LOUVAIN MED. 119: S19-S22, 2000.

LES ATTEINTES HPATIQUES DORIGINE MDICAMENTEUSE A. GEUBEL1

INTRODUCTION

Plus de mille substances mdicamenteuses ont t impliques dans la survenue dune hpatotoxicit... laquelle constitue la cause du retrait de la dite substance dans 28% des cas. Lincidence de la toxicit hpatique par substance considre reste faible (1/10 000 1/100 000) mais dans une population donne, les hpatites aigus mdicamenteuses constituent la cause de prs de 50% des hpatites aigus survenant aprs lge de 50 ans.

CLASSIFICATION MCANISMES

La pathognie des atteintes hpatiques mdicamenteuses reste mal connue pour un grand nombre dentre elles. On peut assez grossirement les classer en toxicit directe, toxicit indirecte ou toxicit par surcharge et/ou accumulation. On parle de toxicit directe lorsque leffet toxicit est li la substance elle-mme ou un de ses mtabolites (paractamol, isoniazide,...). Dans le cas dune toxicit lie un mtabolite dit ractif, la gravit en est module par la quantit de mtabolite form. Celle-ci est souvent lie lactivit des enzymes dune ou de plusieurs familles du Cytochrome P450, qui elle-mme, dpend de facteurs gntiques, denvironnement et/ou de linfluence dautres substances mdicamenteuses prises simultanment. On parle de toxicit indirecte lorsque leffet toxique de la substance est imprvi-

sible, non reproductible chez lanimal et vraisemblablement dordre immunologique. Dans ces cas dont les mcanismes prcis restent largement inconnus, il est probable quun mtabolite ractif de la substance mdicamenteuse se fixe sur une protine cellulaire (on parle de protine alkyle) et en modifie les caractristiques antigniques. La protine alkyle lie au complexe HLA constituerait la cible des lymphocytes immunocomptents responsables dun phnomne de cytotoxicit (1). Cette hypothse pathognique pourrait expliquer le fait que certaines toxicits indirectes peuvent galement tre modules par le mtabolisme mdicamenteux et/ou divers facteurs gntiques comme la prsence de certains haplotypes du complexe dhistocompatibilit. On parle de toxicit par surcharge et/ou accumulation dans le cas de mdications qui ont la proprit dtre accumules dans certaines cellules du foie (comme la vitamine A qui est stocke dans les cellules parasinusodales) ou qui induisent laccumulation, en quantits anormales, de divers produits de mtabolisme ou de dgradation (statose lie au malate de perhexiline, phospholipidose lysosomiale lie lamiodarone). Enfin, certaines substances mdicamenteuses exercent leur toxicit par des mcanismes particuliers dont certains sont suspects (inhibition de la bta-oxydation mitochrondriale responsable dune statose microvascuolaire) ou qui restent mal connus (cholestases dorigine hormonale, apparition de diffrents types de tumeurs,...).
1 Service de Gastro-entrologie, Cliniques Universitaires St-Luc, 1200 Bruxelles.

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TYPES ET PRSENTATION CLINIQUE

Sur le plan clinique, les hpatotoxicits mdicamenteuses peuvent tre classes en: hpatites aigus et chroniques; granulomatoses; affections de surcharge (statose, phospholipidose) ou daccumulation (vitamine A); affections vasculaires (thromboses veineuses, maladie veino-occlusive, pliose); tumeurs (adnome, hpatocarcinome, cholangiosarcome, angiosarcome); cholangites. Lhpatite aigu mdicamenteuse ressemble une hpatite aigu virale. Le syndrome grippal est gnralement absent. Un rash cutan et/ou une osinophilie sanguine peuvent suggrer le diagnostic. La toxicit est directe (comme dans le cas du paractamol) ou immuno-allergique (AINS, antidpresseurs,...). La biologie montre une cytolyse marque ou, plus souvent, des anomalies de type mixte (cytolyse et cholestase). Le pronostic de ces hpatites aigus est variable. Laffection volue le plus souvent vers la rsolution larrt de la mdication responsable. Certains cas (10 20%) voluent cependant en hpatite fulminante ou subfulminante de pronostic svre. Parmi les nouvelles substances impliques dans la survenue dhpatites aigus, notons la dioxyamphtamine (Ecstasy) (2), certaines cytokines (interleukine 2, interfrons), la tianeptine, la ciprofloxacine, la sulfasalazine (3), latrium (Seroxat) (4), la fluoxetine (Prozac) (5) et diverses substances vgtales comme Lycopodium serratum, Teucrium folium et Chelidonium majus (6). Certaines mdications sont susceptibles dinduire une hpatite chronique qui prsente toutes les caractristiques de lhpatite auto-immune, y compris la prsence dauto-anticorps (anticorps anti-nuclaires, anticorps anti-muscle lisse, anticorps antiLKM)... et lvolution cirrhogne si la thraS20

