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LOUVAIN MED. 119: S19-S22, 2000.

LES ATTEINTES HÉPATIQUES D’ORIGINE MÉDICAMENTEUSE

A. GEUBEL 1

INTRODUCTION

Plus de mille substances médicamenteuses

ont été impliquées dans la survenue d’une

hépatotoxicité

du retrait de la dite substance dans 28% des cas. L’incidence de la toxicité hépatique par substance considérée reste faible (1/10 000 – 1/100 000) mais dans une population donnée, les hépatites aiguës médicamenteuses consti- tuent la cause de près de 50% des hépatites aiguës survenant après l’âge de 50 ans.

laquelle constitue la cause

CLASSIFICATION – MÉCANISMES

La pathogénie des atteintes hépatiques médicamenteuses reste mal connue pour un grand nombre d’entre elles. On peut assez grossièrement les classer en toxicité directe, toxicité indirecte ou toxicité par surcharge et/ou accumulation. – On parle de toxicité directe lorsque l’ef- fet toxicité est lié à la substance elle-même ou à un de ses métabolites (paracétamol, isonia- zide, Dans le cas d’une toxicité liée à un méta- bolite dit «réactif», la gravité en est modulée par la quantité de métabolite formé. Celle-ci est souvent liée à l’activité des enzymes d’une ou de plusieurs familles du Cytochrome P450, qui elle-même, dépend de facteurs gé- nétiques, d’environnement et/ou de l’in- fluence d’autres substances médicamen- teuses prises simultanément. – On parle de toxicité indirecte lorsque l’effet toxique de la substance est imprévi-

sible, non reproductible chez l’animal et vraisemblablement d’ordre immunologique. Dans ces cas dont les mécanismes précis res- tent largement inconnus, il est probable qu’un métabolite réactif de la substance mé- dicamenteuse se fixe sur une protéine cellu- laire (on parle de protéine «alkylée») et en modifie les caractéristiques antigéniques. La protéine alkylée liée au complexe HLA constituerait la cible des lymphocytes immu- nocompétents responsables d’un phénomè- ne de cytotoxicité (1). Cette hypothèse pathogénique pourrait expliquer le fait que certaines toxicités indirectes peuvent égale- ment être modulées par le métabolisme mé- dicamenteux et/ou divers facteurs génétiques comme la présence de certains haplotypes du complexe d’histocompatibilité. – On parle de toxicité par surcharge et/ou accumulation dans le cas de médications qui ont la propriété d’être accumulées dans cer- taines cellules du foie (comme la vitamine A qui est stockée dans les cellules parasinu- soïdales) ou qui induisent l’accumulation, en quantités anormales, de divers produits de métabolisme ou de dégradation (stéatose liée au maléate de perhexiline, phospholipidose lysosomiale liée à l’amiodarone). – Enfin, certaines substances médica- menteuses exercent leur toxicité par des mécanismes particuliers dont certains sont suspectés (inhibition de la bêta-oxydation mitochrondriale responsable d’une stéatose microvascuolaire) ou qui restent mal connus (cholestases d’origine hormonale, apparition de différents types de tumeurs,

1 Service

de

Gastro-entérologie,

St-Luc, 1200 Bruxelles.

Cliniques

Universitaires

S19

LOUVAIN MED. 119: S19-S22, 2000.

TYPES ET PRÉSENTATION CLINIQUE

Sur le plan clinique, les hépatotoxicités médicamenteuses peuvent être classées en:

– hépatites aiguës et chroniques; – granulomatoses; – affections de «surcharge» (stéatose, phospholipidose) ou d’accumulation (vita- mine A); – affections vasculaires (thromboses vei- neuses, maladie veino-occlusive, péliose); – tumeurs (adénome, hépatocarcinome, cho- langiosarcome, angiosarcome); – cholangites. L’hépatite aiguë médicamenteuse res- semble à une hépatite aiguë virale. Le syn-

drome grippal est généralement absent. Un rash cutané et/ou une éosinophilie sanguine peuvent suggérer le diagnostic. La toxicité est directe (comme dans le cas du paracéta- mol) ou immuno-allergique (AINS, anti-

dépresseurs,

«cytolyse» marquée ou, plus souvent, des anomalies de type «mixte» («cytolyse» et cholestase). Le pronostic de ces hépatites aiguës est variable. L’affection évolue le plus souvent vers la résolution à l’arrêt de la mé- dication responsable. Certains cas (10 à 20%) évoluent cependant en hépatite fulminante ou subfulminante de pronostic sévère. Parmi les «nouvelles» substances impliquées dans la survenue d’hépatites aiguës, notons la dioxy- amphétamine (Ecstasy) (2), certaines cyto- kines (interleukine 2, interférons), la tianep- tine, la ciprofloxacine, la sulfasalazine (3),

La biologie montre une

).

l’atrium (Seroxat ® ) (4), la fluoxetine (Pro- zac ® ) (5) et diverses substances végétales comme Lycopodium serratum, Teucrium fo- lium et Chelidonium majus (6). Certaines médications sont susceptibles d’induire une hépatite chronique qui pré- sente toutes les caractéristiques de l’hépa- tite auto-immune, y compris la présence d’auto-anticorps (anticorps anti-nucléaires, anticorps anti-muscle lisse, anticorps anti-

