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CELULAS TRONCALES

Y MEDICINA REGENERATIVA

CELULAS TRONCALES
Y MEDICINA REGENERATIVA

EDITORES:
Rosana Pelayo
Investigadora
Unidad de Investigacin Mdica
en Enfermedades Oncolgicas
Instituto Mexicano del Seguro Social

Jess Santa-Olalla
Investigador
Facultad de Medicina
Universidad Autnoma del Estado de Morelos

Ivn Velasco
Investigador
Instituto de Fisiologa Celular
Universidad Nacional Autnoma de Mxico

VI

Primera edicin 2011


D.R. 2011 Universidad Nacional Autnoma de Mxico
Ciudad Universitaria, Mxico,
Del. Coyoacn, 04510, D.F.
ISBN: 978-607-02-2568-0
Diseo de portada:
D.G. Betzabel Bojalil
Diseo y formacin de interiores:
D.G. Viktor Manuel Snchez Virgen
Prohibida la reproduccin total o parcial por cualquier medio
sin la autorizacin escrita del titular de los derechos patrimoniales.
Impreso y hecho en Mxico por Ediciones Buena Onda S.A. de C.V.
Printed and made in Mexico.

AUTORES:

Juan Jos Acevedo Fernndez

Cuerpo Acadmico de Fisiologa y Fisiopatologa de la Facultad de Medicina,


Universidad Autnoma del Estado de Morelos.

Jos Santos Angeles Chimal

Cuerpo Acadmico de Fisiologa y Fisiopatologa de la Facultad de Medicina,


Universidad Autnoma del Estado de Morelos. Unidad de Diagnstico y Medicina
Molecular Dr. Ruy Prez Tamayo, Facultad de Medicina-UAEM, Hospital del Nio
Morelense.

Martha Elena Castro

Laboratorio de Clulas Troncales Mesenquimales. Unidad de Investigacin Mdica


en Enfermedades Oncolgicas, Hospital de Oncologa. Centro Mdico Nacional
Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.

Mara Antonieta Chvez-Gonzlez

Laboratorio de Clulas Troncales Leucmicas. Unidad de Investigacin Mdica


en Enfermedades Oncolgicas, Hospital de Oncologa. Centro Mdico Nacional
Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.

Jess Chimal-Monroy

Instituto de Investigaciones Biomdicas. Departamento de Medicina Genmica y


Toxicologa Ambiental. Universidad Nacional Autnoma de Mxico.

Donovan Correa Gallegos

Instituto de Investigaciones Biomdicas. Departamento de Medicina Genmica


y Toxicologa Ambiental. Laboratorio Bases Moleculares de la Morfognesis de la
Mano. Universidad Nacional Autnoma de Mxico.

Vernica Daz-Hernndez

Departamento de Embriologa, Facultad de Medicina, Universidad Nacional


Autnoma de Mxico.

Emmanuel Daz-Martnez

Instituto de Fisiologa Celular - Neurociencias. Universidad Nacional Autnoma


de Mxico.

Diana Escalante-Alcalde

Divisin de Neurociencias, Departamento de Neurodesarrollo y Fisiologa.


Instituto de Fisiologa Celular. Universidad Nacional Autnoma de Mxico.

VII

Vernica Fernndez Snchez

Laboratorio de Clulas Troncales y Progenitoras Hematopoyticas. Unidad de


Investigacin Mdica en Enfermedades Oncolgicas, Hospital de Oncologa.
Centro Mdico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.

Patricia Flores Guzmn

Laboratorio de Clulas Troncales y Progenitoras Hematopoyticas.


Unidad de Investigacin Mdica en Enfermedades Oncolgicas, Hospital de
Oncologa, Centro Mdico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.

Eugenia Flores Figueroa

Laboratorio de Microambiente Hematopoytico. Unidad de Investigacin Mdica


en Enfermedades Oncolgicas. Hospital de Oncologa. Centro Mdico Nacional
Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.

Claudio Ivn Galvn-Hernndez

Instituto de Investigaciones Biomdicas. Departamento de Medicina Genmica


y Toxicologa Ambiental. Laboratorio Bases Moleculares de la Morfognesis de la
Mano. Universidad Nacional Autnoma de Mxico.

VIII

Karlen Gazarian

Laboratorio de Gentica Molecular, Departamento de Medicina Genmica


y Toxicologa Ambiental, Instituto de Investigaciones Biomdicas, Universidad
Nacional Autnoma de Mxico.

Mnica Lamas

Departamento de Farmacobiologa. Centro de Investigacin y de Estudios Avanzados


del IPN (Cinvestav).

Rubn Lisker

Direccin de Investigacin, Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin


Salvador Zubirn. Profesor Emrito de la UNAM.

Rodrigo Lpez-Gonzlez

Departamento de Neurociencias. Instituto de Fisiologa Celular.


Universidad Nacional Autnoma de Mxico.

Hctor Mayani

Laboratorio de Clulas Troncales y Progenitoras Hematopoyticas. Unidad de


Investigacin Mdica en Enfermedades Oncolgicas, Hospital de Oncologa.
Centro Mdico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.

Horacio Merchant-Larios

Departamento de Biologa Celular y Fisiologa, Instituto de Investigaciones


Biomdicas, Universidad Nacional Autnoma de Mxico.

Juan Jos Montesinos

Laboratorio de Clulas Troncales Mesenquimales. Unidad de Investigacin Mdica


en Enfermedades Oncolgicas, Hospital de Oncologa. Centro Mdico Nacional
Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.

Dafne Linda Moreno Lorenzana

Laboratorio de Clulas Troncales Leucmicas. Unidad de Investigacin Mdica


en Enfermedades Oncolgicas, Hospital de Oncologa. Centro Mdico Nacional
Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.

