PATOFISIOLOGA DEL DFICIT DE HORMONA TIROIDEA DURANTE EL DESARROLLO FETAL Juan Bernal Instituto de Investigaciones Biomdicas, CSIC-UAM, Arturo

Duperier 4, 28029 Madrid jbernal@iib.uam.es

Introduccin El resultado final de la accin de las hormonas tiroideas en el sistema nervioso central es el resultado de un complejo mecanismo en el que intervienen una serie de factores que regulan el acceso de la hormona activa, T3 a los sitios celulares donde ejerce su accin (1). La T3 es producida por la glndula tiroides, pero a nivel del sistema nervioso central, la mayor parte de esta hormona se produce a partir de T4 por la accin de la desyodasa tipo 2 (D2). En la rata se estima que el 80% de la T3 cerebral tiene este origen. Otra desyodasa, la tipo 3 (D3), degrada la T4 y T3 a metabolitos inactivos, rT3 y T2, respectivamente, por lo que la concentracin intracelular de T3 depende de la actividad relativa de estas desyodasas. La T3 intracelular acta unindose a receptores nucleares, que son factores de transcripcin regulados por ligando y, en consecuencia, la accin de T3 se ejerce mediante regulacin de la expresin gnica. Otro factor que est teniendo actualmente cada vez ms relevancia es el transporte de T4 y de T3 a travs de las membranas celulares. En este artculo se revisar el papel de cada uno de estos elementos en la accin final de la hormona tiroidea en cerebro, as como su relevancia en patologa humana. Origen materno y fetal de las hormonas tiroideas del feto y su significado fisiopatolgico En primer lugar hay que hacer una consideracin sobre las diferentes secuencias temporales del desarrollo del sistema nervioso, en relacin con la funcin tiroidea, en el ser humano y la rata, que es el animal modelo de donde se ha extrado la mayor parte de la informacin. La gestacin en la rata es de 21-22 das, y la rata recin nacida posee un grado de maduracin equivalente al del feto humano entre el 4 y 5 mes de gestacin. Por lo tanto, el desarrollo postnatal en la rata es equivalente aproximadamente al del feto humano de 4-5 meses. La glndula tiroides fetal se desarrolla en el ser humano a partir del segundo trimestre, mientras que en la rata lo hace a partir del da 17,5-18. Antes de estas fechas, la nica hormona que llega al feto es de procedencia materna. En el feto humano, la contribucin relativa de hormona de procedencia fetal va aumentando a lo largo de la gestacin, pero incluso a trmino, la contribucin de la T4 materna a la T4 del suero del recin nacido es todava del 30-50% en el humano, y del 17-18% en la rata. La hormona tiroidea de procedencia materna puede ser detectada en el embrin de rata, 3 das despus de la implantacin uterina, y en el embrin humano se detecta en el lquido celmico. La importancia de la hormona tiroidea de procedencia materna en el desarrollo del cerebro fetal se pone de manifiesto cuando se analizan los diversos sndromes que cursan con alteraciones del desarrollo por dficit hormonal tiroideo

