UNIVERSIDAD AUTNOMA DE BAJA CALIFORNIA CISALUD Valle de las Palmas

Farmacologa Bsica Medicina 441

EFECTO DE PRIMER PASO

Cendejas Herrera Alberto Basurto Florentini Mnica Escrrega Cortez Fabian Ernesto Gonzlez Francisco Marlene Montoya Molina Roberto Tapia Prez Miguel ngel Trejo Torres Lizeth

Tijuana, B.C. a 15/11/2013

EFECTO DE PRIMER PASO

Anatoma del hgado El hgado es un rgano toracoabdominal, est ubicado por debajo del diafragma y por arriba del marco clico, aproximadamente en el quinto espacio intercostal. Es de consistencia lisa y firme, de color rojizo, en su porcin derecha es mas grande y se va disminuyendo a su lado izquierdo. Su peso es de 1500 gramos aproximadamente, que es aproximadamente el dos porciento del peso corporal total. Se divide en dos lbulos, el derecho y el izquierdo, y contiene dos lbulos accesorios el caudado y el cuadrado. La capsula de Glisson es una capsula fibrosa que rodea al hgado, es resistente y delgada, de adhiere al peritoneo y su cara interna enva tabiques contiguos entre lobulillos y lbulos. Para su estudio vamos a dividir el rgano en una cara anterosuperior y una cara posteroinferior. En la cara anterosuperior esta en contacto con el diafragma y se divide por el ligamento falciforme en dos tercios derecho y un tercio izquierdo. Por otro lado en su cara posteroinferior podemos ver el lbulo cuadrado por delante y lbulo caudado por detrs, tambin llamado de Spiegel. Estos dos estn separados por la cisura biliar o portahepatis. Los medios de fijacin para el hgado son los ligamentos falcifome, previamente descrito, el ligamento triangular izquierdo, ligamento triangular derecho, vena cava inferior y el epipln menor o gasto heptico que esta unido al estomago. El hgado esta localizado en el hipocondrio derecho, en el quinto espacio intercostal, por encima del marco clico y por debajo del diafragma. Se extiende en su porcin mas amplia de lado derecho, reduciendo su volumen hacia el lado izquierdo terminando en el hipocondrio izquierdo.

Fisiologa del hgado y generalidades de metabolismo de frmacos (paracetamol) El hgado cuenta con 2 lbulos aparentes y otros funcionales, entre estos si observramos el lbulo derecho de forma independiente, contaramos con un tejido sumamente irrigado, con distintas vas de irrigacin como son vasos venosos, arteriales y canalculos biliares, entre los cuales se delimitan un grupo de estructuras muy organizadas denominados clulas hepticas o hepatocitos. Los hepatocitos se distribuyen en forma lineal de manera muy contigua y entre estos, los sinusoides o capilares respectivamente. Los sinusoides adems de proporcionar irrigacin al tejido, las clulas epiteliales de estos forman un espacio paralelo a los hepatocitos denominado espacio de Disse, el cual forma un estrecho compartimiento para distintas clulas como son los macrfagos o clulas de Kupper. As como tambin las clulas epiteliales de los sinusoides conforman una serie de conductos por los que pasan e ingresan las distintas partculas que se transportan al tejido. Al hablar del metabolismo de un frmaco (paracetamol), estamos considerando una funcin fundamental que forma parte de la gran variedad que tiene este rgano tan capaz para determinadas funciones. Pues bien, la mayor parte del paracetamol (90%) que tomamos es glucoronizado o sulfatado en el hgado siendo eliminado por la orina. El resto en parte es excretado directamente por los riones y otra parte es metabolizado por el Citocromo P450 que es una enzima que oxida al paracetamol, as es transformado a N-acetil-pbenzoquinonemina (NAPQI), metabolito intermediario que es muy reactivo y electroflico. En condiciones de salud buena, este compuesto es rpidamente conjugado con glutatin, formando un conjugado cistenico o mercaptrico, que no son txicos. La concentracin plasmtica teraputica del paracetamol es de 10 a 20 g/mL y la vida media de 2 a 4 horas. En casos de sobredosis de paracetamol, las vas normales se saturan, y una mayor proporcin sigue la va del Citocromo P450. Y cuando las reservas de glutatin bajan a un 70%, el compuesto NAPQI se acumula.

