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Neurofarmacologa de las Drogas Antiepilpticas

American Epilepsy Society

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Definiciones
Crisis epilptica
Es la manifestacin clnica de una sincronizacin anormal y una excitacin excesiva de una poblacin de neuronas corticales

Epilepsia:
Tendencia a la presentacin de crisis epilpticas recurrentes sin una causa aguda de origen sistmico o neurolgico

Objetivo teraputico:
Eliminar o disminuir las crisis epilpticas minimizando los efectos adversos de las drogas
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I. Introduccin La epilepsia se caracteriza por la susceptibilidad a presentar crisis epilpticas recurrentes sin una causa sistmica aparente o dao neurolgico agudo (Figura 2). Las drogas antiepilpticas (DAEs) son aquellas que disminuyen la frecuencia y/o la severidad de las crisis epilpticas en personas que tienen ese padecimiento. En terminologa antigua, droga anticonvulsivante an se considera sinnimo de DAEs. Sin embargo esto es poco preciso debido a que varios tipos de crisis epilpticas no involucran movimientos convulsivos. No existen evidencias contundentes de que las DAEs curen o modifiquen la historia natural de la epilepsia. Sin embargo, muchos pacientes cuyas crisis epilpticas se han controlado completamente por dos o ms aos pueden prescindir del tratamiento con las DAEs. La meta teraputica es optimizar al mximo el control de las crisis epilpticas, mejorando as la calidad de vida del paciente (Figura 3).

Droga Antiepilptica (DAE)


Una droga que disminuye la frecuencia y/o severidad de las crisis epilpticas en personas con epilepsia Trata los sntomas de las crisis epilpticas, pero no la causa que origina a la epilepsia No previene el desarrollo de epilepsia en individuos que han adquirido un riesgo para presentar crisis epilpticas (e.g., despus de un trauma crneocerebral, embolia, hemorragia, tumor)

La meta es optimizar la calidad de vida minimizando la incidencia de las crisis epilpticas y los efectos adversos de las drogas
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Historia de la Terapia con Drogas Antiepilpticas (DAEs) en los EUA


1857 Bromuros
1912 Fenobarbital (PB) 1937 Fenitona (PHT) 1944 - Trimetadiona 1954 - Primidona 1960 - Etosuximida 1974 Carbamacepina (CBZ)
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La primera DAE efectiva fue el bromuro de potasio, descubierto por serendipia a mediados del siglo diecinueve (Figura 4). El uso del fenobarbital empez a inicios del siglo veinte, seguido de la fenitona a finales de los aos 1930s, esta ltima siendo resultado de investigaciones sistemticas realizadas por Merritt y Putnam utilizando un modelo animal de crisis epilpticas. La trimetadiona, descubierta en 1944, fue la primera DAE especfica para el tratamiento de las crisis de ausencia. Muchas de la primeras DAEs resultaron de modificaciones qumicas de estos compuestos. En las figuras 4 y 5 se muestra la historia de la terapia con DAEs reconocidas en los Estados Unidos. Es importante hacer notar que durante las ltimas dos dcadas se ha observado el desarrollo de nueve DAEs nuevas.

Historia de la Terapia con Drogas Antiepilpticas (DAEs) en los EUA


1975 Clonacepam (CZP) 1978 Valproato (VPA) 1993 Felbamato (FBM), Gabapentina (GBP) 1995 Lamotrigina (LTG) 1997 Topiramato (TPM), Tiagabina (TGB) 1999 Levetiracetam (LEV) 2000 Oxcarbazepina (OXCBZ), Zonisamida (ZNS) 2005 - Pregabalina (PGB)
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DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares


Fenitona

Fenitona, Carbamacepina
Bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje en estados de disparo celular a altas frecuencias
Frmulas qumicas de las drogas antiepilpticas viejas y nuevas ms usadas
Adaptado de Rogawski y Porter, 1993, y Engel, 1989

Carbamacepina

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Las figuras 6 a 13 muestran la estructura qumica de varias DAEs y sus posibles mecanismos de accin a nivel molecular y celular. Varias de las DAEs viejas comparten un anillo heterocclico de 5- o 6- elementos que incluyen uno o dos tomos de hidrgeno, una variedad de cadenas laterales y eventualmente presentan otros anillos. Esta estructura heterocclica puede ser la responsable de reacciones alrgicas que presentan algunos pacientes a ms de una DAE. La estructura de las nuevas drogas posee pocas similitudes con aquella de las drogas viejas y entre ellas mismas reflejando as un solo mecanismo de accin.

DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares


Fenobarbital Primidona

Barbitricos
Prolongan la apertura del canal de cloro mediada por GABA Bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje

Clonacepam

Benzodiacepinas
Aumentan la frecuencia de apertura de los canales de cloro inducida por GABA
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DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares


Felbamato

Felbamato
Puede bloquear los canales de sodio dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular Puede modular a los receptores NMDA a travs del receptor a glicina insensible a estricnina

Gabapentina

Gabapentina
Aumenta la concentracin neuronal de GABA Eleva la inhibicin mediada por GABA
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DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares


Lamotrigina

Lamotrigina
Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular Puede interferir con la liberacin patolgica de glutamato

Zonisamida
Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje y canales de calcio tipo T Baja inhibicin de la anhidrasa carbnica
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DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares


Etosuximida
Etosuximida
Bloquea canales de calcio transitorios (tipo T) de bajo umbral en neuronas talmicas

Valproato
cido Valproico
Puede aumentar la transmisin GABArgica en circuitos especficos Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje Modula los canales de calcio de tipo T
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DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares


Topiramato
Topiramato
Bloquea canales de Na+ dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular Aumenta la frecuencia a la cual el GABA abre los canales de Cl- (sitio diferente al de las benzodiacepines) Bloquea la accin del glutamato en los receptores del subtipo AMPA/kainato Inhibicin de la anhidrasa carbnica

Tiagabina

Tiagabine
Interfiere con la recaptura del GABA
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DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares


Levetiracetam Unin al sitio SV2a de unin especfica saturable y reversible (una protena vesicular sinptica). Reduce las corrientes de Ca++ activadas por alto voltaje Revierte la inhibicin de las corrientes GABA y glicina inducida por moduladores alostricos negativos. Oxcarbazepina Bloquea las canales de sodio dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular Ejerce efectos en los canales de K+
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DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares


Pregabalina
Aumenta la descarboxilasa del cido glutmico Disminuye las corrientes de calcio neuronal por unin de la subunidad alfa 2 delta del canal de calcio dependiente de voltaje

