TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE

El tratamiento anticoagulante, ya sea con heparina (parenterales) o antivitamina K (orales) tiene como finalidad evitar la aparicin o limitar la extensin de una trombosis arterial o venosa, por lo que se usan en la teraputica de la enfermedad troboemblica. e usa en! "normalidades de la hemostasia que indu#can a cuadros tromboemblicos! dficit de "$ %%%, dficit de prote&na ' , anormalidades del sistema fibrinol&tico etc. (actores secundarios que indu#can a estos cuadros! ')ncer (p)ncreas, g)strico etc), embara#o, puerperio, uso de anticonceptivos, trombocitosis, hiperlipedemias, diabetes, inmovili#acin prolongada, presencia de superficies artificiales en el sistema circulatorio (prtesis, bypass y otros), prevencin postoperatoria de trombosis venosa y embolia pulmonar (se administra dos hrs antes de la intervencin quir*rgica y se mantiene por + d&as o hasta el alta del paciente). $romboflebitis ,bstrucciones arteriales agudas 'irug&a cardiaca a cora#n abierto(circulacin extracorprea) -i)lisis renales, '%%nfarto agudo al miocardio "ctualmente es indispensable en la colocacin de v)lvulas card&acas. En implantacin de ciertas prtesis estos tratamientos deben ser de por vida. .a vigilancia biolgica es INDISPENSABLE para asegurar su eficacia. .a ayuda del laboratorio es ESENCIAL para determinar la posolog&a capa# de modificar suficientemente la coagulacin, y de reducir, al mismo tiempo el riesgo hemorr)gico. El control ser) diferente seg*n el anticoagulante. /n control previo ser) necesario para determinar alteraciones preexistentes de la hemostasia y alargamientos del tiempo de 0uic1 de etiolog&a variable. .os anticoagulantes pueden dividirse en! 2) -e accin directa! aquellos que por si solos son capaces de inhibir la cascada de coagulacin. E3! inhibidores directos de la trombina! ximelagatran, hirudina. inhibidores directos competitivos de la trombina que no requiere "$%%%. 4) -e accin indirecta! aquellos que por interaccin con otras prote&nas o actuando en otras v&as metablicas alteran el funcionamiento de la cascada de la coagulacin. a. %nhibidores mediados por "$%%%! heparina no fraccionada, heparina de ba3o peso molecular (5678). b. %nhibidores dicumarol) 7ueden administrarse por v&a parenteral (subcut)nea o endovenosa) para inducir un estado de hipocoagulabilidad en forma r)pida. En la %9 su accin es inmediata. En la ' es m)s retardada (2 a 4 horas). 'uando se administran por v&a oral, el efecto anticoagulante es de la s&ntesis de factores de coagulacin (derivados del on

de lenta instalacin. En general esta v&a es utili#ada en los de mantencin.

$:"$"8%E;$, ',; 5E7":%;" .a heparina es un mucopolisac)rido de 78 variable que se puede obtener de v&sceras animales (pulmn, h&gado e intestino de mam&feros). e metaboli#a en el h&gado gracias a una en#ima <heparinasa= y los productos metablicos inactivos se eliminan por la orina. 7or ello en hepatopat&as o nefropat&as puede aumentar su accin (vida media de la actividad anticoagulante de la heparina es m)s larga). .a vida media plasm)tica es de >? a @? minutos. .a heparina asociada a un cofactor plasm)tico ("$%%%) posee, a dosis teraputicas una accin antitromb&nica. Es la 8" menos accidentes produce y antitrombina %%%. u propiedad anticoagulante est) fuertemente influenciada por el largo de las cadenas de la molcula. 2. ;o u excrecin depende del tamaBo molecular. tradicional o est)ndar ! sustancia natural (nativa). 7uede ser TIPOS DE HEPARINA: fraccionada, administrada por v&a i.v o subcut)nea. e adhiere a la "$%%% plasm)tica por su sitio /$%.%A"-" como terapia anticoagulante ya que es la que 2??? veces la tasa de reaccin entre trombina y aumenta