Rosana Pelayo

Laboratorio de Linfopoyesis. Unidad de Investigacin Mdica en Enfermedades


Oncolgicas, Hospital de Oncologa. Centro Mdico Nacional Siglo XXI, Instituto
Mexicano del Seguro Social.

Vctor Manuel Rodrguez Molina

Cuerpo Acadmico de Fisiologa y Fisiopatologa de la Facultad de Medicina,


Universidad Autnoma del Estado de Morelos.

Jess Santa-Olalla Tapia

Cuerpo Acadmico de Fisiologa y Fisiopatologa de la Facultad de Medicina,


Universidad Autnoma del Estado de Morelos. Unidad de Diagnstico y Medicina
Molecular Dr. Ruy Prez Tamayo, Facultad de Medicina-UAEM, Hospital del Nio
Morelense.

Eduardo Vadillo

Laboratorio de Linfopoyesis. Unidad de Investigacin Mdica en Enfermedades


Oncolgicas, Hospital de Oncologa. Centro Mdico Nacional Siglo XXI, Instituto
Mexicano del Seguro Social.

Ivn Velasco

Instituto de Fisiologa Celular - Neurociencias. Universidad Nacional Autnoma de


Mxico.

IX

CONTENIDO:

Prlogo.................................................................................................... XXXIII

Captulo I

Clulas troncales y medicina regenerativa:


conceptos bsicos, estado actual y perspectivas futuras ....................35
Hctor Mayani
Resumen
Introduccin
Qu son las clulas troncales?.....................................................................37
Clulas troncales durante el desarrollo.........................................................38
Biologa de las clulas troncales.....................................................................40
Frecuencia y localizacin espacial de las clulas troncales............. 41
Cmo se regulan las funciones de las clulas troncales?...............42
Cambios en la funcin de las clulas troncales
durante el desarrollo ..............................................................................45
Plasticidad.........................................................................................................46
Plasticidad de las HSC............................................................................48
Plasticidad de las NSC............................................................................48
Controversias en torno a la plasticidad...............................................49
Medicina regenerativa....................................................................................52
Conclusiones y perspectivas ..............................................................................53
Agradecimientos...................................................................................................54
Referencias............................................................................................................55

XI

Captulo II

Clulas troncales embrionarias .....................................................................57


Ivan Velasco, Emmanuel Daz-Martnez,
Rodrigo Lpez-Gonzlez & Diana Escalante-Alcalde
Resumen
Introduccin
Clulas troncales en el embrin temprano...................................................58
Clulas troncales pluripotenciales.................................................................59
Clulas troncales embrionarias.......................................................................60
Derivacin y caracterizacin
de las clulas troncales embrionarias .................................................60
Otras clulas pluripotenciales obtenidas
de fuentes naturales o artificiales......................................................... 61

XII

Regulacin intrnseca y extrnseca del estado pluripotencial...........63


Diferenciacin de clulas troncales embrionarias.............................66
Conclusiones..........................................................................................................68
Agradecimientos...................................................................................................68
Referencias............................................................................................................69

Captulo III

Gnadas, clulas germinales y clulas troncales .................................... 71


Horacio Merchant-Larios & Vernica Daz-Hernndez
Resumen
Introduccin
El inicio del desarrollo.......................................................................................73
Determinacin de la lnea germinal.............................................................. 74
Aspectos embriolgicos......................................................................... 74
Aspectos moleculares............................................................................ 75

Interacciones entre la lnea germinal y la somtica....................................77


Las clulas precursoras germinales
como clulas troncales pluripotenciales.............................................78
De clulas germinales primordiales a clulas troncales pluripotenciales... 81
El camino inverso: de clulas troncales somticas a clulas germinales....82
El trasplante de clulas troncales embrionarias y clulas troncales
pluripotenciales inducidas causa la formacin de teratomas in vivo......85
Conclusiones..........................................................................................................85
Agradecimientos...................................................................................................86
Referencias............................................................................................................87

Captulo IV

Clulas troncales neurales ..............................................................................89


Juan Jos Acevedo Fernndez, Jos Santos ngeles Chimal,
Vctor Manuel Rodrguez Molina & Jess Santa-Olalla Tapia
Resumen
Introduccin
Origen del sistema nervioso y la clula troncal neural...............................90
Neurulacin..............................................................................................90
Las clulas troncales neurales............................................................... 94
El linaje neural...................................................................................................97
Constituyentes del linaje neural............................................................98
Sistemas in vitro para el estudio del linaje neural..............................100
La diferenciacin neural................................................................................103
La identidad posicional........................................................................103
Diferenciacin neuronal.......................................................................106
Diferenciacin glial...............................................................................108
Neurognesis en el adulto.............................................................................109

XIII

Mtodos para la deteccin de la proliferacin celular


y la neurognesis en el cerebro humano..........................................109
Zonas con actividad de neurognesis
en el cerebro adulto humano............................................................. 110
Proliferacin, migracin y neurognesis
en la corriente migratoria rostral.........................................................111
Conclusiones........................................................................................................ 112
Agradecimientos................................................................................................. 113
Referencias.......................................................................................................... 114

Captulo V

Clulas troncales mesenquimales .............................................................. 119


Juan Jos Montesinos & Marta Elena Castro

XIV

Resumen
Introduccin
Biologa de las clulas troncales mesenquimales...................................... 120
Plasticidad de las clulas troncales mesenquimales................................. 123
Capacidad de soporte hematopoytico
de las clulas troncales mesenquimales..................................................... 127
Inmunorregulacin por las clulas troncales mesenquimales..................130
Clulas troncales mesenquimales y terapia celular..................................133
Soporte hematopoytico y enfermedad injerto contra hospedero .... 134
Enfermedades autoinmunes...............................................................135
Regeneracin de tejidos...................................................................... 136
Conclusiones........................................................................................................ 137
Agradecimientos.................................................................................................138
Referencias.......................................................................................................... 139

