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Comment fonctionne

TEMERIT (nébivolol),

dans l’insuffisance cardiaque chronique

Les ß-bloquants ont véritablement révolutionné le traitement et le pronostic des patients présentant une insuffisance cardiaque chronique, mais pas n’importe lesquels. TEMERIT (nébivolol) fait dorénavant partie de “la bande des quatre” recommandés par l’ESC 1 ; son efficacité et sa tolérance ont été étudiées dans cette indication sur une population de sujets âgés ayant des caractéristiques proches de la population traitée en pratique réelle.

Les ß-bloquants sous-utilisés dans l’insuffisance cardiaque

Après avoir été formellement contre-indiqués par le passé dans l’insuffisance cardiaque, les ß-bloquants font partie intégrante de la prise en charge thérapeu- tique depuis 2000. Ils sont indiqués en complément du traitement standard incluant inhibiteurs de l’enzyme de conversion et diurétiques (à moins qu’il y ait contre- indication), chez tous les patients (classe NYHA II-IV) présentant une insuffisance cardiaque chronique stable, légère modérée ou sévère, avec une fraction d’éjec- tion ventriculaire gauche abaissée 1 . La meilleure connaissance des modifications neuro-hormonales qui accompa- gnent l’insuffisance cardiaque chronique (ICC) et leurs conséquences, est en par- tie à l’origine de ce revirement de situation, en particulier le rôle délétère que joue à long terme la stimulation noradrénergique chronique sur le cœur.

De fait, l’introduction des ß-bloquants a permis, au cours de grands es- sais randomisés, de ralentir la progression de l’insuffisance cardiaque, de ré- duire les hospitalisations ainsi que le risque de décès 1 . Les ß-bloquants sont-ils suffisamment prescrits pour autant ? La réponse est non. Une étude menée par l’ESC 2 (European Society of Cardiology) à partir de données concernant 11016 patients insuffisants cardiaques venant de 24 pays européens (en 2000 et 2001) a montré que si les diurétiques sont prescrits dans 86,9 % des cas et les IEC dans 61,8 % des cas, les bêtabloquants ne sont prescrits que dans 36,9 % des cas (moins

de 30 % en France), l’association des trois produits ne représentant que 17,2 % des patients, malgré les textes des recommandations et les résultats des essais cliniques. Cette même étude a également mis en évidence le vieillissement des patients présentant une l’insuffisance cardiaque chronique, avec un âge moyen de 71 ans 3 . Or, cette population âgée a été très peu représentée dans les essais cliniques.

Résultats de l’étude SENIORS 4 : le nébivolol diminue le risque de décès (toute cause)
Résultats de l’étude SENIORS 4 : le nébivolol diminue le risque de décès
(toute cause) ou d’hospitalisations (cause cardiovasculaire) - critère principal
d’évaluation - quels que soient l’âge, le sexe et la fraction d’éjection du patient traité.
50
Nébivolol
40
Placebo
30
20
P = 0,039
Réduction du Risque
Relatif (RRR) : 14 %
10
(IC 95 %: 0,74 -0,99)
0 0
6
12
18
24
30
Temps de l’étude (mois)
Patients
ayant présenté
un événement
(%)

Étude SENIORS 4 : ses résultats devraient faire évoluer les comportements

D'où peut-être les réticences à la prescription des ß-bloquants chez le sujet âgé souffrant d’insuffisance cardiaque chronique. Comme le précisent les études TE- MISTOCLE 5 et Bring-up 6 , un âge avancé est l’un des arguments majeurs don- nés comme frein à la prescription. Or, les ß-bloquants existants s’étaient intéres- sés jusqu’alors, à une population plus jeune. Le nébivolol est ainsi le premier ß-bloquant à avoir été spécifiquement étudié sur une population âgée de 70 ans ou plus, population qui constitue la majorité des patients traités en pratique réelle 7 . L’étude SENIORS 4 , essai de morbimortalité réalisé versus placebo, a évalué sur 2128 patients, les effets du nébivolol, ß-bloquant dont l’activité cardiosélective est associée à une activité vasodilatatrice modérée liée à la voie L-arginine/NO. Tous étaient âgés de 70 ans ou plus et souffraient d’insuffisance cardiaque chronique stable, avec ou sans altération de la FEVG. Sur ces patients, dont les caractéris- tiques sont plus en adéquation avec celles des insuffisants cardiaques rencontrés en pratique, suivis pendant 21 mois, le nébivolol a montré son efficacité dans l’in- dication de l’ICC stable, légère et modérée, en association aux traitements conventionnels, chez les patients âgés de 70 ans ou plus. Ce bénéfice était indé- pendant de l’âge, du sexe, ou de la FEVG de la population de l’étude.