(2). Especialmente cuando se comparan las dos formas de cretinismo, el neurolgico y el mixedematoso, entre s y con el hipotiroidismo congnito. El cretinismo neurolgico se caracteriza por retraso mental y afectacin neurolgica de carcter irreversible an cuando se instaure un tratamiento precoz con hormona tiroidea despus del nacimiento. En cambio, en el cretinismo mixedematoso y el hipotiroidismo congnito, el retraso mental no se acompaa de afectacin neurolgica, y se puede prevenir con el tratamiento temprano. Otra caracterstica diferencial del cretinismo neurolgico es la ausencia de hipotiroidismo, y la estatura normal. Las lesiones neurolgicas del cretinismo neurolgico apuntan a una afectacin de la corteza cerebral y de los ganglios basales, con espasticidad proximal, principalmente de los miembros inferiores (dipleja espstica), bradicinesia, rigidez extrapiramidal, sordomudez, estrabismo, disartria y deficiencia mental. Las afectaciones neuromotoras apuntan a una lesin durante la maduracin de los ganglios basales y de la corteza cerebral, en el segundo trimestre de gestacin (3). Como hemos dicho anteriormente, la hormona tiroidea presente en el feto en esta etapa del desarrollo es fundamentalmente de origen materno, de forma que en la patogenia de este sndrome juega un papel esencial el dficit de hormona tiroidea, especialmente T4, de la madre que, en zonas de cretinismo endmico es causada fundamentalmente por deficiencia profunda de yodo. En cambio, el cretinismo mixedematoso se caracteriza por hipotiroidismo, con alteraciones craneofaciales, baja estatura, falta de desarrollo sexual, y retraso mental, menos acusado que en el neurolgico. La causa de este sndrome es la falta de hormona tiroidea durante el tercer trimestre, por deficiencia del tiroides fetal debido a falta de yodo combinado con otros factores, como presencia de bocigenos en la dieta o deficiencia de selenio. En el hipotiroidismo congnito no tratado tampoco existen alteraciones neurolgicas, y los sntomas se deben a deficiencia hormonal tiroidea durante el perodo neonatal. La razn por la que, incluso en la agenesia tiroidea total no exista afectacin neurolgica tan profunda como el cretinismo neurolgico, se debe al efecto protector de la hormona tiroidea materna durante la primera mitad de gestacin. Receptores de hormona tiroidea Como es bien sabido, los receptores de hormona tiroidea son protenas nucleares que tienen la propiedad de unir T3 y DNA (4). La unin a DNA es muy especfica a determinadas secuencias denominadas elementos de respuesta a T3, y estn situadas en regiones de control de los genes regulados. Los receptores de T3 estn codificados por dos genes distintos que dan lugar a dos tipos, TR y TR , y varias isoformas. Los receptores son factores de transcripcin, es decir regulan la tasa de transcripcin de los genes regulados mediante interaccin con otras protenas de la maquinaria de transcripcin. En ausencia de T3, los receptores poseen actividad represora de la transcripcin, mientras que en presencia de T3, la activan. Esta propiedad de los receptores de T3 es importante para comprender resultados recientes obtenidos con ratones mutantes en diversas formas de receptor, y proporcionan una visin diferente de la clsica sobre el papel de las hormonas tiroideas en la regulacin de procesos biolgicos. La represin gnica inducida por el receptor en ausencia de hormona, es decir por el aporreceptor, podra ser causa de las alteraciones que se observan durante el desarrollo, y quizs tambin en los animales adultos. Resultados recientes de nuestro laboratorio (5), as como de Samarut y cols. (6), sugieren que alteraciones que se observan

en animales profundamente hipotiroideos son debidas al efecto represor del aporreceptor, ms que a la falta de induccin por la hormona. En nuestro caso, observamos que los animales deficientes del receptor TR 1 no presentan las tpicas alteraciones del desarrollo del cerebelo que se observan en animales profundamente hipotiroideos. Es ms, la induccin de hipotiroidismo en estos animales no tienen ningn efecto sobre la migracin de clulas granulares, o la diferenciacin de las clulas de Purkinje, lo que indica que para la regulacin de estos procesos las hormonas tiroideas son necesarias slo en presencia del receptor, para evitar la accin represora del aporreceptor. Aunque la realidad es ms compleja, pues los animales deficientes de receptor presentan otras alteraciones (7), los datos sealan que gran parte de los defectos que se observan en el hipotiroidismo, al menos durante del desarrollo, se deben a represin por el aporreceptor. Desde el punto de vista ontognico, los receptores de T3 son detectables en cerebro humano hacia la dcima semana del desarrollo fetal, y su concentracin aumenta durante las siguientes semanas (8). Esta fase coincide con el perodo crtico de desarrollo de los ganglios basales y de la corteza cerebral, y proporciona un argumento adicional para explicar la patogenia del cretinismo neurolgico, en base a una deficiencia de hormona tiroidea durante el segundo trimestre. En el cerebro de rata, el receptor est presente en concentraciones significativas a partir del da 14 postconcepcin (9). Se puede pues, inferir, que las hormonas tiroideas actan a partir de la semana 10 en el ser humano y del dia 14 postconcepcin en la rata. Sin embargo, al menos desde el punto de vista terico, podran ser posibles acciones de la hormona tiroidea incluso antes, dado que est cada vez ms aceptada la posibilidad de acciones extragenmicas de las hormonas tiroideas, especialmente de T4 (10). Aunque no hay datos que lo apoyen, se puede plantear como hiptesis de trabajo la posibilidad de acciones extragenmicas de T4, a nivel por ejemplo de la membrana celular, incluso antes de la aparicin de los receptores nucleares durante la ontognesis. Desyodasas Las desyodasas constituyen otro de los factores importantes en la regulacin por hormona tiroidea. Como es sabido, las desyodasas son enzimas que metabolizan las hormonas tiroideas mediante desyodacin. Hay tres tipos, que se distinguen en funcin de sus caractersticas cinticas, y corresponden a tres entidades moleculares, denominadas desyodasas tipo 1 (D1), 2 (D2) y 3 (D3) (11). D1 y D2 catalizan la desyodacin, en el anillo externo, del tomo en posicin 5, y da lugar a T3 a partir de T4, y a 3,5-T2 a partir de rT3. La D3 cataliza la desyodacin en el anillo interno, del tomo de yodo en posicin 5, dando lugar a rT3 a partir de T4 y a 3,5-T2 a partir de T3. La expresin de desyodasas en el sistema nervioso central durante el desarrollo es indicativa de la importancia de la regulacin de las concentraciones de T3 mediante la regulacin de su formacin a partir de T4 y de su degradacin. El cerebro expresa D2 y D3, fundamentalmente. D3 se expresa en etapas tempranas del desarrollo, mientras que la expresin de D2 es ms tarda. Las actividades ms elevadas de D3 se alcanzan en el desarrollo temprano, especialmente en el sitio de implantacin del embrin en el tero, y en la placenta, lo que sugiere un efecto protector para impedir que cantidades excesivas de hormona tiroidea pueda llegar al embrin y al feto (12). En el cerebro, la D3 es de expresin neuronal.