Captulo VI

El sistema hematopoytico a partir de clulas troncales..................... 143


Rosana Pelayo & Eduardo Vadillo
Resumen
Introduccin
El descubrimiento de las clulas troncales hematopoyticas
y la generacin del sistema sanguneo.......................................................144
Estructura jerrquica del sistema hematopoytico................................... 146
La diferenciacin mieloide o mielopoyesis................................................. 150
Diferenciacin eritroide-megacarioctica......................................... 151
Diferenciacin granulo-monoctica................................................... 152
La diferenciacin linfoide o linfopoyesis...................................................... 153
Los progenitores linfoides..................................................................... 153
Diferenciacin de clulas B y NK........................................................ 154
Diferenciacin de clulas T.................................................................. 155
Factores intrnsecos y extrnsecos que regulan
la diferenciacin hematopoytica ............................................................. 156
El ciclo celular de las clulas primitivas.............................................. 156
Redes de factores de transcripcin ................................................... 157
Microambiente de la mdula sea ................................................... 161
Perturbacin del microambiente hematopoytico......................... 163
Sistemas de estudio de las clulas troncales
y progenitores hematopoyticos................................................................. 164
Citometra de flujo................................................................................. 164
Ensayos in vivo....................................................................................... 167
Ensayos in vitro....................................................................................... 169
Conclusiones........................................................................................................ 170
Agradecimientos................................................................................................. 170
Referencias.......................................................................................................... 171

XV

Captulo VII

El nicho de las clulas troncales ................................................................. 175


Eugenia Flores Figueroa
Resumen
Introduccin
El origen del concepto del nicho................................................................. 176
Mecanismos de regulacin de las clulas troncales
por las clulas del nicho................................................................................ 177
El nicho de las clulas troncales de la lnea germinal
en invertebrados............................................................................................ 179
El nicho de las clulas troncales de la lnea germinal en C. elegans.... 179
El nicho de las clulas troncales de la lnea germinal en Drosophila....180
El nicho de las clulas troncales en mamferos.......................................... 182

XVI

El nicho de las clulas troncales hematopoyticas


como modelo de estudio.................................................................... 182
Componente hematopoytico..........................................................183
Componente vascular.........................................................................183
Componente estromal.........................................................................184
Componente nervioso..........................................................................185
Nicho Hematopoytico.................................................................................185
La identidad de las clulas del nicho.................................................185
Osteoblastos.......................................................................................... 186
Clulas endoteliales.............................................................................. 187
Clulas troncales mesenquimales.......................................................188
Conclusiones........................................................................................................ 191
Agradecimientos................................................................................................. 191
Referencias.......................................................................................................... 192

Captulo VIII

Sangre de cordn umbilical: biologa,


almacenamiento y trasplante clnico ....................................................... 195
Patricia Flores Guzmn & Vernica Fernndez Snchez
Resumen
Introduccin
Historia
Tipos de clulas troncales presentes en la sangre de cordn umbilical... 196
Caractersticas biolgicas de las clulas troncales hematopoyticas
y clulas progenitoras hematopoyticas.................................................... 197
Origen de las clulas troncales hematopoyticas
en sangre de cordn umbilical........................................................... 198
Inmunofenotipo y morfologa.............................................................. 199
Regulacin del ciclo celular y la senescencia..................................200
Respuesta in vitro de las clulas troncales
y progenitoras de la sangre de cordn umbilical............................203
Almacenamiento de la sangre de cordn umbilical................................205
Experiencia clnica.........................................................................................209
Tipificacin............................................................................................. 211
Dosis........................................................................................................ 211
Enfermedad injerto contra husped.................................................. 212
Injerto de los diferentes linajes celulares............................................ 212
Experiencia en trasplantes no hematopoyticos............................. 213
Conclusiones........................................................................................................ 214
Agradecimientos................................................................................................. 214
Referencias.......................................................................................................... 215

XVII

Captulo IX

Clulas troncales tumorales: el modelo de leucemias mieloides ...... 219


Mara Antonieta Chvez-Gonzlez & Dafne Moreno Lorenzana
Resumen
Introduccin
Clula troncal tumoral y su origen ..............................................................220
Definicin de leucemias mieloides...............................................................223
Propiedades de las clulas troncales y progenitoras leucmicas ..........225
Fenotipo y organizacin jerrquica....................................................225
Alteraciones en el comportamiento celular......................................227
Ciclo celular vs quiescencia................................................................228
Diseo de frmacos y resistencia a terapia...............................................229
Nicho de las clulas troncales leucmicas.................................................232

XVIII

Clulas troncales en tumores slidos: mama, cerebro y colon................234


Conclusiones........................................................................................................235
Agradecimientos.................................................................................................236
Referencias..........................................................................................................237

Captulo X

Trasplante de clulas hematopoyticas ..................................................239


Hctor Mayani
Resumen
Introduccin
Perspectiva histrica......................................................................................240
Fuentes de clulas hematopoyticas.........................................................242
Mdula sea..........................................................................................242
Sangre perifrica movilizada...............................................................243
Sangre de cordn umbilical................................................................245

Tipos de trasplantes de clulas hematopoyticas....................................246


Biologa del trasplante hematopoytico....................................................249
Estado actual de los HCT en el mundo....................................................... 251
El trasplante hematopoytico en Mxico................................................... 251
El futuro del HCT .............................................................................................252
Conclusiones........................................................................................................253
Agradecimientos.................................................................................................253
Referencias..........................................................................................................254