L’instauration du traitement a suivi un schéma de titration : la dose initiale, faible, est augmentée progressivement selon 4 paliers successifs (1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg et 10 mg) par intervalle de 1 à 2 semaines en fonction de la tolérance indivi- duelle du patient. L’initiation du traitement et la titration de dose doivent être réa- lisées par un médecin ayant l’expérience de la prise en charge de patients atteints d’ICC, sur une période d’au moins 2 heures afin de s’assurer que l’état clinique du patient demeure stable (en particulier au regard de la PA, de la fréquence cardiaque, des troubles de la conduction, des signes d’aggravation de l’insuffisance cardiaque).

Le profil de tolérance du nébivolol a permis de traiter 80,4 % des patients à la dose de 5 mg/j ou plus (vs 87,1 % dans le groupe placebo) et 67,9 % des patients à la dose maximale recommandée de 10 mg/j (vs 79,6 % pour le placebo). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients sous TEMERIT étaient la bradycardie et des étourdissements, survenant chacun chez 11 % des patients (versus 2 % et 7 % respectivement sous placebo). Les événements indésirables (ayant une relation avec le traitement au moins possible) considérés comme parti- culièrement pertinents dans le traitement de l’ICC ont été les suivants: aggravation de l’insuffisance cardiaque survenue chez 5,8 % sous nébivolol et chez 5,2 % sous placebo, hypotension orthostatique (respectivement 2,1 % et 1,0 %), intolérance au traitement (1,6 % des patients sous nébivolol et chez 0,8 % sous placebo), bloc au- riculo-ventriculaire du 1er degré (1,4 % des patients sous nébivolol et 0,9 % des patients sous placebo), œdèmes des membres inférieurs chez 1,0 % des patients sous nébivolol et 0,2 % des patients sous placebo.

Le nébivolol a permis de diminuer significativement de 14 % le risque de décès toute cause ou d’hospitalisation pour cause cardiovasculaire, critère prin- cipal d’évaluation de l’étude, soit un événement évité tous les 24 patients traités pendant 21 mois. Ce bénéfice s’est manifesté dès le 6ème mois de traitement et s’est maintenu pendant toute la durée du traitement. Les résultats d’une telle étude devraient favoriser l’évolution des comportements dans le sens des recommandations interna- tionales et favoriser la prescription d’un ß-bloquant au cours de l’insuffisance car- diaque chronique. À ce titre, le nébivolol, qui avait déjà montré son efficacité et sa tolérance dans l’HTA, fait maintenant partie, avec le bisoprolol, le carvédilol, et le métoprolol, de « la bande des quatre » ß-bloquants recommandés par l’ESC dans cette pathologie (se rapporter à la monographie Vidal de chacun des produits).

PHYSIOPATHOLOGIE DE L’INSUFFISANCE CARDIAQUE

Barorécepteurs

DEBIT CARDIAQUE

DES MECANISMES COMPENSATEURS…

CATECHOLAMINES

INSUFFISANCE CARDIAQUE

Perfusion tissulaire

Post-charge

1 Stimulation des récepteurs β 1 rénaux

Activation du SRAA

Libération

de rénine

2 Stimulation des récepteurs β 1 cardiaques

Effet inotrope +

Fréquence cardiaque

Contractilité

3 Stimu lation des récep teurs α 1 vasculaires

Vasoconstriction

Fraction d’éjection

Précharge

Sécrétion

d’aldostérone

HYPERVOLEMIE

par rétention hydrosodée

Débit

cardiaque

Résistances périphériques

Hypertrophie

compensatrice

Maintien d’une perfusion satisfaisante

A long terme

AGGRAVATION

Œdème

Précharge

A long terme AGGRAVATION Œdème ➚ P récharge P P P P P DOWN REGULATION DES
A long terme AGGRAVATION Œdème ➚ P récharge P P P P P DOWN REGULATION DES
A long terme AGGRAVATION Œdème ➚ P récharge P P P P P DOWN REGULATION DES
P P P
P
P
P
P P
P
P