activo. (undamentalmente neutrali#an la trombina. 4. (raccionada ! purificada. :ecibe diferentes nombres seg*n el mtodo empleado para la despolimeri#acin (qu&mico, en#im)tico). a) Heparina de bajo PM (administracin subcut)nea). $iene su sitio activo (un pentasac)rido) C alg*n residuo sac)rido. Es de vida media m)s larga y de mayor biodisponibilidad. $iene efecto sobre las plaquetas, con un riesgo menor de desventa3a es su alto costo. MECANISMO DE ACCION ! 7ara inactivar la trombina, la heparina debe unirse simult)neamente a "$%%% y a $rombina. e une a "$%%% por el pentasac)rido y para unirse a la $rombina se requieren otros 2D sac)ridos m)s. En cambio para inactivar al (Ea basta que la heparina est unida a la "$%%%. 7or esta ra#n, solo la molcula con 2F sac)ridos o m)s puede inactivar la $. .as m)s cortas no tienen esta capacidad, pero si pueden inactivar al (Ea. Esta es la principal diferencia entre la 5eparina no fraccionada y las 5678. Las heparinas no racciona!as act*an como potenciador de la inhibicin de la coag lacin . 8ediante su sitio activo se une a la "$%%% potenciando su actividad inhibidora sobre los factores activados de la coagulacin. %nhibe no solo al fibringeno a transformarse en fibrina, sino tambin la activacin de los factores 9, 9%%% y E%%%. ;eutrali#a los factores activados %E, E, E%, E%%, precalicreina y trombina (%%a), pero la inhibicin de la trombina y el (Ea es la de mayor relevancia cl&nica. ;o atraviesa la placenta ni tampoco pasa a la leche materna, por esta ra#n es el menor u hemorragia.

me3or '.

f)rmaco

para

anticoagulacin

durante

el embara#o.

;o

se absorbe

por

la

mucosa

gastrointestinal (por su polaridad y gran tamaBo molecular), de ah& que se da por v&a %9 o u ACCION es acelerar y potenciar el efecto de la "$ %%%. " ba3as dosis aumenta la actividad de la "$ %%%, particularmente contra el (Ea y la trombina, utili#)ndose para prevenir la generacin de trombina, de ah& su empleo E; LA PRO"ILA#IS DE TROMBOSIS a ba3as dosis. Las heparinas !e ba$o PM no tienen accin antitrombina y slo tienen actividad anti factor Ea, por su pequeBo tamaBo.

ATIII

TROMBINA

ATIII 5

Xa

5 13 Residuos sacridos

5 Indica la presencia del pentasacrido (sitio activo de alta afinidad)

13 Residuos sacridos
APLICACI%N CLINICA .a heparina se utili#a para comen#ar el tratamiento de trombosis venosa y embolia pulmonar por su efecto de accin r)pida. teraputico. E"ECTOS AD&ERSOS DE LA HEPARINA a) Efectos menores! urticaria, fiebre, alopecia b) ,steoporosis! aumenta la resorcin sea. En pacientes que requieren la terapia durante 2 mes o m)s tiempo, fracturas disminuye un D?I la densitometr&a y se puede desarrollar vertebrales. 'on heparina de ba3o 78 hay J incidencia de osteoporosis. c) $rombocitopenia! .as heparinas pueden producir trombocitopenias, que cursan con cuadros trombticos, (se cree que se origina por agregacin plaquetaria (unin de heparina a factor plaquetario G, desencadenada por la heparina o por mecanismo inmunolgico, con presencia de anticuerpos antiplaquetarios inducidos por la heparina, que aparecen entre los H y D? d&as de iniciar un tratamiento con heparina est)ndar)). e debe monitori#ar la cifra de plaquetas en forma peridica e interrumpir la teraputica en forma inmediata cuando aparece, rotando a otro anticoagulante (oral por e3). .a trombocitopenia es m)s ba3a durante el tratamiento con 5678. uele administrarse al mismo tiempo un anticoagulante oral (se sobreponen) por al menos G a H d&as a fin de permitir que el $"' oral logre su efecto

Indica los residuos adicionales de sacridos.

