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Interaccin txico-diana
Interaccin txico-diana Mecanismos de toxicidad Dianas biolgicas Fenmenos provocados por los txicos Mediadores inespecficos de toxicidad
!! Interaccin especfica o inespecfica Se puede clasificar segn las fuerza de enlace implicada FUERZAS DBILES (reversibles) Interaccin electrosttica Puentes de hidrgeno Fuerzas de Van der Waals Interaccin hidrofbica

ENLACE COVALENTE Se comparten dos electrones, que forman un enlace qumico altamente estable localizado espacialmente. Generalmente son de naturaleza irreversible = el dao persiste despus de la exposicin. Susceptibles de provocar mutagnesis, carcinognesis, teratognesis, sensibilizacin alrgica, alteracin de funciones celulares, etc, dependiendo de la diana No son interacciones muy especficas.

Interaccin txico-diana Mecanismos de toxicidad Dianas biolgicas Fenmenos provocados por los txicos

El dao es proporcional a la dosis acumulada

El paracetamol (a altas concentraciones) es transformado en un metabolito que reacciona con protenas hepticas

Mediadores inespecficos de toxicidad

Mecanismos de toxicidad
Destruccin total de la clula Accin sobre la estructura celular Alteracin de la membrana celular Alteracin de las rganos intracelulares Modificacin de la permeabilidad de la membrana Estereoisrmeros Modificacin de la Inhibicin Tiolprivos (Hg, Pb) actividad enzimtica Metalprivos Activacin Reaccin qumica Induccin Modificacin de la reproduccin celular Mutagnesis Carcinognesis Teratognesis

Interaccin txico-diana Mecanismos de toxicidad Dianas biolgicas Fenmenos provocados por los txicos Mediadores inespecficos de toxicidad

Accin sobre la funcin celular

Lugares de accin de los txicos

Dianas biolgicas
!! Canales inicos !! Receptores !! Protenas transportadoras !! Enzimas !! Protenas estructurales !! Lpidos !! cidos Nuclecos !! Carbohidratos

Protenas

Canales inicos

Protenas especializadas en el control de las concentraciones inicas intracelulares, vitales para el buen funcionamiento de la clula
!! Canales inicos dependientes de voltaje Canales de Calcio Canales de Sodio Canales de Potasio !! Canales inicos dependientes de ligando (Receptores ionotrpicos)

Receptores

Macromolculas proteicas usualmente embebidas en membranas que interaccionan con mediadores o mensajeros y convierten esta interaccin en un efecto fisiolgico en la clula o de la organela

El Cd tapona los canales de calcio. Segn la intensidad de la toxicidad puede provocar vomitos, diarreas, disfunciones renales, hipertensin y muerte

!! Receptores acoplados a protenas G !! Receptores iontropicos !! Receptores ligados a protenas kinasas !! Receptores reguladores de la transcripcin gnica

Glutamato (E621) Clera

Enzimas

Son los catalizadores del organismo, molculas capaces de acelerar una reaccin sin consumirse ni gastarse. Proveen una plantilla para la reaccin qumica y un entorno ptimo, acercan los reactivos y los posicionan correctamente para favorecer la reaccin

Muchos txicos pueden alterar la accin de enzimas, con acciones que pueden incluso afectar la carcinogenia de frmacos o del mismo txico La seta Amanita phalloides presenta una toxina conocida como Amatoxina que se une a la enzima ARNpolII inhibiendo la sntesis de ARNm. Daa epitelio intestinal, rion, higado

!! Inhibicin enzimtica !! Activacin enzimtica

Inhibicin enzimtica
Esteroisomeros y metalprivos. Son inhibidores competitivos Tiolprivos y otros. Son inhibidores no competitivos Acciones reversibles o irreversibles (electrfilos o radicales libres)

Induccin enzimtica
Es el aumento del nmero de molculas de enzima que se sintetizan, por tanto es una accin sobre la expresin gnica. El txico se une a un gen regulador de la expresin de la enzima. Al quedar este libre se sintetiza ms ARNm de la enzima. 4 grandes grupos de inductores: barbitricos, hidrocarburos policclicos, esteroides y otros como los PCB

La enzima acetilcolinesterasa es una diana clsica de txicos, reversibles o irreversibles (solanina, fisostigmina, gas sarin)

Contaminantes ambientales, insecticidas, aditivos alimentarios, plaguicidas, hidrocarburos policclicos inducen a enzimas metabolizantes, pudiendo biotransformar xenobiticos.

