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LA PAROLE AUX EXPERTS SUR LA FPI

Une collaboration rticulaire


Plusieurs articles vocation ducative signs par des pneumologues du Canada spcialiss dans le diagnostic et le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) vous seront prsents. Voici le premier.

Pneumologue de formation, la Dre Fell se spcialise dans le diagnostic et le traitement de la FPI. Professeure agrge de mdecine lUniversit de Calgary, elle prside le groupe dintrt sur la fibrose pulmonaire de la Socit canadienne de thoracologie et dirige le programme des maladies pulmonaires interstitielles (MPI) de lUniversit de Calgary. Aprs ses tudes en mdecine lUniversit de Toronto, elle a fait sa rsidence en mdecine interne et des tudes postdoctorales en pneumologie lUniversit de Calgary de mme que des tudes postdoctorales en recherche clinique sur la FPI lUniversit du Michigan. En recherche, elle sintresse la dtermination des prdicteurs cliniques du diagnostic et de la survie des patients atteints dune MPI idiopathique, aux essais cliniques sur les agents innovants pour la FPI de mme qu lamlioration de la qualit de vie lie la sant des patients atteints dune maladie pulmonaire fibrosante.

Fibrose pulmonaire idiopathique : comprendre lvolution naturelle et lpidmiologie de cette maladie mortelle
par Charlene D. Fell, BSc, MD, FRCP Objectifs dapprentissage : 1. cerner les phnotypes cliniques et lvolution naturelle htrogne de la FPI 2. reconnatre la ncessit dun diagnostic prcoce
La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), forme particulire de maladie pulmonaire fibrosante progressive et chronique, se caractrise par une dtrioration rapide de la fonction pulmonaire et une mdiane de survie seulement 2 5 ans1 partir du diagnostic plus courte que bien des cancers2 . Dvolution imprvisible, la FPI peut progresser trs rapidement ou demeurer relativement stable. Le plus souvent, des priodes de stabilit relative sont ponctues dexacerbations aigus (EA) qui entranent une morbi-mortalit apprciable. Un certain nombre dtudes observationnelles, dtudes translationnelles et dessais cliniques de phase III nous ont permis de mieux comprendre lvolution naturelle de la FPI et, donc, de mieux la prendre en charge. La prsente publication rsume la matire aborde lors de lactivit de formation collective agre (section 1) organise conjointement avec la Socit canadienne de thoracologie lors de la Confrence canadienne sur la sant respiratoire tenue Qubec en avril 2013. Les objectifs sont les mmes : cerner les phnotypes cliniques et lvolution naturelle htrogne de la FPI, et reconnatre la ncessit dun diagnostic prcoce.

