Solucin al rompecabezas de la enfermedad cardiovascular humana: Su principal causa es un dficit de ascorbato que induce el depsito de lipoprotena(a) y fibringeno/fibrina en la pared

vascular Matthias Rath y Linus Pauling Journal of Orthomolecular Medicine 1991, 6:125-134 Mi querido Kepler, qu opina de los grandes filsofos a quienes he ofrecido miles de veces mostrar mis estudios, pero quienes, con la perezosa obstinacin de una serpiente que acaba de darse un atracn, nunca han consentido mirar los planetas ni la luna ni a travs del telescopio? Verdaderamente, igual que las serpientes cierran los odos, as los hombres cierran sus ojos a la luz de la verdad." Galileo Galilei en una carta a Johannes Kepler, ca. 1630 El siguiente artculo fue remitido por Linus Pauling al "Proceedings of the National Academy of Sciences" el 23 de abril de 1991 y aceptado para publicacin el 11 de junio. Bajo circunstancias cuestionables, esta decisin fue revocada ms tarde por el editor. Somos conscientes de que esta retirada no fue la decisin de un individuo. Se produjo en inters de quienes, personal o econmicamente, dependen del actual dogma de las enfermedades cardiovasculares humanas. Confiamos en que los historiadores cientficos hagan el juicio apropiado sobre este interesante desarrollo. Estamos en deuda con el Journal of Orthomolecular Medicine por la publicacin de este artculo sin retraso y sabemos que esta decisin no redundar en desventaja para esta revista. Por encima de todo, estamos convencidos de que la publicacin de este artculo es en inters de millones de pacientes e incluso de todos los seres humanos. Resumen La enfermedad cardiovascular humana (ECV) es consecuencia de la acumulacin de la lipoprotena(a), Lp(a), ms que de las lipoprotenas de baja densidad (LDL), en la pared vascular. En general, no se debe a los niveles plasmticos de LDL, sino al nivel de Lp(a), que se forma en el hgado a partir de las LDL y la apo(a) en cantidades que vienen determinadas en gran medida por la velocidad de sntesis de la apo(a). Esta velocidad aumenta cuando las concentraciones de ascorbato son bajas. La ECV humana es fundamentalmente una enfermedad degenerativa causada por un dficit de ascorbato. Este dficit es consecuencia de la incapacidad de los seres humanos de sintetizar ascorbato endgeno, combinada con la ingestin insuficiente de ascorbato en la dieta. La deficiencia se agrava por defectos genticos, como el defecto del receptor de las LDL, y por los factores de riesgo exgenos de ECV que inducen a un agotamiento aadido de ascorbato. El dficit de ascorbato se traduce en cambios morfolgicos de la pared vascular. Con objeto de evitar las consecuencias fatales derivadas de un agotamiento extremo de ascorbato, como las hemorragias en el escorbuto, el dficit de ascorbato aumenta de manera simultnea la concentracin plasmtica de los factores de riesgo hemostticos y vasoconstrictores, entre ellos la Lp(a) y el fibringeno. El dficit crnico de ascorbato lleva

a la acumulacin extracelular de Lp(a) y de fibringeno/fibrina, los signos patognomnicos de la lesin arteriosclertica. El deterioro subyacente de la pared del vaso se pone de manifiesto fundamentalmente en zonas de condiciones hemodinmicas alteradas, lo que induce a el infarto de miocardio y a el accidente cerebrovascular como manifestaciones predominantes de la ECV humana. Por tanto, para los pacientes con enfermedad coronaria o cerebrovascular, el factor de riesgo principal es la inestabilidad de la pared del vaso debida al dficit de ascorbato, antes que los constituyentes plasmticos. Por el contrario, los factores de riesgo del plasma desencadenan la manifestacin de la enfermedad vascular perifrica (EVP). En esta enfermedad, los constituyentes plasmticos, como los radicales libres de oxgeno del humo del tabaco o las lipoprotenas ricas en triglicridos oxidativamente modificados, ejercen un efecto nocivo sobre la pared vascular en la periferia, por lo que se desarrolla la EVP. El agotamiento del ascorbato del tejido vascular es tambin una condicin previa para la manifestacin de la EVP. La ECV humana es multifactorial. El dficit de ascorbato, sin embargo, es el denominador comn de esta enfermedad. La elaborada teora sobre la patogenia y el tratamiento de la enfermedad cardiovascular humana presentada en este artculo representa la solucin