobre todo durante la transici n menop! usica. La frecuencia de ciclos con valores de progesterona indicativos de ovulaci n desciende del 8&H a menos del %&H durante los 8 a os previos a la menopausia. Las concentraciones s ricas de progesterona en mujeres postmenop! usicas suelen se inferiores a 7nmolGL 2&,8) ngGmL3. I!$%6%!" B Las in"ibinas son glicoprote*nas "eterodim ricas que forman parte de la superfamilia de los factores transformadores del crecimiento :/4-. 5on producidas sobre todo por las c lulas de la granulosa y de la teca en el ovario y por las c lulas de 5ertoli en el test*culo, y en menor proporci n por algunos tejidos e#tragonadales, tales como la m dula sea, el cerebro, la "ip fisis y las gl! ndulas suprarrenales.

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Las in"ibinas se componen de una subunidad unida por un puente disulfuro a una subunidad . -#isten dos formas de subunidad ( la y la J, las cuales al asociarse con una nica subunidad dan lugar a la formaci n de los d*meros de in"ibina e in"ibina J respectivamente. 5u acci n biol gica consiste en regular la secreci n de 451 mediante un mecanismo de retroalimentaci n negativo, que se ejerce a nivel de la e#presi n del gen que codifica la subunidad de la gonadotropina. @urante el ciclo menstrual el nivel m! #imo de in"ibina J se alcan.a en la fase folicular preco., reflejando su producci n por los fol*culos peque os 2preantrales y antrales peque os3 mientras que es pr! cticamente indetectable en la fase l tea. ,or el contrario, los niveles de in"ibina aumentan durante las fases folicular tard*a y l tea, reflejando su producci n por el fol*culo maduro y el cuerpo l teo. $umerosos estudios "an evidenciado las bajas concentraciones de in"ibina J en mujeres premenop! usicas al final de su ciclo reproductivo. -studios sobre la transici n menop! usica "an permitido establecer que uno de los eventos endocrinol gicos m! s significativos en las fases iniciales de este periodo es una sustancial disminuci n de los niveles circulantes de in"ibina J. -sta reducci n de la concentraci n de in"ibina J ocurre m! s preco.mente que el descenso en la concentraci n de in"ibina y estradiol, los otros factores producidos por las c lulas de la granulosa que controlan la secreci n de 451. -llo sugiere que la reducci n de in"ibina J es responsable del incremento monotr pico de 451 observado en el envejecimiento ov! rico. La in"ibina J "a sido propuesta como un marcador de la cantidad de fol*culos antrales peque os en crecimiento. 9uando el tama o del pool folicular decrece, las concentraciones s ricas de in"ibina J caen y aumentan las concentraciones de 451. ,ara facilitar la interpretaci n y la sensibilidad de la dosificaci n de in"ibina J, debido a que la concentraci n cambia a lo largo del ciclo menstrual, siendo m! #ima entre la fase folicular temprana y media, debe reali.arse la e#tracci n de sangre en la fase folicular temprana del ciclo menstrual. 5e "a descrito que las concentraciones de in"ibina J pueden estar influenciadas, adem! s de por la fase del ciclo menstrual, por el *ndice de masa corporal, e incluso por la ra.a de la mujer evaluada. Ena importante utilidad cl*nica de la determinaci n de in"ibina J es como un marcador de la funci n gonadal en pacientes que "an sido sometidas a tratamientos con radioterapia o quimioterapia. -n estos casos el diagn stico de insuficiencia ov! rica es f! cil cuando sta es completa, ya que el patr n bioqu*mico es el de un "ipogonadismo "ipergonadotr pico 2con- centraciones muy bajas de estradiol y elevadas de gonadotropinas3. 5in embargo, en casos de insuficiencia ov! rica parcial, la medida de las concentraciones de in"ibina J puede tener valor diagn stico y pron stico. -n ni as prepuberales la quimioterapia se asocia a una supresi n de in"ibina J, normalmente
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transitoria, que puede indicar una detenci n en el desarrollo folicular. La supresi n mantenida de la in"ibina despu s del tratamiento puede indicar un da o ov! rico permanente. -n mujeres adultas supervivientes de un c! ncer infantil, con ciclos menstruales regulares y una funci n ov! rica aparentemente normal, los valores bajos de in"ibina J tienen un valor pron stico de viabilidad ov! rica. Hor o!" "!'% 7 ((+r%"!" (AMH)