Vigabatrina
Inhibe de manera irreversible a la GABA-transaminasa (enzima que destruye al GABA) No aprobada por la FDA
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Resumen: Mecanismos de Neuromodulacin


DAE PHT CBZ VPA Felbamato GBP LTG TPM TGB OXCBZ ZNS Pregabalina X X X X X X X X Bloqueo de canales de Na+ X X X X X X X X X X X X X X X X X X Bloqueo de canales de Ca++ Antagonista del receptor a Glutamato Potenciacin del GABA Inhibicin de la Anhidrasa Carbnica

White HS. Pediatric Epilepsy: Diagnosis and Therapy. 2001:301-316 American Epilepsy Society 2009

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Debido a que las DAEs constituyen la principal terapia para la epilepsia, para el tratamiento efectivo se requiere de un claro entendimiento de su farmacologa y farmacocintica. Los principios de la farmacologa general se revisaran brevemente en el contexto especfico de las DAEs en uso. La figura 14 muestra un resumen de las figuras 6 a 13.

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Mecanismos Celulares de la Generacin de Crisis Epilpticas


Excitacin (mucho)
Corrientes inicas entrantes de Na+ y Ca++ Neurotransmisores: glutamato, aspartato

Inhibicin (poco)
Corrientes inicas entrantes de CI-, salientes de K+ Neurotransmisor: GABA

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II. Mecanismos de accin de las DAEs Una convulsin es la manifestacin clnica de la hiperexcitabilidad de un circuito neuronal, en el cual el balance elctrico responsable de la actividad neuronal normal es alterado de manera patolgica, i.e., la excitacin predomina sobre la inhibicin (ver la seccin de Mecanismos Bsicos). Los tratamientos efectivos contra las crisis epilpticas generalmente aumentan los procesos inhibitorios y/o disminuyen los excitatorios (Figura 15).

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Epilepsia - GABA
El principal neurotransmisor inhibitorio en el CNS Dos tipos de receptores
GABAA
Postsinptico Sitio de reconocimiento especfico Asociado al canal de CI-

GABAB
Reduccin presinptica del influjo de calcio Mediada por corrientes K+

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Debido a que el potencial de membrana intracelular es negativo, los procesos inhibitorios hacen a la neurona elctricamente ms negativa, hiperpolarizando a la membrana, mientras que los procesos excitatorios hacen menos negativo o ms positivo al potencial de membrana, despolarizando a la clula. A nivel inico, la inhibicin es tpicamente mediada por las corrientes entrantes de cloro o salientes de potasio, y la excitacin por las corrientes entrantes de sodio o calcio. Las drogas pueden afectar directamente canales inicos especficos o indirectamente influir en la sntesis, metabolismo, o en la funcin de los neurotransmisores o en los receptores que controlan la apertura y cierre de los canales. El neurotransmisor inhibitorio ms importante del sistema nervioso es el cido gamma-amino-butrico (GABA). El neurotransmisor excitatorio ms importante es el glutamato, el cual acta a travs de varios subtipos de receptores (Figuras 16-19).

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Epilepsia - GABA
Sitio para GABA Sitio para Barbit Barbitricos Sitio para Benzodiacepinas Sitio para Esteroides Sitio para Picrotoxina

Diagrama del receptor GABAA


Tomado de Olsen y Sapp, 1995
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En la tabla 1 se resumen los mecanismos de accin propuestos para las principales DAEs. El bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje durante la descarga neuronal a velocidades rpidas parece ser el principal mecanismo de accin de varias DAEs, particularmente de dos tipos de drogas para el tratamiento de epilepsia de tipo parcial, fenitona y carbamacepina. Este mecanismo parece ser responsable de los efectos antiepilpticos de nuevas drogas tales como la lamotrigina y el topiramato. Esta accin dependiente de la frecuencia de disparo parece ser crucial, explicando as el por que las DAEs tienen efectos en estados patolgicos de excitacin neuronal ms que fisiolgicos. El sistema GABA y el canal de cloro asociado al mismo (Figuras 16-17) es un blanco de accin de varias DAEs viejas y nuevas que son efectivas para el tratamiento de varios tipos de crisis epilpticas. Los barbitricos y las benzodiacepinas actan directamente en subunidades del complejo del receptor GABA-canal de cloro. Los barbitricos aumentan la duracin de la apertura del canal de cloro, mientras que las benzodiacepinas incrementan la frecuencia de dichas aperturas. La tiagabina inhibe la recaptura del GABA de la sinapsis. La vigabatrina, una droga no disponible en los Estados Unidos, eleva los niveles del GABA como consecuencia de la inhibicin irreversible de su principal enzima catabolizadora, la GABA-transaminasa. La gabapentina, an cuando se dise como un anlogo lipoflico del GABA, no funciona como agonista de ese receptor y an se desconoce su mecanismo de accin.

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Epilepsia - Glutamato
Neurotransmisor excitatorio cerebral ms importante Dos grupos de receptores a glutamato
Ionotrpicos transmisin sinptica rpida NMDA, AMPA, kainato Canales de Ca++ y Na+ Metabotrpicos transmisin sinptica lenta Quisqualato Regulacin de segundos mensajeros (AMPc e Inositol) Modulacin de la actividad sinptica

Modulacin de los receptores a glutamato


Glicina, sitios a poliaminas, zinc, sitios redox
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Las corrientes de calcio dentro de la neurona es otro mecanismo excitatorio importante (Figuras 18, 20, 21). Existen diferentes tipos de canales de calcio, y los bloqueadores no selectivos a los mismos son poco eficaces para inducir efectos antiepilpticos. La etosuximida bloquea de manera selectiva las corrientes de calcio transitorias (tipo T) en neuronas talmicas, las cuales inhiben los circuitos tlamocorticales responsables de la generacin de los complejos espiga-onda en el EEG asociados a las crisis epilpticas de ausencia.

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Epilepsia - Glutamato

Diagrama de varios subtipos de receptores a glutamato y su localizacin


From Takumi et al, 1998

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La neurotransmisin excitatoria mediada por las corrientes de calcio y sodio a travs de los receptores a glutamato se ha considerado un posible blanco teraputico para nuevas DAEs, debido a que estas corrientes pueden contribuir tanto a la generacin de crisis epilpticas como al dao neuronal que resulta del estatus epilptico y de la apopleja (Figuras 18, 19). Los antagonistas de los receptores a glutamato son efectivos contra las crisis epilpticas experimentales, pero con frecuencia causan psicosis y otros efectos neuropsiquitricos adversos, siendo as no recomendable su uso clnico. Sin embargo, varias drogas nuevas bien toleradas, incluyendo a la lamotrigina y el topiramato, pueden actuar indirectamente en este sistema.