al rompecabezas de esta enfermedad y debe conducir a mejorar la salud humana. Abreviaturas Lp(a), lipoprotena(a); apo(a), apoprotena(a); apoB, apoprotena B; LDL, lipoprotenas de baja densidad; VLDL, lipoprotenas de muy baja densidad; IDL, lipoprotenas de densidad intermedia; HDL, lipoprotenas de alta densidad; ECV, enfermedad cardiovascular; EVP, enfermedad vascular perifrica. Introduccin Hemos formulado recientemente la hiptesis de que la lipoprotena(a), Lp(a), es un sustituto del ascorbato, la vitamina C (1). Este concepto revel el papel fisiolgico de la Lp(a), as como nuevos enfoques teraputicos. Sobre la base de trabajos anteriores y de pruebas clnicas y experimentales aadidas, presentamos ahora una teora detallada sobre la ECV humana. La causa principal de la ECV humana es un dficit de vitamina ascorbato que lleva al depsito de Lp(a) y fibringeno/fibrina en la pared arterial. Aclaramos la interaccin entre el ascorbato y la Lp(a) y presentamos un mecanismo patgeno que difiere de los conceptos existentes (2,3,4) en que es capaz de explicar las caractersticas exclusivas de la arteriosclerosis humana. Presentamos tambin las consideraciones profilcticas y teraputicas que abren nuevas vas a la prevencin y el tratamiento de la ECV. El papel fundamental de la Lp(a) en la ECV humana La Lp(a) fue descubierta en 1963 por Kare Berg (5). Es muy parecida a las LDL; su principal diferencia radica en la unin de una glucoprotena, la apo(a), mediante un puente disulfuro, a la apoprotena de las LDL, la apoB, lo que proporciona un rea de superficie mayor a la esfera de la lipoprotena. La secuencia de cDNA de la apo(a) muestra una

notable homologa con la del plasmingeno (6), con repeticiones mltiples de la regin kringle (en espiral) 4, un kringle 5 y un dominio de proteasa. Debido a esta homologa, la apo(a) se ha denominado el eslabn perdido entre la arterogenesis y la trombognesis (7). Las pruebas de que la Lp(a), y no las LDL, es la lipoprotena responsable fundamentalmente de la arteriosclerosis fueron publicadas por el equipo de uno de nosotros en la Universidad de Hamburgo (8,9,10). En los estudios ms exhaustivos publicados todava hasta la fecha sobre el papel de la Lp(a) en la pared vascular humana, se encontr que la Lp(a), no las LDL, se acumula de manera selectiva en la pared vascular de los pacientes con ECV. Adems, la acumulacin extracelular de Lp(a) mostraba una estrecha correlacin con el desarrollo de las placas de arteroma. Lo que es an ms importante, en varios centenares de secciones histolgicas transversales procedentes de la arteria coronaria y la aorta humanas, la inmunotincin para la apoB sin tincin concomitante para la apo(a) era un acontecimiento raro, lo que indica que el depsito de LDL sola en la pared vascular se produce rara vez (9). El depsito de Lp(a) en la pared vascular se determin mediante anlisis inmunomorfomtrico, porque los mtodos de extraccin sobrevaloran el papel de las LDL: una fraccin importante de la Lp(a) se encuentra disociada en la pared vascular en apo(a) y la partcula semejante a las LDL, sobre todo en condiciones postmortem (8). Los primeros investigadores anteriores no consiguieron evidentemente distinguir entre las LDL y la Lp(a), de modo que la iniciacin de las lesiones arteriosclerticas se atribuy de manera incorrecta a las LDL. Esta conclusin se confirm recientemente en un estudio sobre los factores plasmticos de riesgo en los pacientes con defectos heredados del receptor de las LDL (11). En los pacientes con hipercolesterolemia familiar, la incidencia de ECV se determin de manera significativa por la concentracin plasmtica de Lp(a), sin que hubiera relacin entre, por un lado, el colesterol total y el colesterol LDL en plasma y, por otro, las manifestaciones clnicas de la ECV. Ahora hay pruebas experimentales y clnicas slidas de que la Lp(a) es un factor de riesgo ms importante que el colesterol total o el colesterol LDL para la coronariopata (12), el accidente cerebrovascular (13) y la reestenosis de los injertos venosos despus de ciruga de bypass coronario (14). Por consiguiente, concluimos que la Lp(a) es la lipoprotena fundamentalmente responsable de la iniciacin de la ECV humana. El papel de las LDL se caracteriza mejor como un factor de riesgo agravante de la ECV en pacientes con niveles plasmticos simultneamente elevados