Quest-ce que la FPI? La FPI est une maladie rare invalidante et mortelle. La transformation progressive et irrversible de linterstitium pulmonaire en tissu cicatriciel entrane souvent la mort par insuffisance respiratoire. Linflammation, aussi prsente certains stades de la FPI, est moins importante que la fibrose. La FPI frappe surtout les adultes gs (entre 40 et 80 ans), les hommes en particulier1,3. Dtiologie inconnue, elle dcoulerait dune interaction entre des facteurs gntiques et environnementaux. On retrouve des mutations et des polymorphismes tant dans les formes sporadiques que familiales de FPI. Le tabagisme, les infections virales chroniques et le reflux gastro-sophagien sont de possibles facteurs de risque environnementaux4. Un diagnostic exact de FPI peut sauver la vie Dinstallation graduelle, les symptmes suivants dfinissent la FPI : dyspne deffort; toux sche; rles crpitants aux deux bases linspiration; cyanose et hippocratisme de lextrmit des doigts5. Les premiers symptmes les plus frquents dyspne deffort inexplique et toux sche font souvent passer la FPI pour un asthme ou une MPOC6. Un diagnostic erron ou tardif peut tre fatal, car on rate alors loccasion de stabiliser la progression de la maladie et dvaluer la possibilit dune transplantation pulmonaire. Dans le numro de juillet, le Dr Gerald Cox, MD, PhD, professeur agrg lUniversit McMaster, parlera du diagnostic optimal de la FPI, des algorithmes et de la prise de dcisions multidisciplinaire. On doit suspecter une FPI en prsence dune dyspne inexplique et dune toux sche chez tout adulte de plus de 40 ans. Lexamen par tomodensitomtrie haute rsolution4 (TDM HR) permet dobjectiver les quatre caractristiques dune pneumopathie interstitielle usuelle (PIU) : prdominance basale et sous-pleurale; opacits rticulaires; aspect en nid dabeilles avec ou sans bronchectasies; et absence de caractristiques incompatibles avec une PIU (Figure 1). Durant le processus diagnostique, on doit exclure toutes les autres causes de maladie fibrosante et, en particulier, de PIU, telles quexposition des substances toxiques la maison ou au travail, maladie du tissu conjonctif et toxicit mdicamenteuse. Si les rsultats de la TDM HR ne sont pas concluants, on confirme le diagnostic par une biopsie pulmonaire chirurgicale (Figure 2), mais on doit alors bien soupeser les risques et les avantages4. Estimation de lincidence et de la prvalence de la FPI au Canada On na pas tudi lincidence et la prvalence de la FPI au Canada, mais plusieurs tudes rcentes ont port sur son pidmiologie aux tats-Unis et au Royaume-Uni. Aux tats-Unis, lestimation la plus juste provient de ltude rtrospective, par Raghu et al.3, dune vaste

Prochains numros :
Juillet 2013 Optimisation du diagnostic de la FPI : algorithmes et prise de dcisions multidisciplinaire, par le Dr Gerard Cox, MD, PhD, FRCPCI, FRCPC
Septembre 2013 Comment les ECR rcents ont jet un clairage nouveau sur le traitement mdicamenteux de la FPI ou la recherche clinique en montagnes russes!, par le Dr Charles K.N. Chan, MD, FRCPC, FCCP , FACP Pour recevoir la prsente publication par courriel, vous abonner ou vous dsabonner, ou pour toute question : Anna Liachenko, MSc 514-435-7860 anna@z-zinc.com

Daprs lactivit de formation collective agre (section 1) organise conjointement avec la Socit canadienne de thoracologie, grce une subvention ducative octroye sans restriction par InterMune.

TABLEAU 1. Incidence et prvalence de la FPI aux tats-Unis, pour 100 000 habitants
Dfinition au sens large Dfinition au sens strict Incidence Prvalence 16,3 42,7 6,8 14,0

Raghu G et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174(7):810-816.

TABLEAU 2. Incidence et prvalence de la FPI au Canada (population totale)


Dfinition au sens large Dfinition au sens strict Incidence Prvalence 5600 14 900 2300 4800

Estimation partir de donnes amricaines (Raghu G et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174(7):810-816) et du Profil du recensement de 2011 de Statistique Canada4.
FIGURE 1. Clichs TDM HR dun patient atteint de FPI montrant les trs typiques

opacits rticulaires sous-pleurales (cliniquement manifestes) et des opacits en verre dpoli minimes (patient de la Dre Charlene Fell).

base de donnes regroupant 20 tats et 3 millions de personnes. Deux dfinitions de la FPI ont t utilises. Au sens large, on tenait compte de tous les patients auxquels le mdecin avait attribu le code de la CIM-9 pour une FPI, quil y ait eu des examens ou non. Des patients atteints dune autre forme de fibrose progressive chronique ont donc pu tre inclus. Au sens strict, on tenait compte des patients auxquels le mdecin avait attribu le code de la CIM-9 pour une FPI qui avait t confirme par une TDM HR du thorax ou une biopsie pulmonaire (transbronchique ou chirurgicale), ce qui correspond mieux un diagnostic de FPI. Le Tableau 1 prsente les estimations pour 100 000 habitants.
Surface de la plvre Zone dense de fibrose sous-pleurale Zones d'architecture normale du poumon