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DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares


Bloqueadores de la activacin repetida de los canales de sodio:
Fenitona, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina Fenobarbital, benzodiacepinas Topiramato, lamotrigina, felbamato Etosuximida, valproato
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Activadores del GABA: Moduladores del glutamato: Bloqueadores de los canales de calcio tipo T:

Las figuras 20 y 21 resumen los mecanismos de las DAEs. Encontrar algunas preguntas en la figuras 22 y 23.

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DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares


Bloqueadores de canales de calcio tipo N- y L:
Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida, Valproato Gabapentina, Lamotrigina Gabapentina, Levetiracetam, Pregabalina Topiramato, Zonisamida

Moduladores de las corrientes tipo H: Bloqueadores de sitios de unin: Inhibidores de la Anhidrasa Carbnica:

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Trivia de Epilepsia
Este medicamento contra la epilepsia se descubri por accidente. Se utiliz como solvente en el estudio de una droga que se pensaba que induca efectos anticonvulsivantes. Se encontr que tanto el grupo con placebo como el tratado con el frmaco activo mostraron un mejoramiento significativo. De que droga se trata?
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Trivia de Epilepsia
Este medicamento contra la epilepsia se descubri por accidente. Se utiliz como solvente en el estudio de una droga que se pensaba que induca efectos anticonvulsivantes. Se encontr que tanto el grupo con placebo como el tratado con el frmaco activo mostraron un mejoramiento significativo. De que droga se trata? cido Valproico

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Principios de Farmacocintica
Absorcin: entrada de la droga al torrente sanguneo
En general es completa para todas las DAEs Excepcin = Gabapentina con un sistema de transporte de aminocidos saturable. El tiempo en el que se realiza vara ampliamente dependiendo de la droga, formulacin y caractersticas del paciente Generalmente es lenta cuando hay alimento en el estmago (la Carbamazepina puede ser excepcin) Usualmente toma varias horas (es importante para interpretar los niveles sanguneos)

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III. Farmacocintica de las DAEs La farmacocintica es la descripcin cuantitativa de lo que le pasa a una droga cuando entra al organismo, incluyendo su absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin/excrecin. A. Absorcin La absorcin est determinada por la ruta de administracin. La mayora de las DAEs estn disponibles para su administracin oral, aunque algunas tienen presentaciones para su administracin intravenosa, intramuscular o rectal (Figura 24). Absorcin oral: La mayora de las DAEs se absorben en su totalidad o casi completamente cuando se administran por va oral. Con frecuencia, la administracin de DAEs con alimentos lentifica su absorcin y puede ayudar a evitar los efectos adversos secundarios al pico mximo de absorcin. El calcio que contienen los anticidos puede interferir con la absorcin de la fenitona. La gabapentina se absorbe por un sistema de transporte de aminocidos saturable y no se absorbe ms despus de ciertas dosis. Administracin intramuscular: La fosfenitona puede administrarse por va intramuscular si no se tiene acceso a la va intravenosa debido a la presencia de crisis epilpticas repetidas y frecuentes. Administracin rectal: El diacepam (disponible como gel rectal) es efectivo para producir la terminacin de crisis epilpticas repetidas y puede ser aplicado por un miembro de la familia en casa. Administracin intravenosa: Esta ruta es usada en casos de emergencia. Fenitona, fosfenitona, fenobarbital, diacepam, lorazepam, levetiracetam y cido valproico estn disponibles en preparaciones IV (ver la seccin de Epilepsia Clnica para la discusin del estatus epilptico y efectos secundarios asociados al uso intravenoso). B. Distribucin Posterior a su absorcin en el torrente sanguneo, la droga se distribuye en todo el cuerpo. Su solubilidad lipdica y unin a protenas afectan su disponibilidad en el sistema nervioso central (CNS por sus siglas en ingls). Las drogas pueden desplazar a otras de su unin a la albmina y protenas e inducir interacciones farmacocinticas entre ellas. Un ejemplo es la interaccin entre la fenitona y cido valproico. Si el cido valproico se administra a un paciente que est recibiendo fenitona, esta ltima es desplazada de su unin con la albmina, resultando en una alta fraccin libre y como consecuencia en una alta toxicidad.

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Principios de Farmacocintica
Eliminacin: remocin de la droga activa de la sangre por su metabolismo y excrecin
Metabolismo/biotransformacin - generalmente heptica; dependiente del tiempo Excrecin - principalmente renal Metabolitos activos e inactivos Cambios en el metabolismo a lo largo del tiempo (autoinduccin con Carbamazepina) o con politerapia (induccin enzimtica o inhibicin) Diferencias en el metabolismo por edad o enfermedades sistmicas
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C. Metabolismo La mayora de las DAEs se metaboliza en el hgado por hidroxilacin o conjugacin (Figuras 25-32). Los metabolitos se excretan a travs del rin. Algunos de ellos son activos por s mismos (carbamazepina, oxcarbazepina, primidona). La gabapentina no sufre metabolismo y es excretada como tal a travs del rin. Muchas de las DAEs son metabolizadas por el sistema enzimtico P450 en el hgado. Diferentes DAEs inducen o inhiben ciertas isoenzimas de este sistema, situacin que puede resultar en cambios en las propiedades farmacocinticas de diferentes medicamentos (Tabla 2). En general, los inductores enzimticos disminuyen las concentraciones sricas de otras drogas metabolizadas por el sistema, mientras que los inhibidores enzimticos inducen el efecto opuesto. El cido valproico se metaboliza por la conjugacin inducida por las uridina glucuronato (UDP)-glucuronil tranferasas (UGT) y la beta-oxidacin mitocondrial. D. Eliminacin La velocidad de eliminacin de una droga generalmente se expresa como la vida media biolgica y se define como el tiempo necesario para que sus concentraciones sricas lleguen al 50% de su nivel inicial y posterior a su absorcin y distribucin (Figura 25). Esto depende de cada droga y de su concentracin srica, e.g. la fenitona tiene una vida media ms larga cuando se presenta a niveles sricos elevados. La vida media tambin determina la frecuencia de dosificacin requerida para que una droga se mantenga en un estado estable en el suero. Muchas drogas o sus metabolitos se eliminan por el rin y su dosificacin debe de ajustarse en caso de un mal funcionamiento renal.