Captulo XI

Regeneracin ..................................................................................................255
Jess Chimal-Monroy, Donovan Correa Gallegos
& Claudio Ivn Galvn-Hernndez
Resumen
Introduccin
Qu es la regeneracin.....................................................................................255
Mitologa de la regeneracin o de la inmortalidad.........................256
Historia de la regeneracin.................................................................257
Definiendo el fenmeno................................................................................259
La regeneracin mediada por clulas troncales.............................262
Regeneracin por epimorfosis............................................................262
Regeneracin de planarias.................................................................262
Regeneracin de extremidades de urodelos...................................263
Regeneracin de las aletas de peces...............................................264
Regeneracin por morfalaxis..............................................................265
Regeneracin de hidras.......................................................................265
Regeneracin compensatoria............................................................266
Regeneracin del hgado....................................................................266
Otros modelos de regeneracin..................................................................266

XIX

Regeneracin de la punta de los dedos en mamferos..................266


Regeneracin de las astas..................................................................269
Regeneracin en otros organismos....................................................269
Evolucin y regeneracin.............................................................................269
Medicina regenerativa..................................................................................271
Conclusiones...................................................................................................272
Agradecimientos............................................................................................272
Referencias......................................................................................................273

Captulo XII

Las clulas troncales en el rescate de patologas


del sistema nervioso ........................................................................................ 275
Mnica Lamas & Ivn Velasco

XX

Resumen
Introduccin
Restauracin de la visin............................................................................... 276
Estructura del ojo y el proceso de la visin........................................ 276
Medicina regenerativa ocular: estrategias y dificultades...............277
Medicina regenerativa ocular: la crnea.........................................278
Medicina regenerativa ocular: la retina............................................280
Perspectivas: una visin de futuro.......................................................283
Enfermedades del sistema nervioso central
y su tratamiento con clulas troncales:
Parkinson y esclerosis lateral amiotrfica como ejemplos........................283
Enfermedad de Parkinson....................................................................285
Modelos animales de la enfermedad de Parkinson.........................287
Diferenciacin de clulas troncales a neuronas
que secretan dopamina y su trasplante en modelos
de la enfermedad de Parkinson..........................................................289

Esclerosis lateral amiotrfica................................................................290


Modelos animales de la esclerosis lateral amiotrfica..................... 291
Diferenciacin de clulas troncales a neuronas motoras...............292
Terapia celular en modelos animales
de la esclerosis lateral amiotrfica......................................................292
Clulas troncales pluripotentes inducidas de pacientes
con esclerosis lateral amiotrfica..........................................................293
Conclusiones........................................................................................................293
Agradecimientos................................................................................................. 294
Referencias..........................................................................................................295

Captulo XIII

Reprogramacin de clulas diferenciadas


al estado pluripotencial .....................................................................................299
Karlen Gazarian
Resumen
Introduccin
Desarrollo de la metodologa para la reprogramacin de clulas
diferenciadas y la obtencin de clulas troncales pluripotenciales
inducidas: reprogramacin por transferencia nuclear..............................301
Identificacin de los genes que determinan dos propiedades
de las clulas troncales embrionarias: autorrenovacin
y pluripotencialidad.................................................................................302
La estrategia experimental utilizada en la primera reprogramacin....304
Etapas de la reprogramacin ........................................................................305
Mecanismos epigenticos .............................................................................. 310
Potenciacin de la reprogramacin con molculas orgnicas ............. 310
Deficiencias de la metodologa para la reprogramacin........................ 311

XXI

Reprogramacin sin el uso de vectores retrovirales.................................... 311


Potencial de las clulas troncales pluripotenciales inducidas
de generar clulas diferenciadas para estudios bsicos
y de medicina regenerativa ........................................................................... 312
Conclusiones............................................................................................................ 314
Agradecimientos.................................................................................................... 314
Referencias.............................................................................................................. 315

Captulo XIV

Manipulacin gentica para el estudio funcional


de clulas troncales .................................................................................... 317
Diana Escalante-Alcalde
Resumen

XXII

Introduccin
El ratn como modelo de estudio.......................................................... 317
Cultivo y manipulacin de embriones............................................. 318
Tcnicas de modificacin gentica en mamferos................................. 320
Ratones transgnicos....................................................................... 320
Modificacin dirigida de un locus por recombinacin
homloga en clulas troncales embrionarias................................ 322
Generacin de clulas troncales embrionarias
y animales con modificaciones genticas diseadas............................ 323
Recombinacin homloga en clulas troncales
embrionarias de ratn.......................................................................... 323
Generacin de ratones quimricos................................................. 325
Anlisis fenotpico de las mutaciones diseadas en animales...... 327
Mutaciones dirigidas de manera condicionada............................ 328
Algunas aplicaciones al estudio de clulas troncales............................ 330
Modificacin gentica dirigida en clulas troncales
embrionarias humanas..................................................................... 331

Conclusin................................................................................................. 332
Referencias................................................................................................ 333

Captulo XV

Aspectos bioticos del estudio y uso de clulas troncales ..................335


Rubn Lisker
Resumen
Introduccin
Clonacin reproductiva y clonacin terapetica......................................336
Clulas troncales................................................................................................338
Clulas troncales pluripotenciales inducidas (iPSC)....................................339
Problemas ticos de las clulas troncales.................................................... 340
Postura conservadora............................................................................ 340
Postura no conservadora.......................................................................341
Postura intermedia.................................................................................. 343
Conclusiones........................................................................................................... 343
Referencias..............................................................................................................345

Captulo XVI

Clulas troncales y medicina regenerativa en Mxico .........................347


Hctor Mayani, Mnica Lamas & Ivn Velasco
Resumen
Introduccin
La investigacin sobre clulas troncales en Mxico.................................. 348
Medicina regenerativa.....................................................................................351
Conclusiones.......................................................................................................354
Agradecimientos................................................................................................355
Referencias.........................................................................................................356

XXIII

CAPITULO I

Fig 1.

Pag. 38

Fig. 2.

Pag. 39

Fig. 3.

Pag. 43

Fig. 4.