La M1 es una glicoprote*na dim rica miembro de la familia de los factores de diferenciaci n y crecimiento de tipo 2:/4-3. 4ue inicialmente identificada como el factor producido por las c lulas de 5ertoli testiculares y que induce la regresi n de los conductos de M6 ller durante el desarrollo fetal masculino. La M1 es e#presada en la mujer, durante la fase reproductiva por las c lulas de la granulosa de los fol*culos ov! ricos, pero s lo por los fol*culos en crecimiento. 5e le atribuyen dos funciones importantes en la foliculog nesis; %3 Fn"ibe el reclutamiento de los fol*culos primordiales "acia la reserva de fol*culos en crecimiento y 73 ten a el efecto de la 451 sobre los fol*culos en crecimiento e in"ibe su selecci n para la dominancia. La M1 controla, por tanto, la formaci n de los fol*culos primarios in"ibiendo el e#cesivo re-

clutamiento folicular por la 451, siendo un factor importante en el control del tama o de la reserva de fol*culos en crecimiento 24igura )3.

Figura 3. Modelo de la acci n de la M1 en el ovario. 2a M1 es producida por los fol3culos pe4ue5 os en crecimiento $primarios 6 preantrales&. 2a M1 inhi7e el reclutamiento folicular $-& 6 aten8 a el efecto de la FS1 so7re los fol3culos en crecimiento e inhi7e su selecci n para la dominancia $,&. $9isser : et al Reproduction $,00(& -/- -*9&
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:odo parece indicar que el n mero de fol*culos en crecimiento se correlaciona con el pool de fol*culos primordiales a partir del cual "an sido reclutados. ,or este motivo se considera que las concentraciones s ricas de M1 est! n en relaci n con el tama o de la reserva folicular ov! M1 "a ri- ca, siendo por tanto un marcador de dic"a reserva ov! rica. La cuantificaci n de envejecimiento ov! rico. -#iste una estrec"a correlaci n entre las concentraciones de la M1 y el grado de respuesta Los

sido postulada por algunos autores como uno de los marcadores m! s precoces del

ov! rica a la "iperestimulaci n en el tratamiento para la fertili.aci n in vitro as* como con el recuento ecogr! fico de fol*culos antrales 2marcador ecogr! fico de reserva ov! rica3. niveles de concentraci n de M1 disminuyen al aumentar la edad de la mujer en el conte#to del envejecimiento ov! rico fisiol gico. La ventaja de la cuantificaci n de M1, frente a la de la in"ibina J, la 451 y el recuento ecoM1 se man-

gr! fico de fol*culos antrales es que se "a comprobado que la concentraci n de diferentes.

tiene relativamente constante a lo largo del ciclo menstrual, con poca variaci n entre ciclos

5oLers y colaboradores publicaron a finales de 7&&C un estudio en el que eval an si los cambios de concentraci n de la M1 y la in"ibina J con la edad est! n en relaci n con la cronolog*a y la edad a la que ocurre la menopausia. 5us datos corresponden al seguimiento de '& mujeres de ra.a cauc! sica durante 8 a os, durante los que, sufrieron la transici n menop! usica. -ste estudio refleja un claro descenso de las concentraciones tanto de la M1 como de la in"ibina J 2cuantificadas en fase folicular temprana3 llegando a niveles de concentraci n indetectables ' a os antes de la menopausia para la M1 y entre los A a ' a os previos a la ltima mensM1 era mejor marcador de la cronolog*a de truaci n para la in"ibina J. 9oncluyeron que la la transici n menop! usica que la in"bina J. :eniendo en cuenta la m*nima variaci n durante el ciclo menstrual de la M1, esta "ormona