Mortalit imputable la FPI Invariablement mortelle, la FPI se caractrise par une progression rapide, une mdiane de survie de seulement 2 5 ans1 et un taux de survie 5 ans de 20 40 %10. Son pronostic est plus sombre que celui de bien des maladies pulmonaires chroniques et cancers frquents tels le cancer du clon, les leucmies et le cancer de la vessie2. Lorsque nous discutons de FPI avec nos patients, nous parlons du cancer par analogie pour leur faire comprendre la gravit de la maladie. La survie globale de patients atteints de FPI a fait lobjet de quelques tudes rtrospectives. En 2011, Nathan et al.9 se sont penchs sur 357 patients atteints de FPI en attente dune transplantation pulmonaire en excluant les transplants. Comme les tudes antrieures, cette tude a objectiv une mdiane de survie dun peu moins de 4 ans. Notre meilleure comprhension de la FPI na donc pas encore permis de prolonger la survie. Fait important, la mortalit associe la FPI augmente significativement avec le temps, comme la montr une tude amricaine10 qui visait valuer la mortalit par FPI entre 1992 et 2003. On ignore les raisons de cette tendance. Diffrents phnotypes de progression de la FPI Il y a 10 ans, la FPI tait considre comme une maladie chronique

Foyers fibroblastiques au microscope de forte puissance

FIGURE 2. Lexamen au microscope dun fragment de biopsie pulmonaire met

en vidence un aspect trs particulier : zones denses de fibrose sous-pleurale entremles de zones darchitecture pulmonaire plus normale. Au microscope de forte puissance, on observe des foyers fibroblastiques et un aspect morphologique caractristique dune PIU (patient atteint de FPI de la Dre M Kelly).

A. FPI stable, lobe suprieur du poumon droit B. FPI stable, lobe infrieur du poumon droit C. Exacerbation aigu, lobe suprieur du poumon droit D. Exacerbation aigu, lobe infrieur du poumon droit

Pour estimer lincidence et la prvalence au Canada, nous avons combin ces donnes celles du recensement de 20117 (Tableau 2). Lincidence de la FPI stricto sensu est denviron 2300 cas et la prvalence, de prs de 5000 cas; au sens large, on parle denviron 5600 cas et 14 900 cas, respectivement. Le diagnostic ntant pas confirm par des examens mdicaux chez tous les patients qui prsentent des symptmes de FPI, la ralit se situe quelque part entre ces deux ples. Lors dune tude canadienne en cours, des chercheurs valuent aussi des demandes de remboursement associes des codes diagnostiques et des rsultats de TDM HR/biopsie. Les rsultats de ltude devraient tre publis dici 2 ans. Au fait, il est essentiel dutiliser les bons codes diagnostiques dans la pratique afin que la recherche puisse capter les patients cibls.

FIGURE 3. Clichs TDM HR dun patient atteint de FPI. (A, B) FPI stable :

caractristiques typiques dun aspect de PIU : opacits rticulaires prdominance priphrique et basale avec bronchectasies de traction et aspect en rayons de miel sous-pleural, et quelques opacits en verre dpoli. (C, D) Exacerbation aige chez le mme patient : opacit en verre dpoli diffuse sur fond de fibrose pulmonaire. Collard HR, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176(7):636-643.