.as complicaciones trombticas suelen preceder al inicio de la trombocitopenia y pueden poner en peligro la vida o conducir a amputacin. .a incidencia de trombocitopenia inducida por heparina y trombosis es m)s alta en pacientes quir*rgicos. DOSIS: .a heparina tiene una amplitud de rango teraputico con las dosis usadas en diversas condiciones abierto. CONTROL DE LA HEPARINOTERAPIA .a respuesta a la heparina var&a mucho entre pacientes. .a vigilancia biolgica se hace a travs de! 2) -eterminacin del medicamento o HEPARINEMIA ! -a una buena nocin del K:%E L, 5E8,::"L%',K. Es importante, pues hay su3etos en los cuales el metabolismo de la heparina es m)s lento y se acumula en la sangre. 'uando se usa la administracin discontinua el nivel plasm)tico no es constante. administrar cada G hrs m)s o menos pues a ese tiempo se recupera la sangre hipocoagulabilidad. Existen varios mtodos, siendo los qu&micos los m)s exactos. /n MINIMO PROTECTOR E"ICA' ! ?,4 a ?,D /%Mml. Este test se debe acoplar con! 4)/na evaluacin de la hipocoagulabilidad global inducida. 'om*nmente el efecto anticoagulante de la heparina es controlado mediante el tiempo de tromboplastina parcial activado. T!T!P!A "TC#$ (se usa slo cuando se usa heparina no fraccionada). Es un test optimi#ado y automati#able que explora el con3unto de los factores inhibidos. Es el mtodo de preferencia que mide el efecto global de la heparina. Es importante disponer de una tabla de conversin en unidades de heparina. 'on las heparinas de ba3o 78, al no tener una accin antitrombina, no se modifica el tiempo de cefalina. El MINIMO PROTECTOR E"ICA' ! 2,H a 4 veces el tiempo del control (con testigos de G? seg ser) de >? a F? segN el valor debe ser de preferencia el valor basal del propio paciente antes de iniciar el tratamiento). .os controles deben ser -%":%, o m)s en caso de 8,-%(%'"'%,; -E ." 7, ,.,L%", en pacientes con infusin endovenosa y continua. .a TOMA %E MUE&TRA depende del modo de administracin de la heparina! 2.O 4.O En En heparini#acin heparini#acin continua (%.9), puede es efectuarse preferible 2 en el curso antes de de la la perfusin siguiente siguiente (indiferente) discontinua (%9), hora inyeccin. D.O 'uando es v&a subcut)nea ( ')! en la hora que precede a la inyeccin. e debe de su cl&nicas. "s& las dosis usadas en la profilaxis de la enfermedad tromboemblica son die# veces menores que las dosis usadas en cirug&a cardiaca a cora#n

.a heparina se emplea tambin en la PRO'ILA(I& de la tro)bo*i* , a dosis m)s pequeBas por v&a subcut)nea profunda. tromboemblicos, u rol actual est) en el tratamiento y prevencin de eventos en la trombosis venosa profunda ($97), en el e ha usado especialmente

tromboembolismo pulmonar ($E7) y en la prevencin de la recurrencia del "9E. trombosis. .os pacientes con tratamiento endovenoso experimentan reducciones

en dosis ba3as para la profilaxis primaria y en dosis altas para el tratamiento de la progresivas de los

niveles de "$ %%% y aumenta parad3icamente la tendencia trombtica. " medida que decrece su nivel se requiere m)s heparina para producir el efecto antitrombtico. .as v&as con menos riesgo de hemorragias son! infusin continua y subcut)nea. Este tipo de tratamientos no presenta riesgos debido a que se basa en el hecho de que la heparina a ba3as dosis tiene una accin activadora de la "$%%% que es un inhibidor natural. .a PROTAMIN " que inhibe a la heparina, act*a sobre los grupos )cidos de la molcula. 'uando existe una discordancia entre la heparinemia y el $$7" revela a menudo una anomal&a de la coagulacin independiente de la heparina! descenso de "$%%%, presencia de antitrombina ("$) anormal o descenso de la concentracin de los factores. e debe pensar en el caso frecuente de un &IN%ROME IN'LAMATORIO PO&TOPERATORIO ! el gran aumento del fibringeno y sobre todo del factor 9%%% (elementos trombgenos) explican la normali#acin del $'K.