La D2 posee una gran importancia, pues de su actividad depende la formacin local de T3 a partir de T4 en el cerebro. En circunstancias de disminucin del aporte de hormona tiroidea, la actividad de la enzima aumenta, y por tanto la eficiencia de conversin de T4 en T3, por lo que constituye un elemento regulador clave en respuesta a estados de hipotiroidismo. La D2 no se expresa en las neuronas, sino en clulas gliales, de dos tipos (13). Por un lado, en los astrocitos, clulas en contacto directo con la barrera hematoenceflica y con las neuronas. La presencia de D2 en los astrocitos hace pensar que la T4 pasara a estas clulas a travs de la barrera hematoenceflica, y la T3 generada pasara de los astrocitos a las neuronas. El otro tipo celular que expresa D2 son los tanicitos, unas clulas gliales especializadas que revisten la parte inferior del tercer ventrculo, localizacin en la que sustituyen a los ependimocitos. Los tanicitos estn en contacto con el lquido cefalorraqudeo, y emiten prolongaciones que atraviesan el parnquima para establecer contactos con neuronas, vasos del hipotlamo, vasos porta hipofisarios y terminaciones de neuronas neurosecretoras en la eminencia media. El papel fisiolgico de los tanicitos en cuanto a clulas productoras de T3, no est suficientemente aclarado, pero podran intervenir en la regulacin de la secrecin de TSH mediante la secrecin directa de T3 a los vasos porta. Transportadores de membrana para hormonas tiroideas. En el flujo y transporte de T4 y T3 a travs de los diferentes compartimentos, es decir la barrera hemotoenceflica, los plexos coroideos, y las membranas de astrocitos, tanicitos y neuronas, intervienen transportadores de membrana que actualmente estn adquiriendo una gran relevancia fisiopatolgica (14). Se han descrito varias familias de genes que codifican protenas con funcin de transporte de hormona tiroidea a travs de la membrana celular (15). Entre ellos, en cerebro podran jugar un papel importante miembros de la familia OATP (Organic Anion Transporting Polypeptides ) y MCT (Monocarboxylate Transporters). El transportador conocido como OATP-F en humanos y Oatp14 en la rata, se expresa preferentemente en cerebro, y especficamente en las clulas endoteliales de los capilares, y en el plexo coroideo. Este transportador posee una mayor eficiencia de transporte de T4 y de rT3, que de T3, por lo que podra estar implicado en la entrada de T4, a travs de la barrera hematoenceflica a los astrocitos, y a travs del plexo coroideo al lquido cefalorraqudeo, de donde pasara a los tanicitos. En estas clulas, astrocitos y tanicitos, como hemos dicho anteriormente, ocurre la desyodacin de T4 en T3 que, una vez formada, debe pasar a las neuronas para su accin. Pues bien, en las membranas de las neuronas se expresa el transportador MCT8, para T4 y T3, con mayor afinidad para el transporte de T3 que de T4. Aunque otros transportadores de la familia MCT transportan importantes substratos metablicos, como lactato y piruvato, hasta ahora no se ha demostrado que MCT8 transporte algn otro substrato adems de T4 y T3, aunque esta posibilidad no debe ser descartada. Las afinidades relativas de transporte de T4 y T3, y las caractersticas de su expresin indican que los transportadores OATP-F/Oatp14 y MCT8 podran ser parte esencial de los mecanismos que regulan el aporte de hormona tiroidea al cerebro y la concentracin intraneuronal de T3. En espera de la obtencin de ratones mutantes deficientes en estos transportadores, y del anlisis del fenotipo resultante, se han descrito recientemente mutaciones del transportador MCT8 en