puede ser un buen marcador de la depleci n folicular y su descenso a niveles indetectables puede ser una se al del inicio de la ltima etapa de la transici n menop! usica. ,or otra parte las mujeres son s*ndrome de ovario poliqu*stico presentan valores elevados de M1, que muestran una correlaci n positiva con el grado de disfunci n ovulatoria. La cuantificaci n de las concentraciones de M1 pueden ser tiles tambi n como marcador de recidiva tumoral en mujeres con tumores del las c lulas de la granulosa. R+*2+!'o -+( !8 +ro -+ ,o(4*2(o# "!'r"(+# (RFA) -l 04 es el marcador ecogr! fico m! s aceptado para cuantificar la reserva ov! rica ya que se "a demostrado que es un reflejo de la reserva de fol*culos primordiales en el ovario. -l recuento de fol*culos antrales "a sido propuesto tambi n como predictor de la menopausia.
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Los fol*culos en fase antral se distinguen bien mediante estudio ecogr! fico, su contenido l*quido crea una marcada interfase con el tejido s lido ov! rico circundante. 5e cuentan los fol*culos entre 7 y I mm. 5e considera 7 mm el tama o m*nimo 2por la resoluci n de los ec grafos3, y %& mm el di! metro m! #imo, considerando que los fol*culos con tama os superiores ya "an iniciado su desarrollo. unque parece que no e#iste variaci n intraciclo, e#isten variaciones importantes entre ciclos menstruales. La variabilidad intraobservador e interobservador tambi n debe tenerse en cuenta, aunque que e#isten estudios que demuestran una baja variabilidad entre distintos ecografistas.

UTILIDAD DE LAS PRUEBAS HORMONALES EN EL DIAGN STICO DE LA TRANSICI N MENOP5 USICA

1ale y colaboradores estudiaron los cambios en las concentraciones de M1, Fn"ibina J y 451 a lo largo de las A etapas previas a la menopausia, siguiendo las fases definidas por el 5:0 D. -videnciaron que entre la fase -'G-A 2etapa reproductiva media3 y la fase -) 2etapa reproductiva tard*a3 e#iste un fuerte descenso de las concentraciones de M1, un menor descenso en las concentraciones de Fn"ibina J y un ascenso de 451 en fase folicular temprana, a la ve. que una reducci n en la longitud del ciclo menstrual. 9on la progresi n "acia las fases -7 2transici n menop! usica temprana3 y -% 2transici n menop! usica tard*a3 se observa un mayor aumento en las concentraciones de 451 y una m! s intensa disminuci n en las concentraciones de M1 e in"ibina J. -stos autores sugieren que tanto la in"ibina J como la M1 superan a la 451 como marcadores bioqu*micos para predecir la fase reproductiva, con respecto al inicio y la progresi n de la transici n menop! usica. pesar de estos datos, prometedores para el uso de estos marcadores "ormonales, son necesarios estudios con mayor n mero de mujeres para clarificar los puntos de corte que podr*an ser tiles para el diagn stico de la transici n menop! usica. ser refor.ados por la evaluaci n "ormonal de la paciente. ctualmente este diagn stico se basa en signos y s*ntomas cl*nicos, y en los cambios en el patr n del ciclo menstrual, que pueden

PRODUCCI N HORMONAL POSTMENOP5 USICA

:ras la menopausia se produce un aumento de %& a 7& veces de la 451 y de apro#imadamente ) veces de la L1 llegando a sus niveles m! #imos entre % y ) a os tras la ltima regla, tras lo cual ocurrir! una disminuci n gradual, pero leve, de ambas gonadotropinas. -l ovario posmenop! usico secreta principalmente androstendiona y testosterona. unque la