de Lp(a). La conexin ascorbato-Lp(a) Observamos que la Lp(a) se ha detectado fundamentalmente en el plasma del ser humano, de otros primates y de algunas pocas otras especies que han perdido la capacidad de sintetizar ascorbato y, por consiguiente, tienen bajos niveles de este ltimo, en comparacin con los animales con produccin endgena de ascorbato. No descartamos, sin embargo, que en otras especies se encuentren tambin pequeas cantidades de Lp(a). La prdida de la capacidad de sntesis de ascorbato es consecuencia de una mutacin gentica en el gen que codifica para la enzima L-gulono-???lactona oxidasa; esta mutacin se produjo hace unos 40 millones de aos en un antepasado de los primates. Posteriormente la Lp(a) se convirti en un importante constituyente plasmtico en los primates y el ser humano. Nosotros proponemos que la Lp(a) es un sustituto del ascorbato. Viceversa, el ascorbato es un

sustituto de la Lp(a), ya que en la mayora de las especies la Lp(a) es sustituida por el ascorbato sin desventaja alguna. Anteriormente se supona que la Lp(a) era fundamentalmente una partcula patgena y que las concentraciones plasmticas de Lp(a) venan determinadas fundamentalmente por factores genticos. Nuestra publicacin de la conexin Lp(a)-ascorbato (1) marc un punto de inflexin en el rumbo experimental y sugiri numerosas investigaciones. Posteriormente se demostr que el ascorbato, el agente reductor ms potente presente normalmente en el organismo, y tambin agentes reductores sintticos, como la N-acetil-cistena (15), reducen los niveles plasmticos de Lp(a). En un ensayo clnico realizado en paciente con ECV, un aumento de la ingestin de ascorbato redujo el nivel plasmtico de Lp(a) (observaciones no publicadas). Adems, propusimos que la Lp(a) fortalece la pared vascular, en particular cuando hay dficit de ascorbato. A bajas concentraciones de ascorbato, se deteriora la sntesis de colgeno y de elastina, y el depsito de Lp(a) contribuye a controlar la inestabilidad resultante de la pared del vaso y a contener la progresin de la enfermedad. La apo(a), una macromolcula, compensara este deterioro y su demostrada unin a los glucosaminoglucanos y a otros compuestos de la matriz extracelular sera beneficiosa. Adems, se ha demostrado que la apo(a) se une con gran afinidad a la prolina y la hidroxiprolina y es probable que se una al colgeno y la elastina, macromolculas ricas en esos residuos de aminocidos. El aumento de la ingestin de ascorbato elimina la necesidad de que la Lp(a) fortalezca los vasos sanguneos y, por tanto, el ascorbato puede sustituir a la Lp(a). Recientemente nosotros hemos sido capaces de confirmar que el ascorbato puede sustituir a la Lp(a) en el lugar del proceso mrbido. En ese estudio piloto, utilizamos la cobaya hipoascorbmica, un animal, como el ser humano, incapaz de sintetizar ascorbato, pero capaz de sintetizar apo(a). Cuando se les aliment con pequeas cantidades de ascorbato en la dieta, correspondientes aproximadamente a la ingestin humana habitual, esos animales desarrollaron rpidamente placas de ateroma y depsitos de Lp(a) en la pared vascular. Ingestiones mayores de ascorbato inhiban el depsito de Lp(a) en la pared arterial e impeda el desarrollo de aterosclerosis (16). El ascorbato y la regulacin de la Lp(a) plasmtica Los niveles plasmticos de Lp(a) varan de unas personas a otras en hasta 1000 veces. Esta considerable variacin es resultado en gran medida de los factores genticos que determinan la sntesis de apo(a), pero tambin de los que influyen en la apoB y los lpidos. Tal vez se deba a que la modificacin de los genes que controlan la sntesis de apo(a) al nivel ptimo no ha resultado todava completamente eficaz, de modo que, en algunos individuos, esta sntesis ha sobrepasado la marca, predisponindoles a una ECV. Adems de por factores genticos, las concentraciones plasmticas de Lp(a) estn reguladas tambin por factores alimenticios, uno de ellos es la niacina, de la que se ha demostrado que reduce los niveles plasmticos de Lp(a) (17). Otro factor alimenticio es el ascorbato. Hemos obtenido los resultados preliminares de que el ascorbato reduce in vitro la sntesis de apo(a) en clulas de hepatoma humano. El ascorbato tambin puede disminuir la reunin de la partcula Lp(a) al reducir la formacin de puentes disulfuro entre la apo(a) y la apoB en el hgado.