Pag. 47

Fig. 5.

Pag. 51

CAPITULO II

Fig.1.

Pag. 59

Fig. 2.

Pag. 63

Fig. 3.

Pag. 64

Fig. 4.

Pag. 67

Fig. 5.

Pag. 68

CAPITULO III

Fig. 1.

Pag. 72

Fig. 2.

Pag. 74

Fig. 3.

Pag. 76

Fig. 4.

Pag. 77

Fig.5.

Pag. 80

Fig. 6.

Pag. 81

Fig. 7.

Pag. 82

Fig. 8.

Pag. 85

CAPITULO IV

Fig. 1.

Pag. 93

Fig. 2.

Pag. 97

Fig. 3.

Pag. 100

Fig. 4.

Pag. 102

Fig. 5.

Pag. 105

Fig. 6.

Pag. 107

Fig. 7.

Pag. 112

CAPITULO V

Fig. 1.

Pag. 121

Fig. 2.

Pag. 124

Fig. 3.

Pag. 131

Fig. 4.

Pag. 134

CAPITULO VI

Fig. 1.

Pag. 147

Fig. 2.

Pag. 157

Fig. 3.

Pag. 159

Fig. 4.

Pag. 160

Fig. 5.

Pag. 162

Fig. 6.

Pag. 166

Fig. 7.

Pag. 168

CAPITULO VII

Fig. 1.

Pag. 178

Fig. 2.

Pag. 190

CAPITULO IX

Fig. 1.

Pag. 222

Fig. 2.

Pag. 223

Fig. 3.

Pag. 226

Fig.4.

Pag. 230

Fig. 5.

Pag. 232

CAPITULO X

Fig. 1.

Pag. 245

Fig. 2.

Pag. 247

Fig. 3.

Pag. 248

Fig. 4.

Pag.250

CAPITULO XI

Fig. 1.

Pag. 256

Fig. 2.

Pag. 260

Fig. 3.

Pag. 261

Fig. 4.

Pag. 268

Fig. 5.

Pag. 271

CAPITULO XII

Fig. 1.

Pag. 276

Fig. 2.

Pag. 279

Fig. 2.

Pag. 281

Fig. 4.

Pag. 284

Fig. 5.

Pag. 288

Fig 6.

Pag. 289

Fig. 7.

Pag. 293

CAPITULO XIII

Fig. 1.

Pag. 300

Fig 2.

Pag. 303

Fig. 3.

Pag. 309

CAPITULO XIV

Fig. 1.

Pag. 319

Fig. 2.

Pag. 320

Fig. 3.

Pag. 322

Fig. 4.

Pag. 325

Fig. 5.

Pag. 326

Fig.6.

Pag. 329

Fig.7.

Pag. 332

CAPITULO XV

Fig. 1

Pag. 337

ABREVIATURAS
-SMA: Actina alfa de msculo liso, del ingls Smooth Muscle Actin
6-OHDA: 6-hidroxidopamina

AGM: Aorta-gnada-mesonefros

ALCAM: Molcula de adhesin celular de leucocitos activados, del ingls Leukocyte


Activated Cell Adhesion Molecule







ALS: Esclerosis lateral amiotrfica, del ingls Amyotrophic Lateral Sclerosis


Ang-1: Angiopoyetina 1
ANR: Cresta neural anterior, del ingls Anterior Neural Ridge
ANSC: Clulas troncales neurales del cerebro adulto, del ingls Adult Neural Stem
Cells
ASC: Clulas troncales de adulto, del ingls Adult Stem Cells
bFGF: Factor de Crecimiento Fibroblstico Bsico, del ingls basic Fibroblast
Growth Factor
BFU-E: Unidades formadoras de brotes eritroides, del ingls Burst Forming
Units-Erythroid
BLBP: Protena de unin a lpidos cerebrales, del ingls Brain Lipid Binding Protein

BM MSC: Clulas troncales mesenquimales derivadas de mdula sea, del ingls


Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells

BMP: Protenas morfognicas de hueso, del ingls Bone Morphogenetic Proteins

BMP-4: Protena morfognica de hueso tipo 4, del ingls Bone Morphogenic


Protein-4



BSCU: Banco de sangre de cordn umbilical


cDC: Clulas dendrticas convencionales, del ingls Conventional Dendritic Cells
cDNA: DNA complementario
CFU: Unidades formadoras de colonias, del ingls Colony Forming Unit

CFU-E: Unidades formadoras de colonias eritroides, del ingls Colony Forming


Units-Erythroid

CFU-F: Unidades formadoras de colonias de fibroblastos, del ingls Cell-Forming


Units-Fibroblasts

XXV

CFU-G: Unidades formadoras de colonias granulocticas, del ingls Colony Forming


Units-Granulocyte
CFU-GM: Unidades formadoras de colonias de granulocitos y monocitos, del ingls
Colony Formin Units-Granulocyte Monocyte
CFU-M: Unidades formadoras de colonias monocticas, del ingls Colony Forming
Units-Monocyte
CFU-S: Unidades formadoras de colonias en el bazo, del ingls Colony Forming
Units-Spleen