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Enzimas Metabolizadoras de Drogas: UDP- Glucuroniltransferasa (UGT)


Vas importantes para el metabolismo/ inactivacin de drogas Generalmente menos descritas que la CYP Varias isoenzimas que estn involucradas en el metabolismo de DAEs incluyen:
UGT1A9 (VPA) UGT2B7 (VPA, Lorazepam) UGT1A4 (LTG)

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El Sistema de Isoenzimas Citocromo P-450


Son las enzimas ms involucradas en el metabolismo de drogas Su nomenclatura se basa en la homologa de la secuencia de aminocidos Las enzimas tienen una especificidad de substratos amplia y las drogas individuales pueden ser substrato de varias enzimas Las principales enzimas involucradas con el metabolismo de las DAEs involucran a CYP2C9, CYP2C19 & CYP3A4

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Isoenzimas Metabolizadoras de Drogas y DAEs


DAE CBZ PHT VPA PB ZNS TGB OXC LTG TPM + +
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CYP3A4 +

CYP2C9 CYP2C19 UGT + + + + +

+ + + + +
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DAEs Inductoras: El Sistema Enzimtico del Citocromo P-450


Aumento de la depuracin y disminucin de las concentraciones en estado estable de otros substratos Resultados de la sntesis de nuevas enzimas o aumento de la afinidad de la enzima a la droga Tiende a ser ms lento en el inicio/fin que las interacciones de inhibicin

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DAEs Inductoras: El Sistema Enzimtico del Citocromo P-450


Inductores de amplio espectro:

Fenobarbital - CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 3A4 Primidona - CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 3A4 Fenitona - CYP2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4 Carbamazepina - CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4

Inductores selectivos CYP3A:


Oxcarbacepina - CYP3A4 a dosis altas Topiramato - CYP3A4 a dosis altas Felbamato - CYP3A4

Tabaco/cigarros - CYP1A2
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DAEs Inductoras: Sistema Enzimtico del Citocromo P-450


Disminucin de la depuracin e incremento de las concentraciones del estado estable de otros substratos Competencia de sitios enzimticos hepticos especficos, disminucin de la produccin de la enzima o de la afinidad de la enzima a la droga Inicio tpicamente rpido y dependiente de la concentracin (inhibidor) Es posible predecir interacciones potenciales con base en el conocimiento de las enzimas hepticas especficas y las principales vas de metabolismo de las DAEs

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DAEs Inhibidoras: Sistema Enzimtico del Citocromo P-450


Valproato:

UDP glucuronosiltransferasa (UGT)

concentraciones plasmticas de Lamotrigina, Lorazepam concentraciones plasmticas de Fenitona, Fenobarbital

CYP2C19

Topiramato & oxcarbazepina: CYP2C19

concentraciones plasmticas de Fenitona concentraciones plasmticas de Fenitona, Fenobarbital

Felbamato: CYP2C19

Jugo de toronja: CYP3A4


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IV. Aspectos Farmacocinticos y Farmacodinmicos Adicionales de las DAEs A. ndice Teraputico Las DAEs pueden tener un margen muy estrecho dentro del cual las crisis epilpticas pueden ser controladas sin inducir efectos txicos. Este concepto es denominado ndice teraputico (IT). El IT resulta de la relacin entre la dosis necesaria para inducir el efecto anticonvulsivante en el 50% de los sujetos (dosis efectiva 50, DE50) y la dosis con la cual se producen efectos txicos en el 50% de los sujetos (DT50) i.e., IT=DE50/DT50. El rango teraputico de las concentraciones sricas de las DAEs representa la posibilidad de proyectar el concepto experimental del IT a la clnica. Estos rangos son de generalizacin amplia, de uso limitado y pueden ser mal interpretados cuando se aplican a los pacientes de manera individual. Muchos pacientes toleran y requieren de concentraciones por arriba del rango teraputico habitual, mientras que otros obtienen el control de las crisis epilpticas o llegan a presentar efectos adversos a concentraciones bajas. La tabla 3 muestra los rangos para las DAEs comunes, as como los parmetros farmacocinticas relevantes para su uso clnico (Figuras 32-37).

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Indice Teraputico
I.T. = DE 5O% /DT 50% Rango teraputico de concentraciones sricas de DAEs
Datos limitados Generalizacin amplia Diferencias individuales

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Estado Estable y Vida Media


Estado Estable
Niveles Sricos de la Droga Efectos txicos Rango teraputico Sin proteccin Nivel Mnimo Nivel Mximo

Tiempo en Vidas-Medias

Modificado de Engel, 1989


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Concentraciones Sricas de DAEs


Las concentraciones sricas son tiles para la optimizacin de la terapia con DAEs, evaluando la combinacin, o probando las interacciones entre drogas. Se deben usar para monitorear las interacciones farmacodinmicas y farmacocinticas. Las concentraciones sricas deben de documentarse an cuando un paciente est bien controlado.
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Concentraciones sricas de DAEs


Las concentraciones sricas son tiles cuando se documenta que la terapia con DAEs es positivo o negativa. Con frecuencia los pacientes definen su rango teraputico para DAEs de manera individual .

Para las nuevas DAEs an no existen rangos teraputicos bien definidos.


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Rangos Potenciales para las Concentraciones Sricas de DAEs


DAE Carbamazepina Etosuximida Fenobarbital Fenitona Ac. Valproico Primidona Concentracin Srica (g/ml) 4 - 12 40 - 100 20 - 40 5 - 25 (10 - 20mg/L) 50 - 100 5 - 12
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Rangos Potenciales para las Concentraciones Sricas de DAEs


DAEs Gabapentina Lamotrigina Levetiracetam Oxcarbazepina Pregabalina Tiagabina Topiramato Zonisamida Felbamato
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Concentraciones Sricas (g/ml) 4 -16 2 - 20 20 - 60 5 - 50 (MHD) 5 - 10 5 - 70 2 - 25 10 - 40 40 - 100


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Posologa y Administracin de DAEs Inyectables


DAE
Fosfenitona (Cerebyx) Levetiracetam (Keppra)

Dosis/Velocidad de Infusin
Estatus epilepticus: Dosis de carga: 15-20 mg PE/kg IV Dosis de carga no emergente: 10-20 mg PE/kg IV or IM; MD: 4-6 mg PE/kg/day IV or IM Velocidad de Infusin: No debe exceder 150 mg PE/minute >16 y/o. No dosis de carga. 1000 mg/day (500 mg dos veces al da). La dosis puede incrementarse 1000 mg/da cada 2 semanas hasta una dosis mxima de 3000 mg/da Velocidad: Diluir en 100ml de sol. salina normal (SN), ringer de lactatos (RL) o dextrosa 5% y se infunde durante 15 minutos Dosis de carga: 10-15 mg/kg; hasta 25 mg/kg se ha utilizado en la clnica. Dosis de mantenimiento: 300 mg/da o 5-6 mg/kg/da en 3 dosis divididas. La va IM no se recomienda; Diluir en SN o RL, NO COMBINAR CON DEXTROSA, no refrigerar, usar en las primeras 4 hrs. Usar en lnea con filtros de 0.22-5 micron Velocidad de infusin: No debe exceder 50 mg/min; en ancianos y debilitados no debe exceder 20 mg/min

Fenitona (Dilantin)

Ac. Valproico No Dosis de Carga; 1000-2500 mg/da en 1-3 dosis divididasP-Slide 39 Administrar durante 60 min (<= 20 mg/min); infusin rpida 5-10 min a American Epilepsy Society 2009 (Depacon) 1.5-3 mg/kg/min

La figura 39 muestra los procedimientos para la administracin de DAEs inyectables.