El dficit de ascorbato, el perfil de riesgo de ECV y la Lp(a) El agotamiento del ascorbato es el denominador metablico comn de los factores de riesgo endgenos y exgenos para la ECV. Muchos defectos genticos estn asociados con el dficit de ascorbato. Como consecuencia de un defecto gentico, disminuyen las constantes de velocidad de ciertas reacciones metablicas controladas por enzimas. Estas constantes de velocidad pueden verse incrementadas hacia valores normales aumentando las concentraciones de ciertos cofactores (18). En un intento por normalizar esas constantes de velocidad reducidas, se agotan el ascorbato y otros cofactores esenciales para las reacciones metablicas. El ascorbato, una potente molcula reductora e hidroxilante, es destruido en esas reacciones. Por consiguiente, en el esfuerzo por controlar el dao causado por el defecto gentico, se reduce el nivel de ascorbato, exacerbando los efectos nocivos generales de su dficit. Uno de los defectos genticos para los cuales estn bien caracterizadas las etapas que inducen un agotamiento de ascorbato es el defecto del receptor de las LDL. En todas las expresiones de los receptores de las LDL (19), la inhibicin de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa en la sntesis del colesterol (20), la proteccin de las LDL contra la modificacin oxidativa (21) y la estimulacin de la 7 ?-hidroxilasa en el catabolismo del colesterol a cidos biliares (22), interviene el ascorbato. Nosotros sugerimos que es el dficit de ascorbato la causa real de la ECV prematura asociada con esta enfermedad heredada, exacerbada por el defecto gentico. En este contexto, es interesante el reciente estudio realizado por Seed y cols. en pacientes con hipercolesterolemia familiar (11). En dicho estudio, no se encontr correlacin con los niveles elevados de LDL ni con el defecto gentico subyacente del receptor de las LDL. Por tanto, el defecto gentico que induce un dficit de ascorbato, combinado con la disposicin gentica a niveles elevados de Lp(a) aument de manera significativa el riesgo de ECV prematura. Igual que los defectos genticos, los factores de riesgo exgenos de ECV producen agotamiento de ascorbato. Las correlaciones observadas entre una dieta rica en grasas y el tabaquismo, por un lado, y la ECV por otro pueden explicarse tambin como consecuencia de un dficit de ascorbato inducido, causado por la destruccin del ascorbato en el catabolismo de los lpidos y el esfuerzo por detoxificar las sustancias del humo del tabaco. Sin un complemento alimenticio suficiente de ascorbato, los factores de riesgo de ECV, tanto exgenos como endgenos, agravan el dficit de ascorbato y aceleran el desarrollo de ECV. El dficit de ascorbato y la pared vascular La anascorbemia, el agotamiento total de ascorbato observado en el escorbuto, induce la prdida completa de la integridad y la estabilidad de la pared vascular, as como la extravasacin de la sangre al rea perivascular. La hipoascorbemia produce la forma precoz de este deterioro. El endotelio vascular se ve directamente afectado por el dficit de ascorbato. Los rasgos que lo caracterizan son cambios en la morfologa celular y la presencia de grandes huecos intercelulares. Estos cambios producen la prdida de la funcin del endotelio como barrera entre la sangre y la pared vascular, un aumento de la permeabilidad y, consecuentemente, un aumento de la infiltracin de los constituyentes

sanguneos en la pared vascular. La matriz extracelular de la pared tambin se ve afectada. El colgeno y la elastina, las principales macromolculas de esta matriz, se forman a partir de sus precursores, el procolgeno y la proelastina, por hidroxilacin de los residuos prolil y lisil. El dficit de ascorbato induce una hidroxilacin incompleta y, por tanto, debilita la matriz extracelular. Se sabe que las alteraciones del endotelio y el aflojamiento del tejido conjuntivo son rasgos caractersticos de las placas de ateroma. El dficit de ascorbato y las contramedidas metablicas Para limitar las consecuencias del dficit prolongado de ascorbato, se desarrollaron contramedidas metablicas bajo una fuerte presin evolutiva. El efecto ms perjudicial del dficit de ascorbato es la prdida de sangre. Por tanto, para evitar la extravasacin