peutique est poursuivie. La minocycline sest rcemment ajoute (7) la liste des mdications susceptibles dinduire ce type de tableau clinique, srologique et histologique (papavrine, oxyphenisatine, alphamthyldopa, isoniazide,...). Un grand nombre de mdications sont susceptibles dentraner une granulomatose hpatique se manifestant par une cholestase anictrique (minime lvation des transaminases et lvation marque des gammaGT, LAP et phosphatases alcalines). Le tableau initial peut tre marqu par un syndrome fbrile accompagn de douleurs de lhypocondre droit et dictre mimant langiocholite... ou une hpatite aigu alcoolique. Dans le cas de la carbamazepine, un rash cutan initial est prsent et suggre lorigine mdicamenteuse du tableau clinique (8). Les affections de surcharge se manifestent frquemment comme des hpatopathies dorigine alcoolique (perhexiline, amiodarone). Dans le cas de la vitamine A, lintoxication aigu entrane des signes dhypertension portale (splnomgalie, ascite,...). Lintoxication chronique est responsable dune fibrose hpatique progressive, dune cirrhose et ou danomalies vasculaires lies lobstruction sinusodale. Les perturbations biologiques hpatiques sont peu marques, gnralement de type cholestatique (9). Le diagnostic des formes chroniques est histologique, la notion de prise ancienne voire trs ancienne de vitamine A tant souvent difficile retrouver lanamnse. Les affections vasculaires dorigine mdicamenteuse atteignent soit les gros troncs veineux comme les veines sus-hpatiques (syndrome de Budd-Chiari) soit les veines centro-lobulaires (maladie veino-occlusive). Les substances entranant ces lsions vasculaires sont responsables dune endothlite et secondairement de thromboses vasculaires. La prsentation clinique est domine par lascite, lhpatomgalie et lhypertension

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portale. Les mdications responsables sont surtout des immunosuppresseurs (azathioprine) et/ou des cytostatiques (6-thioguanine, mitomycine C, BCNU, cyclophosphamide,...). Plus de 350 drivs vgtaux contenant des alcalodes du groupe de la pyrrolizidine sont aussi capables dinduire de telles lsions. Les pathologies hpatiques vasculaires lies la prise dinfusions vgtales ont pris dans certaines rgions du globe des proportions pidmiques (maladie veino-occlusive de la Jamaque, maladie veinoocclusive lie lhliotrope en Europe Centrale,...). Le fait que certains vgtaux utiliss en tisanes dans nos rgions (comme la consoude) contiennent de tels alcalodes doit rendre prudent quant la consommation de produits dherboristerie artisanale. Le risque tumoral li la consommation de certaines mdications est faible et il est probable que les contraceptifs hormonaux actuels faiblement doss nentranent pas daccroissement du risque de voir survenir des adnomes hpatiques. Les cholangites dorigines mdicamenteuse sont marques par une volution particulire. Aprs un pisode initial dhpatite gnralement peu marqu, survient une cholestase croissante, gnralement ictrique de dure prolonge qui saccompagne souvent dun prurit svre et dune altration de ltat gnral. Les symptmes persistent durant plusieurs mois, parfois durant plusieurs annes. Lhistologie hpatique montre une atteinte inflammatoire variable des canaux biliaires de petit calibre (cholangiolite et cholangite) qui peut aller jusqu leur destruction partielle (on parle de paucit canalaire) ou plus rarement, jusqu leur destruction complte suivie de lapparition en quelques mois ou annes dun tableau de cir-

rhose biliaire secondaire (10). Plus dune trentaine de substances mdicamenteuses ont t associes des lsions des canaux biliaires (hypoglycmiants oraux, carbamazpine, amoxycilline acide clavulanique,...). Une tude belge multicentrique rcemment publie suggre clairement que lhpatite lie lassociation amoxycilline-acide clavulanique trouve sa pathognie dans une idiosyncrasie immunologique troitement associe aux antignes HLA de classes II (11).