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Farmacocintica Comparada de DAEs Tradicionales


Droga CBZ PB PHT VPA
* autoinduccin ** no-linear

F% 80 100 95 100

Unin % 75-85 50 90 75-95**

CI 100% H* 75% H 100% H** 100% H

t (hrs) 6-15 72-124 12-60 6-18

Causa interaccin?

Si Si Si Si

Problemas: Poca solubilidad en el agua Unin protica importante Metabolismo oxidativo extenso Mltiple interaccin droga-droga

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Las figuras 40-41 son un resumen de la farmacocintica de DAEs tradicionales y nuevas.

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Farmacocintica de DAEs Nuevas


Droga GBP LTG LEV TGB TPM ZNS Absorcin 60% 100% ~100% ~100% 80% 80-100% Unin 0% 55% <10% 96% 15% 40-60% Eliminacin 100% renal 100% hepatic 66% renal 100% hepatic 30-55% renal 50-70% hepatic T (hrs) 5-9 18-30 4-8 5-13 20-30 50-80 Causa Interacciones ? No No No No Yes/No No Yes/No

OXC/MHD 100% 40% 100% hepatic 5-11 Ventajas potenciales: Aumenta la solubilidad en agua.biodisponibilidad predecible Poca unin protica.no produce hipoalbuminemia Poca confianza en el metabolismo CYPpoca varaibilidad en el tiempo
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Interacciones Farmacodinmicas
Efectos deseables e indeseables en rganos blanco
Eficacia control de las convulsiones Toxicidad efectos adversos (mareos, ataxia, nusea, etc.)

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B. Interacciones Farmacodinmicas La interaccin de drogas basada en la farmacocintica, o lo que el organismo le hace a la droga, debe distinguirse de aquella basada en la frmacodinmica, o que le hace la droga al organismo. Los efectos farmacodinmicos incluyen a los efectos deseables e indeseables que inducen las drogas en el cerebro y otros rganos. La gabapentina, por ejemplo, no tiene interacciones farmacocinticas importantes con otras DAEs. Debido a que la gabapentina y otras drogas pueden causar sedacin y mareos es posible que se ocurran interacciones farmacodinmicas. Idealmente, la combinacin de drogas debe de producir efectos teraputicos de adicin o sinergismo (supra-aditivos) y toxicidad subaditiva. La combinacin de drogas con diferentes mecanismos de accin puede ayudar a alcanzar dicho propsito (Figura 42).

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Factores Farmacocinticos en Pacientes Ancianos


Absorcin pocos cambios Distribucin
Disminucin en la masa corporal importante para las drogas altamente liposolubles Decremento de la albmina induciendo un aumento de la fraccin libre

Metabolismo disminucin del contenido enzimtico heptico y flujo sanguneo Excrecin decremento de la depuracin renal

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C. Factores del Paciente que Influyen en los Efectos de las Drogas La edad y las condiciones sistmicas pueden influir en los parmetros farmacocinticos y farmacodinmicos. La eliminacin de varias drogas es lenta en los sujetos viejos, principalmente debido a una reduccin del flujo sanguneo heptico y renal, situacin que alarga la vida media de las drogas por encima de los valores obtenidos en sujetos adultos jvenes. Adems, los niveles de albmina caen con la edad; stos incrementa la fraccin libre de las drogas que normalmente se unen con alta afinidad a protenas, aumentando de esta manera el riesgo de presentar efectos txicos, especialmente para las drogas con una unin importante a protenas. Es importante mencionar que los sujetos viejos con frecuencia son ms sensibles a los efectos inducidos por la fraccin libre de las drogas. En ellos y a diferencia de los sujetos jvenes, el tratamiento con DAEs deben iniciarse a dosis bajas e incrementarse de manera progresiva (Figura 43).

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Factores Farmacocinticos en Pediatra


Neonatos con frecuencia requieren dosis bajas por kg
Baja unin a protenas Baja velocidad metablica

Nios dosis altas y ms frecuentes


Metabolismo ms rpido

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El metabolismo y la distribucin de las drogas en nios pueden diferir significativamente de los adultos. Aparte del periodo neonatal, cuando la unin a protenas y la velocidad del metabolismo de la droga son lentas, los nios generalmente presentan una eliminacin ms rpida y vidas medias sricas cortas en relacin a los adultos. Algunos nios requieren casi del doble de dosis en mg/kg que los adultos, particularmente si se utiliza la combinacin de terapia con inductores enzimticos. Adems, debido a las vidas medias cortas que se observan en la edad peditrica, muchas de las DAEs requieren de ser administradas al menos 3 veces al da en nios de 1 a 10 aos de edad (Figura 44). Independientemente de la frecuencia de administracin de la droga, es posible observar marcados decrementos entre pico y pico de concentraciones elevadas, principalmente en nios jvenes, debido a la rpida velocidad de eliminacin. Las presentaciones orales slidas evitan este problema induciendo una fase de absorcin ms larga que reduce el pico e incrementa las concentraciones. Las tabletas hechas polvo son ms adecuadas que los lquidos en nios jvenes por razones similares. Los tiempos rpidos de trnsito gastrointestinal en nios pueden, sin embargo, impedir la absorcin (Figura 44)

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Farmacocintica en el Embarazo
Aumento en el volumen de distribucin Baja albmina srica Metabolismo rpido Dosis altas, pero probablemente menores que las previstas para el nivel total (medida del nivel libre)

Considerar dosis ms frecuentes Rpido regreso a las condiciones pre-embarazo (2 semanas aproximadamente) despus del parto
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El embarazo aumenta el volumen de distribucin y la velocidad del metabolismo de la droga, y disminuir la unin a protenas. Para la mayora de las DAEs, la dosis ptima aumenta conforme el embarazo progresa; esto es particularmente cierto para la lamotrigina, la cual con frecuencia requiere de al menos el doble de la dosis para mantener las concentraciones sricas adecuadas. Las concentraciones totales y libres de la droga son parmetros adecuados para ajustar las dosis durante el embarazo (ver la Seccin de Epilepsia Clnica) (Figura 45).