humanos, que dan una gran relevancia patofisiolgica a este transportador (16, 17). MCT8 es una protena de la membrana plasmtica con 12 segmentos transmembranas, codificada por un gen localizado en cromosoma X. Se han estudiado hasta ahora 7 pacientes con mutaciones de este transportador. El sndrome resultante, ligado al cromosoma X, ha sido descrito en nios varones de corta edad, y se caracteriza por retraso global del desarrollo, hipotona proximal severa, con falta de control de la posicin de la cabeza, alteraciones de la audicin, cuadriplegia espstica, movimientos distnicos y disquinesias paroxsticas. Junto a este sndrome de grave afectacin neurolgica, existen alteraciones de las hormonas tiroideas circulantes consistentes en un aumento de la concentracin de T3, total y libre, y disminucin de T4 y de rT3, con TSH normal o ligeramente elevada. En fibroblastos de estos pacientes la deficiente entrada de T3 en las clulas produce un incremento compensador de la actividad desyodasa tipo 2, con un incremento de la produccin intracelular de T3 que, una vez exportada al medio extracelular, se acumula en suero al no ser recaptada por las clulas (18). El aumento de T3 y la disminucin de rT3 podra tambin explicarse por deficiente entrada de T4 y de T3 en las neuronas, clulas donde se expresa la D3, y por consiguiente la disminucin de su degradacin. Desde el punto de vista neurolgico, se plantea la cuestin de si el sndrome es la consecuencia de falta de accin de T3 en las neuronas. La gravedad del sndrome neurolgico, no obstante, plantea la duda de si una disminucin de la entrada de T3 en las neuronas podra causar dicho sndrome. El nico sndrome con el que es posible su comparacin es con el cretinismo neurolgico que, como hemos indicado anteriormente, cursa con afectacin neuromotora de intensidad variable, espasticidad y rigidez, y trastornos extrapiramidales, estrabismo, disartria, sordomudez, etc. El cuadro resultante de las mutaciones de MCT8 son de una afectacin neurolgica mucho ms grave, pero se podra hipotetizar que el defecto de entrada de T3 en las neuronas, produce un hipotiroidismo celular an ms intenso que la deficiencia de yodo. La gravedad de los sntomas se debera a un hipotiroidismo celular intenso y prolongado desde edades tempranas del desarrollo. No obstante, no puede descartarse que MCT8 facilite el transporte de algn otro metabolito importante para la maduracin y funcin neuronales, cuya falta pueda ser determinante o al menos aadirse a la deficiencia de T3. Conclusiones Hemos visto que la accin de la hormona tiroidea en el cerebro fetal es muy compleja, con la participacin de diversos elementos procesos fisiolgicos encaminados a la regulacin fina de la concentracin final de T3 en las clulas diana para actuar a nivel de los receptores nucleares. Dentro de estos procesos hemos discutido el papel relativo de las hormonas de procedencia materna y fetal, de las desyodasas y su expresin regional y celular, y de los receptores. Finalmente, la descripcin de las mutaciones en el transportador MCT8 con sus consecuencias clnicas asociadas, abren nuevas perspectivas sobre el papel fisiolgico de los transportadores y las consecuencias clnicas de sus alteraciones.

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