XXVI

CGP: Clulas germinales primordiales


CLP: Progenitor linfoide comn, del ingls Common Lymphoid Progenitor

CMN: Clulas mononucleares

CMP: Progenitor mieloide comn, del ingls Common Myeloid Progenitor

CNS: Sistema nervioso central, del ingls Central Nervous System

CNT: Clulas nucleadas totales

CPH: Clulas progenitoras hematopoyticas

CSC: Clula troncal tumoral, del ingls Cancer Stem Cell

CSM: Clulas somticas mesoteliales

DA: Dopamina

DC: Clulas dendrticas, del ingls Dendritic Cells

DMAE: Degeneracin Macular Asociada con la Edad


DN: Doble negativa

DNA: cido desoxirribonucleco, del ingls DeoxyriboNucleic Acid

dpc: Das post coito

DTC: Clulas de la punta distal, del ingls Distal Tip Cells

DP: Doble positiva

ECC: Clulas de carcinoma embrionario, del ingls Embryonal Carcinoma Cells

EGC: Clulas germinales embrionarias, del ingls Embryonic Germ Cells

EGF: Factor de crecimiento epidermal, del ingls Epidermal Growth Factor


EICH: Enfermedad injerto contra hospedero

ELA: Esclerosis lateral amiotrfica

ELP: Progenitor linfoide temprano, del ingls Early Lymphoid Progenitor

EM: Esclerosis mltiple

EpiSC: Clulas troncales del epiblasto, de ingls Epiblast-derived Stem Cells


EPO: Eritropoyetina

EPR: Epitelio Pigmentario Retinal

ERK: Cinasas reguladas por mitgenos, del ingls Extracellular Signal-Regulated


Kinase

ESC: Clulas troncales embrionarias, del ingls Embryonic Stem Cells

ETP: Progenitor temprano de timocitos, del ingls Early Thymocyte Progenitor

FACS: Separacin celular activada por fluorescencia, del ingls Fluorescense


Activated Cell Sorting

FALS: Esclerosis lateral amiotrfica familiar, del ingls Familial Amyotrophic Lateral
Sclerosis

FDA: Administracin de alimentos y medicamentos de los EUA, del ingls Food


and Drug Administration

FGF: Factor de crecimiento de fibroblastos, del ingls Fibroblast Growth Factor

FGF-2: Factor de crecimiento de fibroblastos bsico tipo 2, del ingls Fibroblast


Growth Factor-2


FLT-3: Tirosina cinasa parecida a fms, del ingls Fms Like Tyrosine Kinase
FT: Factores de transcripcin
GCL: Capa de clulas ganglionares de la retina, del ingls Ganglionar Cell Layer

G-CSF: Factor estimulador de colonias de granulocitos, del ingls GranulocyteColony Stimulating Factor

GFP: Protena fluorescente verde, del ingls Green Fluorescent Protein

GLAST: Transportador de glutamato especfico de astrocitos, del ingls Glutamate


Aspartate Transporter
GM-CSF: Factor estimulador de colonias de granulocitos y monocitos, del ingls
Granulocyte and Monocyte-Colony Stimulating Factor

GMP: Progenitor de granulocitos y monocitos, del ingls Granulocytes and


Monocytes Progenitor

XXVII

GDNF: Factor neurotrfico derivado de la gla, del ingls Glial-Derived Neurotrophic


Factor

GSC: Clulas troncales de lnea germinal, del ingls Germline Stem Cells

GSK: Cinasa de la glucgeno sintetasa, del ingls Glycogen Synthase Kinase

GVHD: Enfermedad injerto contra husped, del ingls Graft Versus Host Disease
HCAM: Molcula asociada a la migracin celular, del ingls Homing Cell Adhesion
Molecule

HCT: Trasplante de clulas hematopoyticas, del ingls Hematopoietic Cell


Transplant

HDAC: Desacetilasas de Histonas, del ingls Histone Deacetylases


HGF: Factor de crecimiento heptico, del ingls Hepatocyte Growth Factor

HLA: Antgenos leucocitarios humanos, del ingls Human Leukocyte Antigen

HSC: Clula troncal hematopoytica, del ingls Hematopoietic Stem Cells

XXVIII

ICAM: Molcula de adhesin intercelular, del ingls Intercelular Adhesion


Molecule

ICM: Masa celular interna, del ingls Inner Cell Mass

IDO: indolamina-2,3-dioxigenasa

IFN: Interfern
IGF-1: Factor de crecimiento similar a la insulina, del ingls Insulin-like Growth
Factor
IL: Interleucina

IL-7R: Receptor para la interleucina 7, del ingls Interleukin 7 Receptor

INL: Capa nuclear interna de la retina, del ingls Inner Nuclear Layer

IPL: Capa plexiforme interna de la retina, del ingls Inner Plexiform Layer

iPSC: Clulas troncales pluripotenciales inducidas, del ingls Induced Pluripotent


Stem Cells

LESC: Clulas epiteliales limbales, del ingls Limbal Epithelial Stem Cells

LIF: Factor inhibidor de la leucemia, del ingls Leukemia Inhibitor Factor

LLA: Leucemia linfoblstica aguda

LLC: Leucemia linfoctica crnica

LMA: Leucemia mieloide aguda

LMC: Leucemia mieloide crnica

LMPP: Progenitor multipotencial predispuesto al linaje linfoide, del ingls Lymphoid


Multipotent Primed Progenitor
LSC: Clula troncal leucmica, del ingls Leukemic Stem Cell
LSCD: Deficiencia de clulas troncales limbales, del ingls Limbal Stem Cell
Deficiency
LT: linfotoxina TNF-

LT-HSC: Clulas troncales hematopoyticas de largo plazo, del ingls Long TermHematopoietic Stem Cells
LTC-IC: Clulas iniciadoras de cultivos a largo plazo, del ingls Long-Term CultureInitiating Cells

LTreg: Linfocitos T reguladores

M-CSF: Factor estimulador de colonias de monocitos, del ingls Monocytes-Colony


Stimulating Factor

MDP: Progenitor de macrfagos y clulas dendrticas, del ingls Macrophages


and Dendritic Cell Progenitor

Meg-BFC: Clulas formadoras de brotes megacariocticos, del ingls MegakaryocyteBurst Forming Cells
Meg-CFC: Clulas formadoras de colonias de megacariocitos, del ingls
Megakaryocyte-Colony Forming Cells