DOWN REGULATION

DES RECEPTEURS ß-1

P
P

Travail du cœur

Consommation O 2

… FINALEMENT DELETÈRES

Résistances

périphériques

Post-charge

LES PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DE TEMERIT

TEMERIT ® (nébivolol) est formé de deux énantiomères combinant deux propriétés pharmacologiques

l-nébivolol
l-nébivolol

d-nébivolol

1. ANTAGONISME SELECTIF DES RECEPTEURS ßß 1

Noradrénaline Récepteur ββ−− 1
Noradrénaline
Récepteur ββ−− 1

Fréquence cardiaque

Travail cardiaque

Débit cardiaque

2. ACTION VASODILATATRICE MODEREE PAR INTERACTION AVEC LA VOIE L-ARGININE/ NO

NO RELAXATION
NO
RELAXATION

Pourquoi un bêta-bloquant dans l’insuffisance cardiaque ?

L’hyperactivité des systèmes neuro-hormonaux répond aux signaux des baro-récepteurs alertés par une diminution du débit cardiaque.

L’activation du système sympathique provoque une véritable inondation en catécholamines ayant pour but de maintenir une perfusion tissulaire adéquate, donc une pression artérielle systémique, en favorisant une vasoconstriction généralisée et l’augmentation de la volémie. Les catécholamines interviennent au stade précoce :

1
1

Au niveau des récepteurs ß-1 rénaux, avec activation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) entraînant une hypervolémie ;

2
2

Au niveau des récepteurs ß-1 cardiaques, l’hypersti-

mulation favorisant dans un premier temps un effet chronotrope positif avec augmentation de la fréquence cardiaque et de la contractilité.

3
3

Au niveau des récepteurs α-1 vasculaires, entraînant une vasoconstriction.

A long terme, ces effets compensateurs deviennent délétères et finissent par aggraver l’insuffisance cardiaque. L’hypervolémie suscitée par le SRAA favorise une aug- mentation de la précharge. La vasoconstriction favorise une augmentation des résistances périphériques, donc de la post charge.

Au niveau cardiaque, l’hyperstimulation nor- adrénergique entraîne une réduction et ou une désensibi- lisation des récepteurs ß-1 cardiaques (down regulation), avec raréfaction myocytaire. Il en résulte une augmenta-

tion du travail cardiaque provoquant une augmentation de la consommation d’oxygène.

Ces constatations sont à l’origine de l’introduction

des ß-bloquants dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique.

L’inhibition de l’activation noradrénergique,

associée à celle du système rénine-angiotensine-aldo- stérone, constitue ainsi le fondement du traitement de l’insuffisance cardiaque chronique.

Références :

1 - Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure : executive summary (update 2005) : the Task Force for the

diagnosis and treatment of chronic heart failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005 Jun ; 26 (11) : 115-1140.

2 - Komajda M, Follath F, swedberg K et al. Study Group of diagnosis of the working Group on Heart Failure of the European

Society of Cardiology. The EuroHeart Failure Survey programme. A survey on the quality of care among patients with Heart Failure in Europe. Part 2 : treatment. Eur Heart J (2003) 24, 464-474.

3 - Cleland JGF, Swedberg K, Follath F et al. Study Group on Diagnosis of the working Group on Heart Failure of the European

Society of Cardiology. The EuroHeart Failure Survey programme. A survey on the quality of care among patients with Heart Failure in Europe. Part 1 : patient characteristics and diagnosis. Eur Heart J (2003) 24, 442-463.

4 - Flather MD, Shibata NC, Coats AJS et al. Fasttrack Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and

cardiovascular hospital admission in elderly patients with Heart Failure (SENIORS), European Heart Journal (2005) 26, 215-25.

5 - Di Lenarda A, Scherillo M, Maggioni A.P. et al. Current presentation and management of heart failure in cardiology and internal medicine hospital units : a tale of two worlds. The TEMISTOCLE study. Am Heart J. 2003. 146 (4) : E12.

6 - Maggioni AP, Sinagra G, Opasich C et al. Treatment of chronic heart failure with beta-adrenergic blockage beyond controlled clinical trials : The bring-up experience. Heart 2003 ; 89 : 299-305.

7 - Avis de la commission de la transparence du 4 octobre 2006.