androstendiona es el principal esteroide que se produce en el ovario posmenop! usico, la mayor parte de la androstendiona circulante es de origen suprarrenal. @espu s de la menopausia
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las concentraciones s ricas de esta "ormona son apro#imadamente la mitad de las observadas previamente. La de"idroepidandrosterona 2@1- 3 y su sulfato 2@1- 53, que se originan en la suprarrenal, disminuyen pronunciadamente con la edad, encontr! ndose concentraciones "asta un +& H para la @1- y un +A H para al @1- 5 m! s bajas en la d cada posterior a la menopausia que en la mujer f rtil. unque la cantidad de testosterona circulante en la mujer menop! usica disminuye apro#i- madamente en un 7' H, en la mayor*a de las mujeres el ovario posmenop! usico secreta m! s testosterona que el premenop! usico. 9on la desaparici n de los fol*culos y los estr genos, las gonadotropinas aumentadas inducen al tejido estromal remanente en el ovario a producir mayores concentraciones de testosterona. 5in embargo, la cantidad total de testosterona disminuye por la reducci n de su fuente principal, la conversi n perif rica de androstendiona. -n la mujer posmenop! usica el estr geno m! s importante 2concentraci n en sangre3 es la estrona y su origen no es folicular, ya que "an dejado de madurar fol*culos y se forma por aromati.aci n perif rica de la androstendiona, que como se "a mencionado anteriormente es principalmente de origen suprarrenal. Los niveles de estradiol circulante son muy bajos y deri- van fundamentalmente de la conversi n perif rica de estrona. -#iste una correlaci n positiva entre las concentraciones de estrona y estradiol con respecto al *ndice de masa corporal. -l grado de conversi n de androstendiona a estr genos se correlaciona con el *ndice de masa corporal. -sta mayor producci n de estr genos probablemente se debe a la capacidad del tejido adiposo de aromati.ar andr genos. La proporci n andr genosGestr genos cambia dr! sticamente tras la menopausia, debido a la ca*da m! s pronunciada de los estr genos, lo que "ace com n la aparici n de "irsutismo leve.

MANIFESTACIONES CLNICAS DE LA MENOPAUSIA

M! s del +&H de las mujeres presenta, durante la transici n menop! usica, signos y s*ntomas derivados de la disminuci n de la competencia folicular, as* como del d ficit estrog nico. Los s*ntomas m! s frecuentemente asociados con la menopausia son, adem! s de los trastornos del patr n menstrual, los sofocos, la sequedad vaginal y el insomnio. La intensidad, duraci n y la frecuencia de estos s*ntomas son muy variables. Los s*ntomas observados m! s frecuentemente se pueden agrupar del siguiente modo( %. Tr"#'or!o# -+( &"'r/! +!#'r2"(. 9uando la mujer llega a la transici n meno-

p! usica los intervalos intermenstruales se alargan, seguidamente aumenta el n mero de ciclos anovulatorios, lo que con frecuencia se asocia a sangrados irregulares, y en ocasiones abundantes.

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7. I!+#'"6%(%-"- 0"#o o'or". Los sofocos son m! s comunes en la transici n menop! usica tard*a y en el per*odo postmenop! usico temprano. ,ara entre un %' a un 7&H de las mujeres, estos s*ntomas son suficientemente intensos como para alterar su calidad de vida. -n ausencia de tratamiento los sofocos suelen cesar espont! neamente a los pocos a os, pero en algunos casos persisten durante m! s tiempo. La prevalencia de los sofocos depende de la ra.a, y se incrementa con la obesidad, la menopausia quir rgica, la inactividad f*sica y el "! bito tab! quico. ). C" 6%o# "'r/ ,%*o#. La deficiencia estrog nica conduce a un adelga.amiento del epitelio vaginal, con frecuencia dando lugar a una atrofia vaginal con s*ntomas de sequedad vaginal, prurito y dispareunia. La atrofia genitourinaria provoca distintos s*ntomas, tales como incontinencia urinaria, uretritis y cistitis no bacterianas. A. Pro6(+ "# -+ #"(2- #+*2!-"r%o# " (" -+&r%0"*%/! &ro(o!."-" -+ +#'r/.+!o#3 enfermedad cardiovascular y osteoporosis.

MENOPAUSIA Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Las publicaciones sobre el efecto de la menopausia en los factores de riesgo cardiovascular son contradictorias. :radicionalmente se "a considerado que la menopausia implica un incremento de riesgo cardiovascular, debido especialmente a cambios en el perfil lip*dico. $o obstante, numerosos autores afirman que la menopausia no implica un deterioro de los factores de riesgo cardiovascular. -l "ec"o de que se discuta el efecto de la menopausia sobre los factores de riesgo cardiovascular no implica que esta no tenga un papel aterog nico mediado por factores distintos a los cl! sicos factores de riesgo. ateroscler tico. los estr genos se le atribuye un efecto protector frente al riesgo