MEP: Progenitor de eritrocitos y megacariocitos, del ingls Megakaryocytes and


Erythrocytes Progenitor
MHC: Complejo principal de histocompatibilidad, del ingls Major
Histocompatibility Complex

MLP: Progenitor multi-linfoide, del ingls Multi-Lymphoid Progenitor

MO: Mdula sea

MPP: Progenitor multipotencial, del ingls Multi-Potent Progenitor

MPTP: 1-Metil-4-Fenil-1,2,3,6-Tetrahidropiridina

MRT: Mortalidad relacionada al trasplante

MSC: Clulas troncales mesenquimales, del ingls Mesenchymal Stem Cells

NCAM: Molcula de adhesin de clulas neurales, del ingls Neural Cell Adhesion
Molecule

XXIX

NDA: Neuronas Dopaminrgicas

NEO: Neomicina

NEP: Precursores neuroepiteliales, del ingls Neuroepitelial Precursors

NGF: Factor de crecimiento neuronal, del ingls Neural Growth Factor

NM: Neuronas Motoras

NPC: Clulas precursoras/progenitoras neurales, del ingls Neural Precursor/


Progenitor Cells

NSC: Clula troncal neural, del ingls Neural Stem Cells

ONL: Capa nuclear externa de la retina, del ingls Outer Nuclear Layer

ONU: Organizacin de las Naciones Unidas

XXX

NK: Clulas asesinas naturales, del ingls Natural Killer

OPL: Capa plexiforme externa de la retina, del ingls Outer Plexiform Layer
OSM: Oncostatina M

p.c.: Posteriores al coito

PAT: Progenitor de amplificacin transitoria

PD: Enfermedad de Parkinson, del ingls Parkinsons Disease

pDC: Clulas dendrticas plasmacitoides, del ingls plasmacytoid Dendritic Cells


PDGF: Factor de crecimiento derivado de plaquetas, del ingls Platelet Derived
Growth Factor

PECAM: Molcula de adhesin de plaquetas-endotelio, del ingls Platelets


Endothelium Cell Adhesion Molecule

PET: Tomografa por emisin de positrones, del ingls Positron Emission


Tomography

PGC: Clulas Germinales Primordiales, del ingls Primordial Germ Cells

PGE: Prostaglandina E

RA: cido retinoico, del ingls Retinoic Acid

RD: Retinopata Diabtica

RG: Gla radial, del ingls Radial Glia

RMS: Corriente migratoria rostral, del ingls Rostral Migratory Stream

ROP: Retinopata del Prematuro, del ingls Retinopathy of Prematurity

RP: Retinitis Pigmentosa

SC: Clula troncal, del ingls Stem Cell

SCF: Factor de clulas troncales, del ingls Stem Cell Factor

SCID: Inmunodeficiencia severa combinada, del ingls Severe Combined


ImmunoDeficiency

SCNT: Transferencia nuclear de clula somtica, del ingls Somatic Cell Nuclear
Transfer

SCU: Sangre de cordn umbilical


SDF-1: Factor derivado del estroma, del ingls Stromal Derived Factor-1
SGZ: Zona subgranular, del ingls Sub-Granular Zone

shRNA: Silenciamiento de horquilla corta de RNA, del ingls Short Hairpin


Ribonucleic Acid



SLE: Sobrevida libre de enfermedad


SL-IC: Clulas iniciadoras de leucemia en ratones SCID, del ingls SCID-Leukemia
Initiating Cells
SN: Substantia Nigra
SOD1: Superxido Dismutasa 1

SPm: Sangre perifrica movilizada

SRC: Clulas repobladoras de ratones SCID, del ingls SCID Repopulating Cells

SSEA: Antgeno embrionario de etapa especfica, del ingls Stage-Specific


Embryonic Antigen

SVZ: Zona subventricular, del ingls SubVentricular Zone

TCR: Receptor de clulas T, del ingls T Cell Receptor

TGF-: Factor de crecimiento transformante beta, del ingls Transforming Growth


Factor


TLR: Receptor tipo Toll, del ingls Toll-Like Receptor


TH: Tirosina Hidroxilasa
TNAP: Fosfatasa alcalina tejido inespecfica, del ingls Tissue Non-specific Alkaline
Phosphatase

XXXI

TNF: Factor de necrosis tumoral, del ingls Tumor Necrosis Factor

TPO: Trombopoyetina

TRA: Antgeno de rechazo tumoral, del ingls Tumour Rejection Antigen

TSA: Tricostatina A

TSC: Clulas troncales del trofoblasto, del ingls Trophoblast Stem Cells

USSC: Clula troncal somtica sin restriccin, del ingls Unrestricted Somatic
Stem Cells

VCAM: Molcula de adhesin de clulas vasculares, del ingls Vascular Cell


Adhesion Molecule

VEGF: Factor de crecimiento vascular endotelial, del ingls Vascular Endothelial


Growth Factor

VEGFR1: Receptor para el factor de crecimiento del endotelio vascular-1, del ingls
Vascular Endothelial Growth Factor Receptor