dvolution lente. De vastes tudes de phase III avec randomisation et tudes dobservation rcentes ont toutefois objectiv diffrents phnotypes de progression de la FPI. Chez certains, la maladie demeure trs stable, parfois pendant 10 12 ans, alors que chez dautres, la fonction pulmonaire se dtriore brutalement et la mort survient de 1 2 ans aprs le diagnostic. Le plus souvent, cependant, les priodes de stabilit relative sont ponctues dpisodes de dtrioration rapide lis une infection ou un autre problme6. En 2011, Song et al.11 ont tudi rtrospectivement les pisodes de dtrioration rapide incidence, facteurs de risque, impact et causes survenus entre 1990 et 2009 chez 461 patients atteints de FPI de leur clinique. La dure du suivi tait de 23 mois (mdiane). Par dtrioration rapide , on entendait la survenue, en < 30 jours, dune dtrioration aigu de la fonction pulmonaire qui entranait une aggravation des symptmes, une hospitalisation et lapparition dune anomalie la TDM HR thoracique. Les EA taient dfinies par les critres de Collard et al.12 (publis en 2007 dans le but de standardiser le diagnostic des EA et duniformiser les tudes) que voici : diagnostic antrieur ou simultan de FPI; aggravation ou apparition inexplique dune dyspne < 30 jours aprs lapparition dune hypoxmie; la TDM HR, prsence de nouvelles opacits bilatrales en verre dpoli ou type de condensation, surajoutes des opacits rticulaires ou en rayon de miel prexistantes compatibles avec une PIU; absence de signe dinfection laspiration endotrachale ou au lavage bronchoalvolaire (quoique, souvent, les patients en EA sont trop malades pour que lon prlve un chantillon); exclusion dautres causes, notamment : insuffisance cardiaque gauche; embolie pulmonaire; cause identifiable de lsion pulmonaire aigu. Song et al.11 ont constat un pisode de dtrioration rapide chez 35 % des patients; la cause principale tait une EA (55 % des cas), et linfection venait au deuxime rang. en juger par les courbes de KaplanMeier (Figure 4), la survie (intervalle entre la dtrioration rapide et le dcs ou le dernier suivi) tait presque identique (mdiane de 2,2 mois), quune EA ou une infection ait t en cause. Aprs avoir divis les patients en sous-groupes (Figure 5), les chercheurs ont constat lexamen des courbes de survie de KaplanMeier que les EA taient associes au pire pronostic; le taux de survie de ces patients tait trs faible11. Au sein de la population totale, lincidence des EA tait de 14 % 1 an et de 20 % 3 ans. Lincidence des pisodes de dtrioration rapide toutes causes confondues tait de 23 % 1 an et de 35 % 3 ans (Tableau 3)11. Fibrose pulmonaire et emphysme concomitants La prsence demphysme modifie lissue clinique de la FPI, le dclin de la fonction respiratoire tant acclr. Mejia et al.13 ont constat rtrospectivement que 28 % des 110 patients atteints de FPI souffraient demphysme concomitant et que le lien avec le sexe masculin et le tabagisme tait significatif. Lemphysme touche souvent les zones suprieures du poumon et la FPI, les zones infrieures. Ces patients souffrent frquemment dhypertension pulmonaire, et leur physiologie est unique, leur capacit vitale force (CVF) tant gnralement prserve. Leur capacit de diffusion est toutefois durement frappe, car
TABLEAU 3. Incidence des EA et des pisodes de dtrioration rapide toutes causes confondues chez des patients atteints de FPI
Incidence 1 an 3 ans EA 14 % 21 % Dtrioration rapide 23 % 35 %

il reste peu de surface pour les changes gazeux. La mortalit des patients atteints de FPI tait plus leve en prsence quen labsence demphysme (Figure 6). Ce mauvais pronostic semble
100 80 % de survie 60 40 20 0
Exacerbation aigu Infection

12

18 24 Temps (mois)

30

36

FIGURE 4. Courbes de survie de Kaplan-Meier (intervalle entre lpisode de

dtrioration rapide et la mort ou le dernier suivi) pour des patients dont la dtrioration a t cause par une ou une infection. Song JW, et al. Eur Respir J 2011; 37(2):356-363.

100 80 % de survie 60 40
FPI stable

20 0

Dtrioration rapide focale Infection bilatrale Exacerbation aigu

12

18 24 Temps (mois)

30

36

FIGURE 5. Courbes de survie de Kaplan-Meier (intervalle entre le diagnostic et la

mort ou le dernier suivi) : absence de dtrioration rapide, dtrioration rapide focale; infection bilatrale; et EA. La survenue dune EA a t associe au pire pronostic et un taux de survie trs faible. Song JW, et al. Eur Respir J 2011; 37(2):356-363.

au moins partiellement associ lapparition dune hypertension artrielle pulmonaire svre13.