MENOPAUSIA Y P9 RDIDA DE MASA SEA

La deprivaci n estrog nica despu s de la menopausia, natural o quir rgica, conduce a un aumento de la resorci n sea, que es consecuencia del incremento de factores de crecimiento, tales como M-954 2macrop"age-colony stimulating factor3 y citoquinas como la FL-%, FL-8 y :$4, que conducen al incremento de c lulas precursoras de osteoclastos y mayor resorci n sea. La osteoclastog nesis se inicia con la uni n de un ligando en la superficie del osteoblasto 20 $ML3 con un receptor de la c lula precursora de osteoclasto 20 $M3 iniciando esta interacci n la cascada de eventos que conducen a la maduraci n del osteoclasto. La osteoprotegerina, o factor de in"ibici n de la osteoclastog nesis, una prote*na de )C& amino! cidos producida fundamentalmente por los osteoblastos maduros, se une a 0 $ML, bloqueando la uni n con 0 $M, e in"ibiendo la osteoclastog nesis. La parato"ormona, la vitamina @ y la FL-%% son

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antirresortivos porque aumentan la s*ntesis de osteoprotegerina. Los estr genos incrementan tambi n la s*ntesis de osteoprotegerina a la ve. que aumentan la apoptosis de los osteoclastos. Los estr genos tienen adem! s otras funciones que indirectamente afectan al metabolismo del calcio( disminuyen la sensibilidad sea a la parato"ormona y aumentan la secreci n de calcitonina; incrementan la reabsorci n renal de calcio, y aumentan el n mero de receptores as* como los niveles plasm! ticos de %,7' di"idro#i vitamina @. Las acciones antirresortivas de los estr genos e#plican la p rdida de masa sea que se observa cuando empie.a a decaer la funci n ov! rica. -sta p rdida sea comien.a en la perimenopausia como refleja el incremento que se objetiva en los marcadores bioqu*micos tanto de s*ntesis 2osteocalcina3, como en los de resorci n sea 2piridolina y deso#ipiridolina3. Los datos e#istentes en cuanto a la asociaci n entre menopausia y depresi n son contradictorios. -n lugar de una relaci n con los cambios "ormonales que ocurren durante la menopausia, podr*a e#istir una relaci n entre la depresi n y diferentes acontecimientos estresantes que suelen ocurrir en este periodo de la vida de la mujer. -#isten algunos efectos cl*nicos menos conocidos de la transici n menop! usica. 5e "a comunicado que la frecuencia de ataques epil pticos tiende a aumentar en la perimenopausia, para luego descender. -sta observaci n podr*a ser e#plicada por los periodos de "iperestrogenismo asociados a esta fase. lgunos tipos de migra as, especialmente aquella que se presenta en el periodo premenstrual, tambi n tienden a e#acerbarse durante la perimenopausia, para luego "acerse menos frecuentes e incluso desaparecer. s* mismo se "a descrito un aumento de crisis de asma bronquial en la transici n menop! usica, que tienden a ceder con la terapia "ormonal sustitutiva, un incremento en la sintomatolog*a digestiva, e incluso una aceleraci n del envejecimiento cut! neo.

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BIBLIOGRAFA
B2r.+r HG: D2-(+; E: M" +r# P: Groo + N: Ro6+r'#o! DM. -arly follicular p"ase serum 451 as a function of age( t"e roles of in"ibin J, in"ibin and estradiol. 9limacteric 7&&&; )(%+-7A

C"#"6%+((: <. -je 1ipot! lamo-1ip fiso-?v! rico 211?3. http: !eb".uvig#.e" end#crin#l#gia $%F"&2'2''()'* $%F+ E,e--.vari#)/0a"abiell.pd1 F+rr+r C"!"6"'+ J: To0"r I: M"r'%!+= P. ?steoprotegrin and 0 $MLG0 $M system( is it t"e future of bone metabolismN. nn Med Fnterna 7&&7; %I()C'-)CC H"(+ GE: >$"o <: H2.$+# CL: B2r.+r HG: Ro6+r'#o! DM: Fr"#+r IS. -ndocrine features of menstrual cycles in middle and late reproductive age and t"e menopausal transition classified according to t"e 5taging of 0eproductive -ndocrinol Metab 7&&+; I7()&8&-)&8+ H+!r%*$ JB: H2.$+# JP: ?"2, "! SC: Bro-; DJ: C2r'%! LR. Limitations of follicle-stimulating "ormone in assessing menopause status( findings from t"e $ational 1ealt" and $utrition -#amination 5urvey 2$1 $-5 %III-7&&&3P. Menopause 7&&8; %)(%+%-%++ L"!-.r+! BM: Co((%!# A: C#+ %*=@; G: B2r.+r HG: B"@#$++0 L: Ro6+r'#o! DM. Menopause transition( 7+8I M"r'%! ?A: M"!#o! JE. pproac" to t"e patient Lit" menopausal symptoms. O 9lin -ndocrinol Metab 7&&C; I)(A'8+-A'+'. Pr"*'%*+ Co %''++ o, '$+ A +r%*"! So*%+'; ,or R+&ro-2*'%0+ M+-%*%!+. :"e menonnual c"anges in serum "ormonal patterns over t"e menstrual cycle in Lomen during a nine-year period prior to menopause. O 9lin -ndocrinol Metab 7&&A; CI(7+8)ging Dor>s"op 25:0 D3 staging system. O 9lin