ANTICOAGULANTES ORALES

on sustancias que permiten alcan#ar una anticoagulacin correcta administradas por v&a oral. "ct*an a nivel hep)tico, interfiriendo con la interconversin c&clica de la vit K y su poxido. -entro de los m)s usados existen dos tipos de derivados! 2) -erivados del cumarina! (ar arina ('oumad&n), acenoc)*arol (;eoOsintrom) 4) -erivados de la indandiona! fenindiona, fluindiona. En 'hile est)n ambos disponibles y se utili#an las cumarinas y las indandionas. El m)s ampliamente utili#ado en 'hile es el acenocumarol. 'on ambas drogas el efecto anticoagulante pleno no se alcan#a antes de D> a GF hrs de iniciada la administracin. El efecto se va desarrollando gradualmente seg*n caen los diferentes factores de la coagulacin de acuerdo con su vida media. El alargamiento inicial del 0uic1 obedece a la ca&da del factor 9/ (vida media >OF hrs). 7ero la eficacia antitrombtica se debe fundamentalmente a la depresin de los factores %% y E. 7or estas ra#ones los anticoagulantes orales no protegen contra la trombosis hasta el cuarto o quinto d&a de tratamiento. El efecto no se observa hasta que los factores decarboxilados reemplacen a los factores normales. "ARMACOCINETICA: u buena solubilidad en l&pidos les permite ser absorbidos r)pida y completamente desde el tubo digestivo, y explica porqu son capaces de traspasar la barrera placentaria.

'irculan unidos a la alb*mina plasm)tica. metaboli#ados eliminados en el h&gado donde alteran por la orina. .os

e unen a un receptor de la clula hep)ticaN son la de s&ntesis la de prote&nas. dan a .os residuos un son fenindiona la orina color

metabolitos

anaran3ado, que no debe confundirse con hematuria. MECANISMO DE ACCION: "ct*an como antagonistas de la vitamina K, interfiriendo un su metabolismo, de los con y producen E, descenso ' y de su paso factores funcin K! forma

vitamina 1 dependientes! %%, 9%%, %E , prote&na (ambas la anticoagulante). %nterfieren el ciclo de regeneracin inhibiendo vitamina desde la

oxidada a la forma reducida. El efecto pleno del tratamiento se obtiene despus de H a + d&as de aplicacin. POSOLO+IA: .a dosis habitual es de HmgMd&a por 4 a G d&as, seguido de 4 a 2?mgMd&a seg*n est indicado por las mediciones del %;:. -ebe administrarse una dosis inicial m)s ba3a a pacientes con un riesgo mayor de hemorragia, entre ellos personas de edad avan#ada. CONTROL DE LABORATORIO ! .a dosificacin del medicamento se regula por su efecto sobre el mecanismo de la coagulacin. .a dosis necesaria para obtener y permanecer en el rango teraputico depende de cada paciente. .a sangre del paciente se mantiene en un rango de hipocoagulabilidad bien preciso para evitar por un lado el riesgo de trombosis y por otro el de una hemorragia. -entro de los METODOS m)s utili#ados para la &I+ILANCIA de los tratamientos cumar&nicos se distinguen dos grupos! 2.O 8todos que permiten apreciar disminu&da por la antivitamina K a) El METODO CLASICO y el m)s utili#ado es el TIEMPO %E +UIC# . 7ermite medir simult)neamente tres de los cuatro factores inhibidos! %%, 9%% y E. i se parte de una actividad de 2??I, la 'ONA DE E"ICACIA TERAPE,TICA var&a entre 4? y DHI y as& no existe riesgo de trombosis. .a 'ONA PELI+ROSA HEMORRA+ICA se sit*a por deba3o del 4?I. i la actividad protromb&nica inicial es menos del H?I, no se hace tratamiento pues se corre el riesgo de llegar a ? y poder tener accidentes hemorr)gicos. El test se debe utili#ar en forma sistem)tica para valorar el efecto de la teraputica. las modificaciones de los factores cuya actividad est)

En la actualidad los m)rgenes teraputicos est)n dados en %;: entre 4,@ y D,H dependiendo del cuadro cl&nico y de cada paciente.