Progresseurs rapides vs lents : types biologiques distincts

Song JW et al. Eur Respir J 2011; 37(2):356-363.

Selman et al.14 ont valu les caractristiques cliniques et molculaires des progresseurs rapides et lents. Un patient tait qualifi de progresseur rapide si, au moment de consulter, ses symptmes dataient de < 6 mois (n=26) et de progresseur lent sils dataient de > 24 mois (n=88). en juger par lexamen de microrseaux dADN, le dosage de protines tissulaires et lanalyse du liquide de lavage bronchoalvolaire, le progresseur rapide reprsente un phnotype biologique distinct. Il ne consultait pas un stade moins avanc ni ne prsentait une forme plus lgre; de plus, il sapparentait au progresseur lent quant aux anomalies physiologiques, radiologiques et histopathologiques. La majorit des progresseurs rapides taient des hommes fumeurs. La courbe de survie de Kaplan-Meier diffrait significativement dans les deux groupes. La mdiane de survie tait de 27 mois (2,25 annes)

100 80 % de survie 60 40 20 0
FPI FPI / emphysme

entranant la mort par dtresse respiratoire. LA2BAR immunoractif a t observ surtout dans les cellules pithliales alvolaires et les fibroblastes des poumons de progresseurs rapides. Ces rsultats voquent la possibilit dun rle de rgulation de ladnosine ou de son rcepteur dans la FPI. Conclusions La FPI entrane une dtrioration pulmonaire mortelle. On ignore son pidmiologie au Canada, mais sa prvalence est estime 480014 900 cas et son incidence, 2300-5600 cas par anne. Au dbut, la maladie est asymptomatique. Lorsque le patient consulte, sa fonction pulmonaire sest dj dtriore au point de provoquer des symptmes. Un diagnostic prcoce peut sauver la vie du patient. La FPI se caractrise par une volution naturelle htrogne et diffrents phnotypes cliniques (Figure 7)15. Dans certains cas, le dclin respiratoire est plutt lent et constant aprs le diagnostic alors que dans dautres, il est rapide, mais il arrive aussi que des priodes de relative stabilit soient entrecoupes dpisodes de dtrioration rapide. Il y a assurment un lien entre le tabagisme et la FPI, mais il nest pas totalement lucid. Les progresseurs trs rapides sont gnralement des hommes fumeurs. Ces patients peuvent aussi souffrir demphysme, do un dclin rapide de la fonction pulmonaire. Par contre, les patients en proie des EA sont plus susceptibles de prsenter une capacit vitale force moindre et de ne pas fumer. La prdisposition gntique pourrait jouer un rle. On pense aussi que la FPI dcoule initialement de microlsions pulmonaires possiblement causes par le tabagisme, une infection virale ou une micro-aspiration chronique du contenu gastrique qui mettent la fibrose en branle. Nous comprenons lvolution naturelle de la FPI de mieux en mieux. mesure que des tudes observationnelles, des tudes translationnelles et des essais cliniques de phase III nous clairent sur son volution naturelle, nous constatons que la FPI recouvre diverses maladies ayant en commun une biopathologie sous-jacente.
RFRENCES : 1. American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:277-304. 2. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2009. 3. Raghu G,Weycker D, Edelsberg J, Bradford WZ, Oster G. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174(7):810-816.

p = 0,014 (test de Mantel-Haenszel)

20

40 Temps (mois)

60

80

FIGURE 6. Courbes de survie de Kaplan-Meier pour des patients atteints de FPI et

des patients atteints de FPI et demphysme. Dure de survie significativement plus courte en prsence demphysme. Meja M, et al. Chest 2009; 136(1):10-15.

chez les progresseurs rapides et de 93 mois (7,75 annes) chez les progresseurs lents. Lanalyse de lexpression gnique globale dans un sous-groupe de ces patients a permis de reprer lexpression diffrentielle de 437 gnes. La rgulation positive de plusieurs voies fonctionnelles est devenue apparente dans les poumons de progresseurs rapides. Ces voies qui semblent reflter diffrents mcanismes molculaires intervenant surtout dans les cellules pithliales alvolaires et les cellules msenchymateuses reposent
Apparition des symptmes Exacerbation aigu Microlsions pulmonaires FPI stable Progression lente FPI / emphysme Progression rapide