de sangre, el dficit de ascorbato desencadena una serie de reacciones metablicas con el objetivo principal de inducir vasoconstriccin y hemostasia. Por consiguiente, no sorprende que el dficit de ascorbato induzca prcticamente todos los factores de riesgo que predisponen a la aterognesis y a la trombognesis, la mayora de ellos con importancia clnica inmediata. En la primera lnea de defensa contra el riesgo de hemorragia perivascular, el aumento de los niveles de tromboxano y la reduccin de los niveles de prostaciclina (23) y prostaglandina E producen vasoconstriccin y hemostasia. Hemos demostrado que el dficit prolongado de ascorbato incrementa los niveles plasmticos de fibringeno y Lp(a) y, en esta situacin, las propiedades antifibrinolticas de la Lp(a) (24) se vuelven beneficiosas. Somos conscientes de que no hay una relacin de correspondencia exacta entre el ascorbato y la Lp(a). La Lp(a) constituye una etapa bastante tarda de la secuencia de reactantes de fase aguda o de factores de riesgo inducidos por el dficit de ascorbato. Debido a su depsito en la pared vascular, sin embargo, la Lp(a) es particularmente perjudicial. Las implicaciones teraputicas son evidentes: el suplemento con ascorbato aumenta los niveles de prostaciclina y, posiblemente, de EDRF, el factor relajante derivado del endotelio. Este potente factor vasodilatador es idntico al xido ntrico, y el ascorbato puede preservar la forma activa del EDRF inhibiendo su oxidacin a dixido de nitrgeno. A la vez, el ascorbato reduce los niveles de tromboxano, fibringeno y Lp(a) y, por consiguiente, contribuye a una mejora fundamental del perfil de riesgo en cardiologa clnica. El papel de la Lp(a) y del fibingeno en la pared vascular En los estudios de Hamburgo, la Lp(a) se encontr depositada fundamentalmente con fibringeno/fibrina (10). Adems, se ha demostrado que la Lp(a) se une al fibringeno/fibrina inmovilizados (25) y se han publicado pruebas de unin directa de la Lp(a) con el fibringeno/fibrina en la pared vascular (26). Todas esas observaciones pueden explicarse ahora. En el dficit de ascorbato, resulta evidente la necesidad de un aumento de la concentracin plasmtica de Lp(a) y fibringeno, de la unin de la Lp(a) al fibringeno/fibrina en la pared vascular y de su retencin selectiva. Las propiedades hemostticas de la Lp(a) y del fibringeno son necesarias para contrarrestar las consecuencias deletreas del dficit de ascorbato. La Lp(a) acta tambin en la contencin de las enfermedades y la reparacin de los tejidos. La degradacin tisular inducida por radicales libres y por plasmina son vas de progresin de la enfermedad bien establecidas. La Lp(a) puede actuar como un inhibidor para las dos vas. Hemos sugerido que la apo(a),

debido a sus muchos grupos disulfuro que pueden ser reducidos a tioles por el ascorbato, puede funcionar por s misma como un antioxidante (1). Adems, ahora sugerimos que, debido a su homologa con la plasmina, la Lp(a) inhibe tambin la degradacin tisular inducida por la plasmina. El contenido lipdico de la partcula de Lp(a) proporciona simultneamente el substrato para la reparacin celular. Con objeto de ejercer sus funciones fisiolgicas, la Lp(a) es depositada como una partcula lipoproteica intacta y puede aislarse de la pared vascular (8). La acumulacin extracelular de Lp(a) en la pared vascular es un mecanismo patgeno independiente de la ECV humana, que no coincide con las teoras segn las cuales la captacin y la degradacin de lipoprotenas por las clulas emigrantes es un requisito previo para la aterognesis. Una teora sobre la enfermedad cardiovascular humana Ahora, podemos presentar un mecanismo patgeno para la enfermedad cardiovascular humana. Esta enfermedad es principalmente una enfermedad degenerativa causada por el dficit crnico de ascorbato. El depsito extracelular de Lp(a) y de fibringeno es un mecanismo de defensa para limitar el dao causado por este dficit. En condiciones crnicas, la defensa puede volverse, sin embargo, un proceso patolgico que induzca la acumulacin continua de Lp(a) y fibringeno en la pared vascular. Por tanto, la Lp(a) y el fibringeno/fibrina se convierten en los signos patognomnicos de la lesin aterosclertica (fig. 1, pg. 130). El deterioro de la integridad