Entonces este compuesto NAPQI, que antes dejamos como intermediario, forma enlaces covalentes (uniones fuertes) con macromolculas hepticas,

produciendo as hepatotoxicidad. Esta hepatotoxicidad puede ser incrementada en aquellas personas donde su Citocromo P450 tenga una mayor actividad. En alcohlicos, este citocromo es inducido, aunque la concentracin de alcohol compite con el paracetamol y por tanto se disminuye la produccin de NAPQI. En personas con perodos de ayuno y desnutricin (frecuentes en alcohlicos) pueden ver disminuidos sus reservas de glutatin y por tanto acumular ms NAPQI.

Metabolismo Conversin qumica o transformacin, de frmacos o sustancias endgenas en compuestos ms fciles de eliminar; originando modificaciones de las drogas llamados metabolitos, que son usualmente sustancias ms hidrosolubles, menos liposolubles, ms polares y se encuentran ms ionizadas que el frmaco original. Por ello generalmente total carecen de actividad biolgica, no se ligan eficientemente a las protenas plasmticas, son menos difusibles y se eliminan con mayor facilidad por rin. Pueden originarse metabolitos: Activos Inactivos El principal rgano de la biotransformacin de los frmacos es el hgado, , pero tambin puede darse el metabolismo a otros niveles como ( plasma, estomago, riones, intestinos, pulmn, cerebro, ect). Metabolismo Hgado Actividad metabolizadora va a estar dada por los hepatocitos; y aqu en su retculo endoplsmico se van a localizar las enzimas responsables del metabolismo. El sistema enzimtico ms importante va a ser Funcin oxidasa mixta (P450).

Citocromo P450 Son enzimas responsables del metabolismo de frmacos o sustancias xenobiticas. La isoforma ms habitual es la 3A4 que representa el 30 - 60% de las isoenzimasa nivel heptico. Forma un complejo con el frmaco para su eliminacin. Tipos de reacciones: Reacciones fase I: presintticas o de conversin de grupos funcionales, procesos de oxidacin, reduccin e hidrlisis Reacciones de fase II: sintticas o de derivatizacin de grupos funcionales, procesos de conjugacin.

Metabolismo de primer paso Los frmacos que se absorben en el intestino pueden ser biotransformados por enzimas presentes en la pared intestinal y el hgado, antes de acceder a la circulacin sistmica La biodisponibilidad puede ser alterada en forma muy marcada en frmacos que son afectados por el efecto del primer paso. Se ha definido como "el fenmeno por el cual algunos frmacos son metabolizados entre el sitio de absorcin y la circulacin sistmica". El efecto de primer paso heptico es la prdida de una fraccin de la cantidad del frmaco administrado, antes que el frmaco alcance la circulacin general, provocando disminucin en su biodisponibilidad (pared intestinal, pH, enzimas hepticas). El efecto del primer paso o eliminacin presistmica ocurre cuando un frmaco es "extrado" por el hgado desde la sangre venosa portal durante su transferencia desde el tracto gastrointestinal hacia la circulacin sistmica y slo es significativo para aquellos frmacos que tienen alta depuracin plasmtica. Sin embargo, no slo el hgado es el responsable de la eliminacin presistmica de frmacos; la pared intestinal tambin es un sitio donde algunas molculas qumicas experimentan una transformacin metablica y el efecto del primer paso incluye tambin esta va.

Metabolismo de hormonas y drogas En virtud de la gran cantidad de sistemas enzimticos hepticos que participan en transformaciones y modificaciones bioqumicas, el hgado desempea un papel importante en el metabolismo de muchas drogas y sustancias qumicas. Debido al papel central que desempea el hgado en la disposicin metablica de casi todas las drogas y sustancias extraas, la toxicidad heptica inducida por drogas es una complicacin potencial de muchos medicamentos.