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Cambios Metablicos de las DAEs


Enfermedades Febriles
velocidad metablica y concentraciones sricas protenas sricas que pueden unirse a DAEs niveles libres de DAEs a nivel srico

Enfermedades Hepticas Severas


Altera metabolismo niveles sricos de DAEs protenas sricas y niveles libres de DAEs a nivel srico Con frecuencia es difcil predecir los niveles sricos en esta situacin

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La fiebre puede aumentar la velocidad del metabolismo, resultando en una eliminacin ms rpida y bajas concentraciones sricas de las drogas. Las enfermedades febriles pueden tambin elevar las protenas sricas que se unen a las DAEs, induciendo un decremento en sus niveles libres (Figura 46). Varias enfermedades hepticas alteran el metabolismo, incrementando los niveles sricos y los riesgos de toxicidad de muchas drogas. Sin embargo, interacciones complejas entre el flujo sanguneo heptico, excrecin biliar y funcin hepatocelular hacen que el efecto neto de las enfermedades hepticas en las drogas sea de difcil prediccin.

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Cambios Metablicos de DAEs


Enfermedades Renales
la eliminacin de algunas DAEs Gabapentina, Pregabalina, Levetiracetam

Enfermedades Renales Crnicas


prdida proteica y fraccin libre de DAEs con alta unin a protenas Puede ser til administrar dosis menores y ms frecuentes para efectos adversos Fenitona, Ac. valproico, Tiagabina

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Las enfermedades renales reducen la eliminacin de algunas drogas como la gabapentina. En enfermedades renales crnicas en las que hay prdida protica, es frecuente encontrar un incremento en la fraccin libre de las DAEs que normalmente est unida a protenas resultando en un aumento de su eliminacin y en un decremento de la concentracin total srica de la droga. En este caso, es necesario administrar dosis ms frecuentemente. Los efectos de la dilisis dependen de las DAEs. Algunas drogas, como el fenobarbital, son removidas adecuadamente. Las concentraciones sricas pueden evaluarse antes y despus de la dilisis, y as administrar dosis adecuadas (Figuras 47-48).

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Efectos de Dilisis
Concentraciones sricas pre/post dilisis pueden ser benficas en esta poblacin de pacientes La dosificacin en bolo de DAEs en algunas ocasiones puede ser recomendada en esta situacin

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Enzimas Hepticas e Interacciones Especficas de DAEs


Fenitona: CYP2C9/CYP2C19
Inhibidores: valproato, ticlopidina, fluoxetina, topiramato, fluconazole

Carbamacepina: CYP3A4/CYP2C8/CYP1A2
Inhibidores: ketoconazol, fluconazol, eritromicina, diltiazem

Lamotrigina: UGT 1A4


Inhibidor: valproato

Nota importante relacionada con anticonceptivos orales (OCPs):


La eficacia de OCP disminuye por inductores, incluyendo: fenitona, fenobarbital, primidona, carbamazepina; y dosis altas de topiramato y oxcarbazepina OCPs y embarazo disminuye significativamente los niveles P-Slide 49 sricos de lamotrigina.
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Las figuras 49-52 muestran interacciones entre las DAEs.

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Interacciones de Drogas con Isoenzimas Especficas


Categora CYP3A4 CYP2C9 CYP2C19 UGT Eritromicina Claritromicina VPA Diltiazem Fluconazol Fluconazol Metronidazol Itraconazol Sertralina Ketoconazol Paroxetina Cimetidina Trimetoprim/sulfa Propoxifeno Jugo de toronja CBZ PHT PB Felbamato Rifampin OXC/MHD

Inhibidor

Ticlopidine Felbamato OXC/MHD Omeprazol

VPA

Inductor

CBZ PHT PB Rifampin

CBZ PHT PB Rifampin

CBZ PHT PB OXC/MHD LTG (?)


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DAEs e Interaccin de Drogas


Aunque varias DAEs pueden causar interacciones farmacocinticas, algunos agentes parecen ser poco problemticos. DAEs que parecen no ser inductores o inhibidores del sistema CYP incluyen a:
Gabapentina Lamotrigina Pregabalina Tiagabina Levetiracetam Zonisamida
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Interacciones Farmacocinticas: Posibles Escenarios Clnicos


Las interacciones de las drogas pueden ocurrir cuando existe:
Adicin de un nuevo medicamento en presencia de un inductor/inhibidor. Adicin de un inductor/inhibidor a un tratamiento mdico existente. Retiro de un inductor/inhibidor de un tratamiento mdico crnico.

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Efectos Adversos
Agudos y dependientes de la dosis: reversibles Idiosincrticos
Poco comunes - raros Potencialmente serios o de consecuencias de por vida

Crnicos: nicos reversibles y de gravedad variable

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V. Efectos Adversos Como se mencion previamente, muchas de las DAEs tienen una ventana teraputica muy estrechaun rango muy pequeo entre las concentraciones sricas con las que se previene la aparicin de crisis epilpticas sin producir efectos txicos o secundarios. Este concepto aplica inicialmente para los efectos secundarios a corto plazo, reversibles y dependientes de la dosis. Sin embargo, los riegos a presentar efectos idiosincrticos tales como reacciones alrgicas y daos a rganos deben tambin de ser considerados. Los efectos idiosincrticos serios son raros pero pueden ser una amenaza durante toda la vida. Estos generalmente ocurren varias semanas o meses despus del inicio del tratamiento, generalmente no dependen de la dosis administrada (excepto en el caso de reacciones cutneas asociadas a la lamotrigina), y son impredecibles (Figuras 53-57).