4.O

8todos

que

permiten

apreciar

las

modificaciones

de

la

coagulabilidad

global

secundaria al efecto teraputico. TEST DE CE"ALINA CAOLIN: TC-

Eval*a la coagulabilidad global. $est complementario del tiempo de protrombina ($7) por exploracin del factor %E. .a 'ONA TERAPE,TICA ! 2,H a 2,F veces el tiempo del testigo. %;$E:7:E$"'%,;! El $7 y el $'K no son superponibles, pues el $7 explora v&a extr&nseca y el otro v&a intr&nseca. $oda divergencia entre ambos debe aprovecharse para a3ustar la posolog&a. TC# 2,Hx$ O 2,Fx$ 4?I TP DHI INTERPRETACION Aonas terape*ticas deseadas Enfermo bien tratado

:iesgo de reca&da de trombosis. "umentar la $7 PDHI posolog&a.

"umentar posolog&a, sin salir de #ona terape*tica 4HIJ$7JDHI O 7eligro de hemorragia O -ism o suspender trat. O -ficit congnito %gnorado $ enfermo P4x test control MODO DE CONTROL El momento elegido para el primer control est) determinado, por una parte por la forma de tratamiento y, por el anticoagulante elegido. El primer control se efectuar) GF hrs despus del inicio del tratamiento, para los anticoagulantes de accin r)pida (7indiona, $romexano) y puede ser mas tarde (+4hrs) para los de accin m)s lenta ('oumadine). .a frecuencia de los controles es al principio, de dos veces por semana y despus la frecuencia de una ve# por semana hasta la estabili#acin de los test. En tratamientos prolongados, los controles pueden ser m)s espaciados, pero no m)s de un mes. En caso de inestabilidad de los resultados o de afecciones intercurrentes se debe repetir los ex)menes antes de modificar la teraputica. $oda modificacin de la posolog&a O heparina sobreagregada. de 4?I.

requiere un control en un pla#o inferior a una semana. ("'$,:E 0/E 7,$E;'%"; , %;5%6E; ." "''%,; -E ., ";$%',"L/.";$E

Edad! las personas mayores son m)s sensibles al anticoagulante. Estado general! los su3etos en mal estado son m)s sensibles. "limentos en el tubo digestivo tambin pueden disminuir la tasa de absorcin. El rgimen alimenticio! por la cantidad de vitamina K aportada por la alimentacin. es rico en vit K se producir) resistencia a la accin de los antivitam&nicos. i

-ebe

evitarse la ingesta exagerada de lechuga, brcoli, espinacas, h&gado y esp)rragos. El tabaco tambin es rico en vitamina K (no se debe fumar ni masticar tabaco! puede frenar el efecto de la teraputica). $eraputica asociada! que interfieran con el tratamiento potenciando o inhibiendo su efecto. e debe adecuar la dosis. %nfecciones y fiebre! modifican el tiempo de vida de los factores y pueden aumentar la actividad de las antivitamina K. /n daBo hep)tico! aumenta la accin. /na modificacin de la funcin renal! conlleva el riesgo de acumulacin del