CONCLUSION

En pratique, devant toute affection hpatique clinique et/ou biologique, la dmarche anamnestique devrait toujours viser exclure une origine mdicamenteuse. Les difficults rencontres dans cette dmarche tiennent au fait que certaines substances sont oublies ou ont perdu vis--vis du public leur statut de mdicament (contraceptifs oraux, prparations vitaminiques, vasculoprotecteurs,...) et quil est souvent difficile dimputer les anomalies observes la prise mdicamenteuse (12). Le fait que lhpatotoxicit de certains mdicaments se manifeste aprs plusieurs mois de traitement ou mme parfois plusieurs semaines aprs leur arrt constitue une autre difficult... laquelle il faut encore ajouter les incertitudes concernant la toxicit potentielle mal connue ou encore inconnue de nouvelles substances mises sur le march. Il convient donc de rester extrmement vigilant, de consulter rapidement, en cas de doute, une banque de donnes actualise de pharmacovigilance et dinterrompre aussi vite que possible toute substance suspecte de toxicit hpatique.

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RFRENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1. PESSAYRE D. Physiopathologie des hpatopathies mdicamenteuses. Gastroenterol Clin Biol 17: H3-H7, 1993. 2. ANDREU V., MAS A., BRUGUERA M., SALMERON J.M., MORENO V., NOGUE S., RODES J. Ecstasy : a common cause of severe acute hepatotoxicity. J Hepatol 29 (3): 394-397, 1998. 3. BESNARD M., DEBRAY D., DURAND D., FABRE M., CHARDOT C., CESARD J.P. Fulminant hepatitis in two children treated with sulfasalazine for Crohns disease. Arch Ped 6(6):643-646, 1999. 4. CADRANEL J.F., DIMARTINO V., CAZEIR A., PRAS V., BACHMEYER C., OLYMPIO P., GONZENGACH A., MOFREDJ A., COUTAREL P., DEVERGIE B., BIOUR M. Atrium and paroxetine-related severe hepatitis. J Clin Gastroenterol 28 (1): 52-55, 1999. 5. CAI Q., BENSON M.A., TALBOT T.J., DEVADAS G., SWANSON J.G., OLSON J.L., KIRCHNER J.P. Acute hepatitis due to fluoxetine therapy. Mayo Clin Proc 74 (7): 692-694, 1999. 6. BENNINGER J., SCHNEIDER H.T., SCHUPPAN D., KIRSCHNER T., HAHN E.G. Acute hepatitis induced by Greater Celandine (Chelidonium majus). Gastroenterology 117 (5): 1234-1237, 1999. 7. BHAT G., JORDAN J. JR., SOKALSKI S., BAYAJ V., MARSHALL R., BERKELHAMMER C. Minocyclineinduced hepatitis with auto-immune features and neutropenia. J Clin Gastroenterology 27 (1): 74-75, 1998. 8. DE GALOSCY C., HORSMANS Y., RAHIER J., GEUBEL A.P. Vanishing bile duct syndrome occuring after carbamazepine administration: a second case report. J Clin Gastroenterol 19 (3): 269-271, 1994. 9. GEUBEL A.P., DE GALOCSY C., ALVES N., RAHIER J., DIVE C. Liver damage caused by therapeutic vitamine A administration: estimate of dose related toxicity in 41 cases. Gastroenterology 100: 1701-1709, 1991. 10. GEUBEL A.P., RAHIER J. Drug-induced bile duct injury in Therapy liver diseases. The pathophysiological basis of therapy. Edit. V. ARROYO, J. BOSCH, M. BRUGUERA, J. RODES, MASSON, p. 239-245, 1997. 11. HAUTEKEETE M.M., HORSMANS Y., VAN WAEYNEBERGE C., DEMANET C., HENRION J., VERBIST L., BRENARD R., SEMPOUX C., MICHIELSEN P.P., YAP P.S., RAHIER J., GEUBEL A.P. HLA association of amoxicillinclavulanate-induced hepatitis. Gastroenterology 117 (5): 1181-1186, 199? 12. DANAN G., BENICHOU C., BEGAUD B., BIOUR M., COUZIGOU P., EVREUX J.C., LAGIER G., BERTHELOT P., BENHAMOU J.P. Criteria of imputation of acute hepatitis to a drug. Results of consensus meetings. Gastroenterol Clin Biol 11(8)9): 581-585, 1987.

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