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1. Efectos Adversos Agudos y Dependientes de las Dosis de las DAEs


Neurolgicos/psiquitricos: tricos ms comunes
Sedacin, fatiga
Todas las DAEs, y poco frecuentes con LTG y FBM Ms pronunciadas con las DAEs tradicionales

Inestabilidad, incoordinacin, vrtigo


Principalmente las DAEs tradicionales Puede ser signo de toxicidad con varias DAEs

Tremor Acido valproico

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2. Efectos Adversos Agudos y Dependientes de las Dosis de las DAEs


Parestesia (Topiramato, Zonisamida) Diplopa, visin borrosa, distorsin visual (Carbamazepina, Lamotrigina) Actividad mental/motora lenta o dao (Topiramato a dosis altas) Cambios conductuales o del temperamento (Levetiracetam) Cambios en el lbido o funcin sexual (Carbamazepina, Fenitona, Fenobarbital)
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3. Efectos Adversos Agudos y Dependientes de las Dosis de las DAEs


Gastrointestinal (nusea, ardor de pecho) Cambios bajos a moderados en pruebas de laboratorio
Hiponatremia: Carbamazepina, Oxcarbazepina Aumento en ALT o AST Leucopenia Trombocitopenia

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4. Efectos Adversos Agudos y Dependientes de las Dosis de las DAEs


Aumento de peso/cambios en el apetito
Ac. Valproico Gabapentina Pregabalina

Prdida de peso
Topiramato Zonisamida Felbamato

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Efectos Idiosincrticos Adversos de las DAEs


Rash, exfoliaci exfoliacin Sndrome StevensStevens-Johnson
Ms frecuente con Lamotrigina en pacientes recibiendo valproato y/o dosificados inadecuadamente.

Signos potenciales del s sndrome StevensStevens-Johnson


Dao heptico Sntomas tempranos: dolor abdominal, vmito, ictericia El monitoreo de laboratorio probablemente no ayuda para la deteccin temprana Educacin del paciente Fiebre y membrana mucosa

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El monitoreo intermitente o frecuentes de parmetros especficos bioqumicos (e.g., funcin heptica tales como ALT, AST) o hematolgicos (e.g., CBC) con pruebas de laboratorio puede no ser suficiente para detectar cambios a tiempo que puedan modificar el pronstico. Adems, con el monitoreo frecuente se pueden detectar cambios o anormalidades que clnicamente no son significativos (e.g., alteraciones transitorias en pruebas de funcin heptica asociadas con el tratamiento con valproato o reducciones transitorias comunes en la cuenta leucocitaria relacionada con la administracin de carbamazepina). La educacin de pacientes o de personas al cuidado de los mismos para reportar rpidamente los sntomas relevantes de probables efectos idiosincrticos, acompaada de un adecuado seguimiento con pruebas de laboratorio, se considera esencial para la deteccin oportuna de alteraciones. Varias reacciones idiosincrticas resultan de la susceptibilidad gentica inherente a una droga o metabolito en particular. Los rganos blanco ms comnmente involucrados en este tipo de reacciones son la piel, el hgado, la mdula sea, y ocasionalmente el pncreas. Las reacciones cutneas son comunes, mediadas por el sistema inmunolgico, generalmente de poca relevancia e irreversibles. Sin embargo, stas pueden progresar al sndrome de Stevens-Johnson. Las reacciones txicas orgnicas ms graves ocurren en menos de 1 por cada 10,000-100,000 pacientes tratados. La anemia aplstica asociada al felbamato aparece con mayor frecuencia (aproximadamente 1:5,000). Para algunas DAEs, la presencia de factores de riesgo predisponentes puede elevar la probabilidad de presentar reacciones idiosincrticas serias. La hepatotoxicidad asociada al valproato es ms frecuente en nios muy pequeos que reciben varias DAEs; las reacciones cutneas inducidas por la lamotrigina son ms comunes en pacientes que reciben tratamiento con valproato y/o aquellos tratados de manera agresiva con dosis tituladas de lamotrigina (Figuras 58-60).

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Sndrome de Stevens-Johnson

http://missinglink.ucsf.edu/lm/DermatologyGlossary/img/Dermatology%20Glossary/Glos sary%20Clinical%20Images/Stevens_Johnson-28.jpg P-Slide 59


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Efectos Adversos Idiosincrticos de DAEs


Dao hematolgico
Aplasia de la mdula sea, agranulocitosis Sntomas tempranos: sangrado anormal, inicio agudo de fiebre, sntomas de anemia El monitoreo de laboratorio probablemente no ayuda a la deteccin temprana Anemia aplstica por Felbamato en approx. 1:5,000 de pacientes tratados Educacin del paciente
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Efectos Adversos a Largo Plazo de las DAEs


Efectos Endocrinos/Metab Endocrinos/Metablicos
Osteomalacia, osteoporosis Carbamazepina Fenobarbital Fenitona Oxcarbazepina Valproato Fenobarbital Fenitona Carbamazepina Valproato

Neurol Neurolgicos
Neuropata Sndrome Cerebelar fenitona

Folato (anemia, teratognesis)

Alteraciones Sexuales - 3030-60%


Fentona Carbamazepina Fenobarbital Primidona

Metabolismo o crecimiento del tejido conectivo alterado (alteraciones faciales, hirsutismo, hiperplasia gingival o contracturas) Fenitona Fenobarbital

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El tercer tipo de efecto adverso inducido por una droga es la toxicidad acumulada, la cual ocurre a lo largo de los aos de tratamiento. Debido a que muchas de las DAEs diferentes al fenobarbital y fenitona han estado en uso menos de 25 aos, las evidencias que indican dichos efectos adversos an son limitadas. La tabla 4 muestra la lista de los efectos ms comunes asociados a la dosis, los idiosincrticos y los txicos acumulados (Figuras 61-66).

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Hiperplasia Gingival Inducida por Fenitona

New Eng J Med. 2000:342:325. American Epilepsy Society 2009

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17 yo boy with h/o generalized tonic clonic seizures for 4 years on phenytoin 300mg/day for 2 years WITHOUT SUPERVISION. Found to have severe gingival hyperplasia and cerebellar ataxia.

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Despus de Retirar Fenitona

New Eng J Med. 2000:342:325.

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Hueso Trabecular

Osteoporosis Avanzada
http://www.merck.com P-Slide 64
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Sndrome de Hipersensibilidad a las DAEs


Caracterizada por rash, involucramiento sistmico Intermediarios del xido de areno anillos aromticos Baja de hidrolasa epxida Reactividad cruzada
Fenitona Carbamazepina Fenobarbital Oxcarbazepina

Reactividad cruzada relativa - Lamotrigina


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Hipersensibilidad a DAEs

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Trivia de Epilepsia
Este personaje famoso con epilepsia lleg a ser el Papa de 1846 a 1879. De quien se trata?

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Las figuras 67-68 presentan preguntas relacionadas con el conocimiento de la epilepsia.

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Trivia de Epilepsia
Este personaje famoso con epilepsia lleg a ser el Papa de 1846 a 1879. De quien se trata?