XXXII

VSELS: Clula troncal muy pequea semejante a las embrionarias, del ingls Very
Small Embryonic-Like Stem Cells

vWF: Factor von Willebrand, del ingls von Willebrand Factor

XEN: Clulas troncales del endodermo extraembrionario, del ingls Extra


Embryonic Endoderm

ZFN: Nucleasa de dedos de zinc, del ingls Zinc Finger Nuclease

PRLOGO
El campo de la investigacin biomdica que cubre este nuevo libro, el de las
Clulas Troncales y la Medicina Regenerativa, que actualmente se encuentra en
una etapa de crecimiento acelerado y vigoroso, en realidad se inicia hace 50
aos, en 1961 en Toronto, con la demostracin clsica de la existencia de clulas
troncales con capacidades multipotenciales, por Till y McCulloch (1). Estos autores inyectaron clulas de mdula sea a ratones irradiados letalmente, que sobrevivieron y desarrollaron ndulos en el bazo. Cada uno de estos ndulos consista
en una colonia de clulas de tipo eritroide y granuloctico, derivada de una sola
clula, la clula troncal formadora de colonias. Por otro lado, a principios de los
aos 70, en Inglaterra, Edwards y Steptoe lograron el desarrollo normal de vulos
humanos fecundados in vitro por espermatozoides tambin humanos y conservados en esas condiciones hasta alcanzar una etapa compatible con su supervivencia y desarrollo normal, cuando se depositaban en un tero previamente
condicionado para permitir su implantacin y crecimiento. El triunfo de esta tecnologa, de fertilizacin in vitro, ideada para proporcionar una solucin viable a
ciertos problemas de infertilidad que no podan resolverse de otra manera, fue el
nacimiento de Louise Brown, la primera beb de probeta, en 1977 (2).
La euforia generada por el xito cientfico de este maravilloso experimento
ocult al principio un problema tico mdico: cada vez que se logra la fertilizacin in vitro y la implantacin uterina del producto que finalmente se convertir
en un ser humano, quedan en espera de este triunfo un nmero variable (entre
10 y 50) de vulos fecundados y en principio con igual capacidad de convertirse en miembros normales de nuestra especie Homo sapiens, si les hubiera tocado la lotera de ser seleccionados para participar en todo el proceso. Qu
hacer con ellos?.
Una respuesta a esta pregunta es criopreservarlos para su posible uso futuro,
en caso de que la gestacin fracase o que la pareja decida tener otros hijos;
otra respuesta es usarlos para diagnstico gentico pre-implantacin, pero slo
durante los primeros 14 das despus de la fecundacin, al cabo de los cuales
tambin deben congelarse. Por cunto tiempo? En 1998, Thompson et al (3)
dieron otra respuesta cientfica a la pregunta de qu hacer con los zigotes no
utilizados en protocolos de fecundacin in vitro. A partir de embriones humanos
cultivados hasta alcanzar el estadio de blastocisto (96-120 horas) con propsitos
reproductivos, estos investigadores aislaron varias lneas celulares con propiedades caractersticas de elementos primitivos y totalmente indiferenciados, tericamente capaces (dadas las condiciones necesarias) de dar origen a todos
los distintos fenotipos celulares que componen a un organismo adulto, que son
poco ms de 200. En ese mismo ao, Shamblott et al (4), trabajando en forma
independiente y a partir de tejidos derivados de abortos, obtuvieron los mismos resultados. Este triunfo cientfico se logr en parte gracias a la experiencia

XXXIII

adquirida con el cultivo de clulas de embriones de otros mamferos, especialmente de ratn y primates. El trabajo con ratones permiti establecer las tres
caractersticas esenciales de las clulas troncales embrionarias, que son: 1) se
derivan de embriones en etapa de pre-implantacin; 2) proliferan por tiempo
indefinido mantenindose indiferenciadas; y 3) conservan en forma estable su
potencial para generar elementos de las tres capas germinales embrionarias,
an despus de cultivos prolongados (aos).

XXXIV

La inclusin de Homo sapiens en la lista de especies de mamferos en los que


se haban logrado mantener cultivos estables de clulas indiferenciadas embrionarias con las tres caractersticas mencionadas abri la posibilidad de usarlas no
slo para estudiar distintos aspectos del proceso de diferenciacin celular, sino
tambin para aprovecharlas con fines teraputicos en muy diferentes situaciones patolgicas, siempre y cuando se determinaran las condiciones necesarias
para lograr su diferenciacin en tipos celulares especficos y estables (5). Tanto
el resto de la historia de este campo de la biologa contempornea como su
estado actual, no slo en otros pases sino en Mxico, forman el contenido de
este volumen. Aqu encontrar el amable lector todo lo que quera saber sobre
clulas troncales y medicina regenerativa, y no se atreva a preguntarEl primer
captulo es un resumen muy completo del tema, y va seguido de presentaciones
ms amplias sobre aspectos ms especficos como clulas troncales embrionarias, gnadas y clulas troncales, clulas troncales neurales, mesenquimatosas
y hematopoyticas; tambin se incluyen el nicho de las clulas troncales, el uso
de la sangre del cordn umbilical para aislamiento y trasplante clnico, las clulas troncales tumorales y el trasplante de clulas hematopoyticas. De especial
inters son las secciones sobre medicina regenerativa, sobre el rescate de patologas del sistema nervioso, sobre la reprogramacin de clulas diferenciadas a
clulas pluripotentes y sobre modelos animales para el estudio funcional de las
clulas troncales. El volumen se cierra con un excelente anlisis de los aspectos
bioticos del estudio y uso de clulas troncales.
Felicito a los autores de este libro, tanto por su idea como por su contenido,
porque cumple cabalmente con su objetivo, que es presentar una visin actualizada y completa de un nuevo campo de las ciencias biomdicas de nuestro
tiempo. Y tambin felicito al amable lector que lo disfrute, porque es su tiempo.
Dr. Ruy Prez Tamayo
Referencias

1 Till JE, McCulloch EA, Direct measurement of the radiation sensitivity of normal mouse bone
marrow. Radiat Res 14: 213-222, 1961.
2 Edwards RG, Steptoe PC, Cuestin de vida. Barcelona, 1980.
3 Thompson JA, Itskovitz-Eldor J, Shapiro SS et al. Embrionic stem cell lines derived from human
blastocysts. Science 262: 1145-1147, 1998.
4 Shamblott MJ, Axelman J, Wang S, et al. Proc Nat Acad Sci USA 95: 13726-13731, 1998.
5 Weissmann H, Translating stem cell and progenitor cell biology to the clinic: barriers and opportunities. Science 287: 1442-1446, 2000.