medicamento. .a gran variabilidad de los niveles de %;: son debido a la gran interaccin de los anticoagulantes orales con otros medicamentos. Qa que muchos compiten en la absorcin, metaboli#acin hep)tica o por mecanismos no bien conocidos. Po.encian s) e ec.o ! 2) -isminucin de la flora bacteriana intestinal! antibiticos de amplio espectro, sulfamidas (tetraciclina, neomicina, cloramfenicol) reducen la produccin de 9it 1 por las bacterias intestinales. 4) ,tros f)macos! fenilbuta#ona (todos los antiinflamatorios), ac acetil salic&lico, algunos antidepresivos, metronida#ol, cotrimoxasol, flucona#ol, omepra#ol, piroxican, 'iprofloxacino etc. D) %ngesta aguda de alcohol! por inhibicin del metabolismo de los cumar&nicos en los microsomas. Inhiben s) e ec.o ! 2) %ngesta elevada de vit K 4) Estrgenos, barbit*ricos (fenobarbital), corticosteroides, griseofulvina, hipnticos, anticonceptivos orales (por los estrgenos y su predisposicin a las trombosis) y tambin los mec)nicos (como -%/, porque provocan pequeBas erosiones que sangran y se acent*a), f)rmacos que contengan vitamina K. D) %ngesta crnica de alcohol! por induccin del metabolismo de los cumar&nicos en los microsomas hep)ticos ',87.%'"'%,;E -E ." $E:"7E/$%'" ";$%',"L/.";$E

.a HEMORRAGIA es la PRINCIPAL COMPLICACION . ,curre m)s f)cilmente a causa de la existencia de lesiones tales como *lcera pptica. El riesgo de sangramiento mayor se asocia

especialmente a! 2) 7resencia de enfermedades concomitantes! disfuncin hep)tica, insuficiencia renal, c)ncer, anemia severa 4) $iempo de protrombina o $$7" mayor de dos veces lo normal D) -eterioro de la funcin hep)tica durante el tratamiento G) /so de heparina en mayores de >? aBos 5a ocurrido hemorragia por contacto repetido de la piel con soluciones de Rarfarina utili#ada como raticida. .a TROM,O&I& puede suceder en el transcurso de la teraputica. " menudo en su3etos mal tratados. /n cambio o suspensin brusca de los anticoagulantes orales puede desencadenar una trombosis y la muerte. e ha demostrado que el riesgo de trombosis aumenta cuando la

teraputica anticoagulante se interrumpe por una complicacin hemorr)gica. El tratamiento de una di)tesis hemorr)gica secundaria a carencia de vitamina K lleva asociado tres pasos sucesivos de actuacin! 2.O Eliminacin, cuando sea posible, de las causas desencadenantes. 4.O "diministracin por v&a parenteral de vit K 2, que corrige el defecto en unas 4G hrs.N la repeticin de las dosis (o administracin de dosis mas altas) puede ser necesaria para corregir un exceso de cumar&nicos. D.O En casos de hemorragias graves, ser) necesario una teraputica sustitutiva con sangre total, plasma o concentrado de factores plasm)ticos. REACCIONE& A%-ER&A& a) 7uede provocar alopecia y malformaciones congnitas b) /na de las m)s temidas es la llamada <necrosis cut)nea por "',s=. ,curre habitualmente luego de D a F d&as de uso. 7or el efecto que tiene el uso de altas dosis iniciales sobre las prote&nas vitK dependientes (m)s frecuente en pacientes portadores de dficit de 7rot ') con vida media menor que los factores de coagulacin. Esto provoca un estado de hipercoagulabilidad con trombosis de los vasos pequeBos y necrosis cut)nea por isquemia. En estos pacientes se recomienda empe#ar la administracin de cumar&nicos en presencia de heparina. Existen esquemas de mane3o del paciente con un %;: elevado. APLICACI%N CLINICA .os anticoagulantes por v&a oral se utili#an para evitar la progresin de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar aguda o la recurrencia de la misma, despus de un periodo inicial de tratamiento con heparina. $ambin son eficaces para prevenir la tromboembolia venosa en pacientes en quienes se practican intervenciones quir*rgicas ortopdicas o ginecolgicas. N,E&OS A&ANCES El aporte de la biolog&a molecular y la farmacogenmica en el tratamiento anticoagulante. 5ay variantes genticas asociadas asociada a me3or respuesta. pacientes requieren menor dosis para mantener el rango teraputico. 5ay algunas donde los