Lpidos

Tienen como principal funcin la estructural y el almacenamiento de energa. Los lpidos estructurales permiten a la clula mantener un entorno biolgico y electroqumico diferente al medio externo por medio de una doble barrera anfiflica.
La actuacin toxicolgica se debe principalmente a la alteracin de la membrana bilipdica, afectando al gradiente electroqumico

cidos nucleicos

Almacenan la informacin gentica del individuo, tambin como moneda de intercambio energtico (ATP).

!! Mutagnesis !! Carcinognesis

!! Radicales libres !! Compuestos anfiflicos !! Compuestos lipfilos

Radical triclorocarbono, especies reactivas de oxigeno Aminas cuaternarias se pueden disolver en la membrana biolgica La sobredosis por alcohol ejerce una accin estabilizante de la membrana inhibiendo su despolarizacin

alquilantes: electrfilos (etilenimina), aromticos (benzopireno) inductores enzimticos: fenobarbital

Mutagnesis
!! Cambio en el genotipo de una clula producido durante la divisin celular. !! Metabolitos reactivos de txicos pueden unirse covalentemente a bases como la guanina, alterndose la codificacin. Si esa mutacin se produce en clulas germinativas, estas alteraciones se transmiten a la descendencia.

Interaccin txico-diana Mecanismos de toxicidad Dianas biolgicas Fenmenos provocados por los txicos Mediadores inespecficos de toxicidad

Carcinognesis
!! Cuando la mutacin en la secuencia de ADN implicada codifica para una protena reguladora del crecimiento. !! Se clasifican en genotxicos (primarios y secundarios) y epigenticos (promotores, cocarcingenos y hormonas)

Mediadores de toxicidad
Mediados por receptores No mediados por receptores Formacin de quelatos Accin especfica Reemplazo o sustitucin Suplantacin de metabolitos Alteracin de la permeabilidad de la membrana Almacenamiento Causticacin Radicales libres Unin a electrfilos Alteracin de la homeostasia del Ca2+

Alteracin de la permeabilidad de la membrana celular

Interacciones por fuerzas dbiles
Agentes muy lipfilos o anfiflicos pueden introducirse en la membrana lipdica desestabilizndola (disolventes orgnicos, aminas cuaternarias) o modificando su fluidez

Accin estabilizante de membrana

Los barbitricas, antidepresivos o una sobredosis de alcohol inhiben la despolarizacin de clulas excitables.

Accin inespecfica

Hipersensibilidad Procesos inmunitarios Inmunomodulacin Fenmenos de autoinmunidad

INTERACCIN POR RADICALES LIBRES Sustancias qumicas muy reactivas caracterizadas por tener parcialmente desocupado el orbital molecular (un electrn desapareado). Se forman por metabolizacin de txicos.

!! Daos en lpidos de membrana !! Envejecimiento prematuro !! Necrosis celular

Unin a electrfilos
Forman enlaces covalentes con grupos funcionales susceptibles. Los radicales libres como Cl3C! o las ROS se unen a los dobles enlaces de fosfolpidos Epxidos, carbocationes, carbenos (CO) y grupos tioles liberados. Responsable de fenmenos como la peroxidacin lipdica, la inhibicin enzimtica irreversible, la mutagnesis y la carcinognesis.

Alteracin de la homeostasia del calcio

Papel fisiolgico: -! Plasticidad neuronal -! Neuroproteccin -! Activacin de la sinapsis -! Diferenciacin celular -! Induccin de la apoptosis
Canales inicos operados por receptor Bomba de Ca2+ ATPasa CCVD

Mit

Intercamb. Na+/Ca2+

Si la i se altera: -! Deplecin de energa -! Disfuncin mitocondrial -! Activacin de nucleasas -! Activacin de proteasas -! Activacin de fosfolipasa -! Alteracin del citoesqueleto

[Ca2+]

RE

Prot

Homeostasia del Ca2+ en neuronas

Procesos inmunitarios
Hipersensibilidad: el txico acta como antgeno, desencadenando lo que se conoce como alergia. De varios tipos:
I) Inmediato o anafilcticos II) Citotxicos III) Complejo inmunitario IV) Hipersensibilidad retardada

Inmunomodulacin: El rgano diana es el sistema inmunitario. Fenmenos de autoinmunidad: El txico lesiona un rgano que libera molculas que actan como antgenos

Sattler y Tymianski (2000). J Mol Med 78:3-13

Cortesa de Mercedes Villarroya (ITH/UAM)