Progression de la maladie

Priode asymptomatique (mois ou annes)

9 10

4. Raghu G, Collard HR, Egan JJ et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183(6):788-824. 5. Ley B, Collard HR, Talmadge E et al. Clinical Course and Prediction of Survival in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183(4):431-440. 6. Kim DS, Collard HR, King TE. Classification and natural history of the idiopathic interstitial pneumonias. Proc Am Thorac Soc 2006; 3:285-292. 7. Statistique Canada. 2012. Profil du recensement. Recensement de 2011. No 98-316XWF au catalogue. Ottawa. Publi le 24 octobre 2012. http://www12.statcan.gc.ca/censusrecensement/2011/dp-pd/prof/index.cfm?Lang=F (consult le 20 novembre 2012). 8. Bjoraker JA, Ryu JH, Edwin MK et al. Prognostic significance of histopathologic subsets in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:199-203. 9. Nathan SD, Shlobin OA, Weir N et al. Long-term course and prognosis of idiopathic pulmonary fibrosis in the new millennium. Chest 2011; 140(1):221-229. 10. Olson AL, Swigris JJ, Lezotte DC et al. Mortality from pulmonary fibrosis increased in the United States from 1992 to 2003. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176(3):277-284. 11. Song JW, Hong SB, Lim SM, Koh Y and Kim DS. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: incidence, risk factors and outcome. Eur Respir J 2011; 37(2):356-363. 12. Collard HR, Moore BB, Flaherty KR et al. Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176(7):636-643. 13. Meja M, Carrillo G, Rojas-serrano J et al. Idiopathic pulmonary fibrosis and emphysema: decreased survival associated with severe pulmonary arterial hypertension. Chest 2009; 136(1):10-15. 14. Selman M, Carrillo G, Estrada A, et al. Accelerated Variant of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Clinical Behavior and Gene Expression Pattern. PLoS ONE 2007; 2(5):e482. 15. King TE, Pardo A and Selman M. Idiopathic pulmonary fibrosis. The Lancet 2011; 378(9807):1949-1961.

Temps (annes)
FIGURE 7. Phnotypes cliniques de la FPI. Aspects htrognes de lvolution

naturelle de la FPI : longue priode (mois ou annes) sans symptmes; lorsque le patient consulte, les lsions sont assez svres pour causer des symptmes. volution variable : dans certains cas, le dclin fonctionnel et clinique postdiagnostic est assez lent; dans dautres cas, un pisode de dtrioration rapide (souvent cause par une exacerbation aigu) prcde la phase terminale de la maladie, et pourrait en tre responsable; dans dautres cas encore, lvolution clinique est rapide. Chez les grands fumeurs, la FPI peut saccompagner demphysme, do un dclin rapide de la fonction respiratoire. Daprs King TE, et al.The Lancet 2011; 378(9807):1949-1961.

sur des gnes associs la motilit cellulaire, la diffrenciation des myofibroblastes, au stress oxydatif, la coagulation et au dveloppement. Certains gnes, comme Smad6, sont rguls la baisse chez le progresseur rapide. Le tabac joue sans doute un rle, mais lexpression diffrentielle des gnes chez le progresseur rapide et le progresseur lent observe dans cette tude diffre de lexpression diffrentielle associe au tabagisme. Parmi les gnes rguls la hausse chez le progresseur rapide figure le gne codant pour le rcepteur A2B de ladnosine (A2BAR), lequel intervient dans la diffrenciation des fibroblastes pulmonaires humains en myofibroblastes, processus cl de la fibrose. Chez des souris prsentant un dficit partiel en adnosine dsaminase, on observe une rgulation positive de ce rcepteur et lapparition spontane dune fibrose pulmonaire