pausal transition. 4ertil 5teril 7&&C; I&(58%-8' R"!-o(&$ JF: Jr.: Cr"A,or- S: D+!!+r#'+%! L: C"%! ?: H"r(oA SD: L%''(+ R: M%'*$+(( ES: N"! B: T",,+ J: Yo#+, M. :"e value of follicle-stimulating "ormone concentration and clinical findings as mar>ers of t"e late menopausal transition. O 9lin -ndocrinol Metab 7&&8; I%()&)A-)&A& R"!-o(&$ JF: Jr.: SoA+r# M: Go(- EB: Mo$r BA: L26or#@; J: S"!'oro N: M*Co!!+(( DS: F%!@+(#'+%! JS: ?or+! "! SG: M"''$+A# ?A: S'+r!,+(- B: L"#(+; BL. 0eproductive "ormones in t"e early menopausal transition( relations"ip to et"nicity, body si.e, and menopausal status. O 9lin -ndocrinol Metab 7&&); CC(%'%8-%'77 S"!'oro N: Cr"A,or- SL: L"#(+; BL: L26or#@; JL: M"''$+A# ?A: M*Co!!+(( D: R"!-o(&$ JF: Jr.: Go(- EB: Gr++!-"(+ GA: ?or+! "! SG: PoA+(( L: SoA+r# MF: B+%## G. 4actors related to declining luteal function in Lomen during t"e menopausal transition. O 9lin -ndocrinol Metab 7&&C; I)(%+%%-%+7%
9,

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E. lvarez-Garca, A. Labandeira

So2(+# MR: S$+r "! S: P"rro'' E: R+6"r R: S"!'oro N: U'%"! B: Boo-# N. -#ecutive summary( 5tages of 0eproductive ging Dor>s"op 25:0 D3. 4ertil 5teril 7&&%; +8(C+A-C+C

SoA+r# MR: E;0"=="-+$ AD: M*Co!!+(( D: Yo#+, M: J"!!"2#*$ ML: >$"!. D: H"r- (oA S: R"!-o(&$ JF: Jr. nti-mullerian "ormone and in"ibin J in t"e definition of ovarian aging and t"e menopause transition. O 9lin -ndocrinol Metab 7&&C; I)()A+C-)AC) SoA+r# MR: >$+!. H: M*Co!!+(( D: N"! B: H"r(oA S: R"!-o(&$ JF: Jr. 4ollicle stimulating "ormone and its rate of c"ange in defining menopause transition stages. O 9lin -ndocrinol Metab 7&&C; I)()I'C-)I8A 0"! D%##+(-or& J: F"--; MJ: T$+ +! AP: -+ Jo!. FH: P++'+r# PH: 0"! -+r S*$o2A

YT: Bro+@ "!# FJ. 0elations"ip of serum antimullerian "ormone concentration to age at menopause. O 9lin -ndocrinol Metab 7&&C; I)(7%7I-7%)A V%##+r JA: -+ Jo!. FH: L"0+! JS: T$+ +! AP. nti-Mullerian "ormone( a neL mar>er for

ovarian function. 0eproduction 7&&8;%)%(%-I

EDUCACI N CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLNICO COMIT9 DE EDUCACI N M.9. QillR $presidenta&+ @. Jalsells, M. /ass , O. . Lillo, . Merino, . Moreno, M. 0odr*gue. F55$ %CC+-8A8) bril 7&%&
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