de la pared vascular en el dficit de ascorbato aumenta la infiltracin de los constituyentes plasmticos y produce un engrosamiento de la ntima por todo el sistema vascular, pero no induce necesariamente el desarrollo de las placas de ateroma. Sin embargo, si la alteracin de las condiciones hemodinmicas ponen de manifiesto el deterioro subyacente de la pared vascular, esas placas se desarrollan. Esta teora explica porqu la aterosclerosis humana se desarrolla fundamentalmente en lugares de condiciones hemodinmicas alteradas, como en las regiones de ramificacin de las arterias coronarias, cervicales y cerebrales. Explica porqu las principales manifestaciones de la ECV humana son el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular, y tambin el mayor riesgo de ECV asociado con la hipertensin, en la cual el aumento de la presin sistmica desenmascara ampliamente el deterioro subyacente de la pared vascular.

Es improbable que la Lp(a) ejerza fundamentalmente su aterogenicidad unindose al receptor del plasmingeno de las clulas endoteliales (27). Estos receptores estn presentes por todo el sistema vascular, de modo que este mecanismo patgeno aumentara la incidencia de enfermedades vasculares perifricas y de trombos venosos, que no estaran asociados necesariamente con niveles plasmticos elevados de Lp(a). Formas perifricas de arteriosclerosis Ahora podemos explicar otro fenmeno asociado con la ECV humana, la diferencia principal entre los mecanismos patgenos que producen, por un lado, la arteriosclerosis en los puntos de predisposicin y, por otro lado, la enfermedad vascular perifrica (EVP). El infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular son, con gran diferencia, las manifestaciones ms frecuentes de la ECV. El desarrollo localizado de las placas de ateroma en esos pacientes slo puede explicarse si la inestabilidad de la pared vascular es el principal factor de riesgo. Las concentraciones elevadas de los factores de riesgo plasmticos, por ejemplo, el colesterol o las LDL, no pueden explicar el fenmeno de manifestacin localizada de la ECV. Sin embargo, pueden desempear un papel agravante en el desarrollo de la ECV en el individuo.

En el desarrollo de la EVP, sin embargo, estos factores de riesgo plasmticos desempean un papel mucho ms destacado, ejerciendo un efecto nocivo directo o indirecto sobre la pared vascular. Por consiguiente, esto induce a la arteriosclerosis en la periferia vascular, donde el contacto entre los constituyentes plasmticos nocivos y el endotelio es prolongado. Debido a su mayor sensibilidad a la peroxidacin, las lipoprotenas ricas en triglicridos seran esos posibles factores provocadores, induciendo a la lesin vascular en la periferia. Esta teora explica la forma perifrica de la ECV asociada con la hiperlipidemia de tipo III, un trastorno metablico en el cual se acumulan lipoprotenas ricas en triglicridos en el plasma en forma de VLDL y de IDL. Esas afecciones estn caracterizadas tambin por otro mecanismo patgeno de depsito de lpidos en la pared vascular. Adems del depsito extracelular de Lp(a) descrito antes, la captacin celular de lipoprotenas oxidativamente modificadas por las clulas emigrantes desempea un papel ms destacado. Esto puede explicar tambin porqu las clulas espumosas se encuentran con mucha ms frecuencia en la pared vascular de los pacientes con estos trastornos metablicos. Un mecanismo patgeno similar interviene en la EVP asociada con el tabaquismo. Los radicales libres de oxgeno del humo del tabaco daan el endotelio directamente o a travs de modificacin oxidativa de las lipoprotenas. Hay que destacar que el ascorbato, el antioxidante ms potente normalmente presente en el organismo humano, tambin es un potente inhibidor de esos mecanismos patgenos. En general, los trastornos metablicos hereditarios que se traducen en un aumento de la concentracin de los constituyentes plasmticos nocivos estn asociados con frecuencia con la EVP, por ejemplo, en la homocistinuria. De particular inters es la patogenia de la EVP en la diabetes mellitus. Las molculas de glucosa y de ascorbato comparten semejanzas estructurales y compiten por el mismo sistema de transporte para la captacin celular. Niveles elevados de glucosa inhiben