Papa Pio IX
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Residente Farmaclogo Estudio de Caso

American Epilepsy Society Medical Education Program

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En las figuras 69-74 se presentan casos de estudio.

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Caso #1 - Peditrico
Toms es un nio de 4 aos de edad con historia de crisis epilpticas intratables y retraso del desarrollo desde el nacimiento. El ha sido tratado con varias drogas anticonvulsivantes (i.e., Carbamazepina, Valproato, Etosuximida, Fenitona y Fenobarbital) sin cambios benficos significativos.

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Toms es un nio de 4 aos de edad con una historia de epilepsia intratable y un retraso del desarrollo desde el nacimiento. El ha recibido varios tratamientos antiepilpticos (i.e., carbamacepina, cido valproico, etosuximida, fenitona y fenobarbital) sin presentar mejora (Figura 70).

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Caso #1 Peditrico Cont


Las crisis de Toms son de tipo tnico y ausencias atpicas y se le ha diagnosticado con un tipo de epilepsia de la infancia conocida como sndrome de Lennox-Gastaut.

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Las crisis epilpticas de Toms se caracterizan por ser convulsiones tnicas y crisis de ausencia atpicas y se le diagnostic con un tipo de crisis epilpticas de la infancia conocidas por Sndrome Lennox-Gastaut (Figura 71).

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Caso #1 Peditrico Cont


1. Describir brevemente las caractersticas asociadas al sndrome Lennox-Gastaut. 2. Que anticonvulsivantes estn aprobados por la FDA para el tratamiento del sndrome de Lennox-Gastaut?

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1. Brevemente se describen las caractersticas asociadas al Sndrome Lennox-Gastaut (Figura 72). El sndrome Lennox Gastaut se refiere a una encefalopata devastadora cuyo inicio se ubica en la infancia temprana (generalmente entre las edades de 1 a 7 aos de edad) y con frecuencia persisten en la etapa adulta. Se caracteriza por presentar diferentes tipos de crisis epilpticas incluyendo a las de tipo tnico, atnico, crisis atpicas (i.e., mirada fija y disminucin de las respuestas al medio ambiente), y crisis mioclnicas (poco frecuentes) y se estima que ocurre con una prevalencia entre el 1 al 2% de todos los pacientes con epilepsia. El patrn del EEG se caracteriza por ser lento para la edad asociado a un patrn difuso de espiga-onda de 1.5 2.5 Hz. La etiologa del sndrome de Lennox-Gastaut es variable. Se estima que del 9 al 30% de los pacientes hay antecedentes de haber presentado espasmos infantiles. Otras causas se asocian a displasias corticales prenatales y algunas causas genticas de esclerosis tuberosa. Las causas perinatales y postnatales incluyen hipoxia, lesiones al momento del nacimiento, meningitis y encefalitis. La incidencia del sndrome de Lennox-Gastaut es mayor en nios que en nias. Las crisis epilpticas responden poco al tratamiento antconvulsivante estndar, y con el tiempo los nios presentan evidencias de deterioro cognitivo. 2. Cules son las drogas anticonvulsivantes aprobadas por la FDA para el tratamiento del Sndrome de Lennox-Gastaut? Las cuatro DAEs aprobadas por la FDA para el tratamiento del Sndrome Lennox Gastaut son el felbamato, lamotrigina, topiramato y cido valproico. Tambin se refiere que el clonacepam, zonisamida y la dieta cetognica pueden ser tiles.

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Caso #1 Peditrico Cont


3. Toms est siendo tratado con Etosuximida 250 mg y Ac. valproic acid 250 mg, dos veces al da cada uno. El neurlogo desea adicionar otro anticonvulsivante al tratamiento actual de Toms y pregunta de tus recomendaciones. (Hint: Evaluar los anticonvulsantes comunes con base en los beneficios clnicos positivos en terapia de combinacin y un perfil de efectos adversos).

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3. Toms est siendo tratado con etosuximida 250 mg y cido valproico 250 mg, ambos dos veces al da. El neurlogo desea adicionar otra DAE en el actual rgimen de Toms y pregunta de tus recomendaciones al respecto. (Hint: Evaluar el tratamiento anticonvulsivante actual con base en los beneficios clnicos en terapia de combinacin y el perfil de efectos adversos) (Figura 73). Se pide que se evale la eficacia clnica y el perfil de los efectos adversos de la lamotrigina, felbamato y topiramato. Con base en los perfiles de los efectos adversos, tanto el topiramato como la lamotrigina tienen perfiles favorables en comparacin con el felbamato (i.e., anemia aplstica y falla heptica). Sin embargo, Pisani et al. demostraron la existencia de un efecto sinrgico cuando el cido valproico y la lamotrigina se combinan a diferencia de cuando se aplican de manera independiente. Epilepsia 1999 Agosto;40(8):1141-6.

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Caso #1 Peditrico Cont


4. Con base en tus recomendaciones anteriores, que temas en la educacin del paciente deseas enfatizar?

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4. Con base en la recomendacin anterior, que puntos son necesarios enfatizar en la educacin del paciente? (Figura 74). Se incluy el efecto adverso ms frecuente observado con el tratamiento con lamotrigina: 5% de los pacientes presentan mareo, ataxia, somnolencia, cefaleas, diplopa, visin borrosa, nusea, vmito, e irritacin cutnea. El mareo, diplopa, visin borrosa, ataxia, nausea, y vmito se asocian a dosis escalonadas especialmente en pacientes que al mismo tiempo estn tomando carbamacepina. La lamotrigina se relaciona con una alta incidencia de reacciones cutneas requiriendo hospitalizacin y retirar el tratamiento. La incidencia de las reacciones cutneas, las cuales se han asociado al Sndrome de Steven Johnson, es de aproximadamente el 1% (1/100) de los pacientes peditricos (de menos de 16 aos de edad) y del 0.3% (3/1000) en adultos. La incidencia de las reacciones cutneas es mayor en los pacientes que reciben cido valproico de manera concomitante. Si la dosis inicialmente es baja y se incrementa de manera progresiva, el riesgo de presentar reacciones cutneas es mnimo. Los padres deben de ser instruidos para detectar reacciones cutneas rojas principalmente en el tronco as como en las mucosas de los ojos, nariz y boca. Si sta ocurre, los padres debern informar al neurlogo y/o tomar medidas para una evaluacin mdica inmediata. lamictal (lamotrigine) Revisar las tcnicas de primeros auxilios asociados a crisis epilpticas, precauciones as como la administracin de medicacin, medidas de cumplimiento y de almacenamiento.

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