Hay dos principales reacciones que participan en la destoxificacin y en el metabolismo de las drogas y otras sustancias qumicas: a) Reacciones de fase 1: implican una modificacin qumica o la inactivacin de sustancias. a. Producen una modificacin qumica de grupos de drogas reactivas por: oxidacin, reduccin o hidroxilacin b. La mayora de las enzimas que participan en la mayor parte de los procesos de oxidacin-reduccin de la fase 1 son productos de una superfamilia de genes de cerca de 300 miembros. Estos genes codifican un grupo isoenzimatico microsomicas que componen el sistema citocromo P450. Cada familia de genes es responsable de ciertos procesos del metabolismo de las drogas y cada miembro de la familia cumple funciones especficas en dicho metabolismo. Por ejemplo la superfamilia del gen CYP3 se encarga de metabolizar a la eritromicina. c. Estos procesos enzimticos pueden verse alterados por uso de otras drogas como el alcohol, barbitricos as como factores ambientales disminuyendo los efectos farmacolgicos.

b) Reacciones de fase 2: implican la conversin de sustancias liposolubles en derivados solubles en agua. a. Una de las reacciones de fase 2 ms comunes son los procesos de conjugacin, catalizada por enzimas del retculo endoplsmico que

acoplan la droga a un componente endgeno activado y la vuelven ms soluble al agua. b. En general los conjugaos son ms solubles que los compuestos originales y son farmacolgicamente inactivos. Los sustratos endgenos se obtienen de la dieta por lo que la nutricin desempea un papel importante en la nutricin. c. Existen otras vas derivadas del citocromo P450, esta va utiliza un tiol llamado glutatin que se emplea en la conjugacin de drogas que forman grupos electrfilos con potencial toxico. El proceso de destoxificacin se produce una deplecin de glutatin, que debe ser constantemente regenerado a partir de componentes de la dieta o de drogas que contienen N-acetilcistena. La va del glutatin es central en la destoxificacin de diversos compuestos entre ellos el paracetamol.

A menudo estos dos tipos de reacciones estn vinculadas, ya que muchos reactivos de la reaccin 1 no son solubles y por ende deben pasar a la reaccin 2. A esto se le denomina biotransformacin.

ENFERMEDAD HEPTICA INDUCIDA POR DROGAS El hgado es el rgano metabolizador de drogas y destoxificador ms importante del organismo, por eso est expuesto a ser daado por la enorme cantidad de frmacos y sustancias qumicas ambientales existentes. La susceptibilidad a una hepatopata inducida por drogas depende de muchos factores relacionados con el husped, entre ellos: Predisposicin gentica Edad Presencia de enfermedades previas Dieta Consumo de alcohol Interaccin con otras drogas

Segn un estudio reciente, el 79% de las reacciones es por paracetamol y el 73% de las reacciones medicamentosas idiosincrticas se presentan en mujeres. La identificacin temprana por drogas es importante porque en la mayor parte de los casos al suspender la droga el paciente se cura. Ciertas reacciones medicamentosas pueden ser predecibles, sobre la base de estructura qumica de las drogas y sus metabolitos o impredecibles segn las caractersticas individuales de la persona que recibe el frmaco. Las drogas y otras sustancias qumicas pueden causar lesiones directas y destruccin del hepatocito o daar las estructuras de drenaje biliar o producir dao heptico por colestasis. a) Dao heptico directo: algunos frmacos tienen efectos txicos sobre el hgado en funcin de su estructura qumica y de la forma en que sin metabolizados en ese rgano. Suele depender de la edad y de la dosis. Producen necrosis centrolobulillar debido a las enzimas metabolizadoras de las drogas. Las drogas ms comunes que causan hepatotoxicidad directa se pueden mencionar: paracetamol, isoniazida y fenitona. El dao se caracteriza por una elevacin marcada de los valores de la ALT y AST y una pequea elevacin de la fosfatasa alcalina. Los niveles de bilirrubina total estn elevados en todos los casos. b) Reacciones idiosincrticas: sin impredecibles, no dependen de la dosis y a veces se acompaan de signos que sugieren una reaccin alrgica. c) Reacciones colestsicas: producen una disminucin en la produccin de bilis o una obstruccin del rbol biliar. La colestasis heptica aguda es una de las formas ms frecuentes de reacciones medicamentosas costsicas. Entre las drogas reconocidas ms comunes que causan esta reaccin son: estradiol, amoxicilina/cido clavulnico, eritromicina y nafcilina. Se caracterizan por la aparicin temprana de ictericia y prurito sin alteraciones del estado general.

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