competitivamente la captacin tisular ptima de ascorbato, produciendo tambin un agotamiento crnico de este ltimo de la pared vascular y el deterioro de la pared. Por consiguiente, la administracin de suplementos alimenticios de ascorbato debe producir un control eficaz de la angiopata diabtica. De los diferentes mecanismos patognicos implicados, el dficit de ascorbato es un denominador comn de la ECV humana. Consideraciones profilcticas y teraputicas La teora presentada en este artculo sugiere inmediatamente los tratamientos profilcticos y teraputicos eficaces para la mayora de los individuos en situacin de riesgo de ECV y de los pacientes con ECV. Profilaxis Se ha demostrado que el ascorbato, un potente agente reductor e hidroxilante, permite alcanzar de una manera eficaz los objetivos profilcticos: reduccin del nivel plasmtico de LP(a), prevencin del depsito de Lp(a) en la pared vascular (16), reduccin de los niveles elevados de LDL (28), aumento de los niveles de HDL (29), proteccin contra la lesin oxidante eliminando los radicales libres de oxgeno y regenerando el tocoferol, y evitando la modificacin oxidativa de las lipoprotenas (30) y, sobre todo, preservando la integridad de la pared vascular e impidiendo la formacin de las placas de arteroma (16). Adems, el

ascorbato acta sobre todos estos objetivos al mismo tiempo. Es difcil que ningn producto farmacutico supere al ascorbato, una sustancia que ha sido desarrollada y perfeccionada por la naturaleza a lo largo de miles de millones de aos. La arteriosclerosis prematura es esencialmente desconocida en la mayora de los animales, mientras que millones de seres humanos, con dficit crnico de ascorbato, mueren de arteriosclerosis y enfermedades relacionadas cada ao. Teraputica El ascorbato puede no slo evitar la formacin de lesiones arteriosclerticas, sino tambin reducir las placas existentes. Est bien establecido que el ascorbato aumenta los niveles de HDL, promoviendo con ello el transporte inverso del colesterol por captacin de los lpidos intracelulares y extracelulares de la pared vascular. Basndonos en nuestro hallazgo de que el desarrollo de la placa se produce en paralelo con el depsito extracelular de Lp(a), es evidente que uno de los focos principales a los que debe dirigirse el desarrollo teraputico es la liberacin de la Lp(a), o su componente lipdico, de la pared arterial. El ascorbato puede intervenir de dos formas: disociando la apo(a) del componente semejante a las LDL de la Lp(a), intensificando as el flujo de salida de las lipoprotenas de la pared vascular y convirtiendo los residuos lisil de esta pared en residuos hidroxilisil, para reducir con ello la afinidad de unin a los componentes de la pared vascular por medio del grupo haptnico lisil. La eficacia de la liberacin de la Lp(a) de sus enlaces al fibringeno/fibrina en la pared vascular puede verse considerablemente intensificada por la administracin tambin de pequeas dosis profilcticas o dosis teraputicas mayores de uno o ms de los inhibidores que compiten por los grupos haptnicos lisil (lisina, cido 6-aminohexanoico, cido p-aminometilciclohexano carboxlico y otros). Para los pacientes con ECV avanzada, podran prescribirse cantidades teraputicas de los inhibidores, junto con ascorbato, como coadyuvantes de un tratamiento convencional apropiado, una vez probado su efecto teraputico. Cabra sostener que esas sustancias, que suelen utilizarse como antifibrinolticos, induciran a complicaciones de la coagulacin. Dichas sustancias son, sin embargo, inhibidores de la proteasa e inhiben la activacin de la fibrinlisis, as como de la coagulacin (31). Esas sustancias se han utilizado en estudios a largo plazo para diferentes indicaciones sin efectos secundarios comprometedores. Sin embargo, no hemos encontrado ninguna recomendacin previa del uso de esas sustancias en el tratamiento farmacolgico de la enfermedad cardiovascular. La combinacin de esos inhibidores con el ascorbato puede considerarse ideal, ya que el ascorbato reduce la necesidad de depsito ulterior de la Lp(a) en la pared vascular y los inhibidores intensificaran la liberacin de la Lp(a) ya depositada. Adems, se sabe que el ascorbato tiene propiedades anticoagulantes (32) y profibrinolticas.

Conclusin El concepto presentado aqu ofrece por primera vez una explicacin concluyente de las exclusivas caractersticas de la ECV humana. Puede responder a las preguntas para las cuales la hiptesis actualmente en vigor sobre el desarrollo de la ECV no ha proporcionado una explicacin (12,3). El dficit de ascorbato es una condicin previa, as como un denominador comn, de la ECV. Con raras excepciones, la ECV es una enfermedad degenerativa. Su factor de riesgo principal es la inestabilidad de la pared vascular, antes que ningn constituyente plasmtico, y su mecanismo patognico fundamental es el despisto de Lp(a) y de fibringeno /fibrina. Ahora podemos explicar porqu la tendencia descendente ms pronunciada en la mortalidad por ECV de todos los pases industrializados se produjo en Estados Unidos, el pas con el mayor consumo de vitamina C. Adems, ahora entendemos porqu estos dos procesos se desarrallaron paralelamente. Segn el concepto cientfico presentado en esta publicacin, ahora es posible alcanzar un xito similar tambin en otros pases. Los mecanismos patgenos descritos y las conclusiones teraputicas presentadas aqu son la solucin al rompecabezas de la ECV humana. Hemos comentado con detalle las siguientes cuestiones: la causa de la enfermedad actual ms importante por dficit de ascorbato, el resultado de un defecto gentico en combinacin con una ingestin inadecuada de suplemento de ascorbato; la regulacin de los niveles plasmticos de Lp(a) por el ascorbato y las razones por las cuales la Lp(a) y el ascorbato se encuentran alterantivamente en la mayora de las especies animales; la identificacin del dficit de ascorbato como un denominador comn de los factores de riesgo endgenos y exgenos de ECV; las condiciones bajo las cuales un mecanismo de defensa fisiolgico diseado por la naturaleza para limitar los efectos deletreos del dficit de ascorbato puede convertirse en un proceso patolgico; el depsito extracelular de Lp(a) y fibringeno/fibrina como el principal mecanismo de arteriogenesis humana; los detalles de una teora exhaustiva sobre la enfermedad cardiovascular humana; y la diferencia entre la arteriosclerosis en los lugares de depsito y la enfermedad vascular perifrica. Por ltimo, presentamos las recomendaciones profilcticas y teraputicas basadas en esos descubrimientos, que pueden llevar a un importante avance en la prevencin y el tratamiento de la ECV humana. La importancia teraputica de nuestro descubrimiento no se limita a las ECV; la Lp(a) y el ascorbato estn implicados en el cncer, las enfermedades inflamatorias y otras enfermedades, e incluso el proceso del envejecimiento. El depsito de Lp(a) en las proximidades de la enfermedad puede concebirse como una mecanismo de defensa para contener la progresin de la enfermedad, en particular a concentraciones bajas de ascorbato. La conexin Lp(a)-ascorbato es un principio regulador de la naturaleza que afecta directamente a la salud humana. La abolicin del dficit de ascorbato puede mejorar profundamente la salud humana e incrementar la esperanza de vida de los seres humanos.

Agradecimientos Agradecemos a Roger Barth la supervisin del cuidado de los animales; a Dugui Jiang y Su-Cheng Yu su ayuda tcnica; a Constance Tsao sus tiles comentarios; a Rosemary Babcock y James Liu su ayuda bibliogrfica, a Jolanta Walichiewicz por su ayuda grfica; y a Martha Best y Dorothy Munro su ayuda en secretara con el manuscrito. Bibliografa:
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