LKM)

et l’évolution cirrhogène si la théra-

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peutique est poursuivie. La minocycline s’est récemment ajoutée (7) à la liste des médica- tions susceptibles d’induire ce type de ta- bleau clinique, sérologique et histologique (papavérine, oxyphenisatine, alphaméthyl- dopa, isoniazide,

Un grand nombre de médications sont susceptibles d’entraîner une granulomatose hépatique se manifestant par une «cholestase anictérique» (minime élévation des transami-

nases et élévation marquée des gammaGT, LAP et phosphatases alcalines). Le tableau initial peut être marqué par un syndrome fé- brile accompagné de douleurs de l’hypo- condre droit et d’ictère mimant l’angiocholi-

te

cas de la carbamazepine, un rash cutané ini- tial est présent et suggère l’origine médica- menteuse du tableau clinique (8).

Les affections de surcharge se manifestent fréquemment comme des hépatopathies

d’origine alcoolique (perhexiline, amiodaro- ne). Dans le cas de la vitamine A, l’intoxica- tion aiguë entraîne des signes d’hypertension

portale (splénomégalie, ascite,

tion chronique est responsable d’une fibrose hépatique progressive, d’une cirrhose et ou d’anomalies vasculaires liées à l’obstruction sinusoïdale. Les perturbations biologiques hépatiques sont peu marquées, généralement de type cholestatique (9). Le diagnostic des formes chroniques est histologique, la no- tion de prise ancienne voire très ancienne de vitamine A étant souvent difficile à retrouver à l’anamnèse.

ou une hépatite aiguë alcoolique. Dans le

).

L’intoxica-

Les affections vasculaires d’origine médi- camenteuse atteignent soit les gros troncs veineux comme les veines sus-hépatiques (syndrome de Budd-Chiari) soit les veines centro-lobulaires (maladie veino-occlusive). Les substances entraînant ces lésions vascu- laires sont responsables d’une endothélite et secondairement de thromboses vasculaires. La présentation clinique est dominée par l’ascite, l’hépatomégalie et l’hypertension

portale. Les médications responsables sont

surtout des immunosuppresseurs (azathio- prine) et/ou des cytostatiques (6-thiogua- nine, mitomycine C, BCNU, cyclophos-

phamide,

contenant des alcaloïdes du groupe de la pyr-

rolizidine sont aussi capables d’induire de

telles lésions. Les pathologies hépatiques vasculaires liées à la prise d’infusions végé- tales ont pris dans certaines régions du globe des proportions épidémiques (maladie vei- no-occlusive de la Jamaïque, maladie veino- occlusive liée à l’héliotrope en Europe Cen-

trale,

en tisanes dans nos régions (comme la consoude) contiennent de tels alcaloïdes doit rendre prudent quant à la consommation de produits d’herboristerie «artisanale». Le risque tumoral lié à la consommation de certaines médications est faible et il est probable que les contraceptifs hormonaux actuels faiblement dosés n’entraînent pas d’accroissement du risque de voir survenir des adénomes hépatiques. Les cholangites d’origines médicamenteu- se sont marquées par une évolution particu- lière. Après un épisode initial d’hépatite généralement peu marqué, survient une cho- lestase croissante, généralement ictérique de durée prolongée qui s’accompagne souvent d’un prurit sévère et d’une altération de l’état général. Les symptômes persistent durant plusieurs mois, parfois durant plusieurs an- nées. L’histologie hépatique montre une atteinte inflammatoire variable des canaux biliaires de petit calibre (cholangiolite et cholangite) qui peut aller jusqu’à leur des- truction partielle (on parle de «paucité cana- laire») ou plus rarement, jusqu’à leur des- truction complète suivie de l’apparition en quelques mois ou années d’un tableau de cir-

Le fait que certains végétaux utilisés

).

Plus de 350 dérivés végétaux

).

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rhose biliaire secondaire (10). Plus d’une trentaine de substances médicamenteuses ont été associées à des lésions des canaux bi- liaires (hypoglycémiants oraux, carbamazé- pine, amoxycilline – acide clavulanique, Une étude belge multicentrique récemment publiée suggère clairement que l’hépatite liée à l’association amoxycilline-acide clavula- nique trouve sa pathogénie dans une idio- syncrasie immunologique étroitement asso- ciée aux antigènes HLA de classes II (11).

CONCLUSION

En pratique, devant toute affection hépa- tique clinique et/ou biologique, la démarche anamnestique devrait toujours viser à exclu- re une origine médicamenteuse. Les difficul-

tés rencontrées dans cette démarche tiennent au fait que certaines substances sont «ou- bliées» ou ont perdu vis-à-vis du public leur «statut» de médicament (contraceptifs oraux, préparations vitaminiques, «vasculoprotec-

teurs»,

puter les anomalies observées à la prise

médicamenteuse (12). Le fait que l’hépato- toxicité de certains médicaments se manifes- te après plusieurs mois de traitement ou même parfois plusieurs semaines après leur

arrêt constitue une autre difficulté

le il faut encore ajouter les incertitudes concernant la toxicité potentielle mal connue ou encore inconnue de nouvelles substances mises sur le marché. Il convient donc de rester extrêmement vigilant, de consulter ra- pidement, en cas de doute, une banque de données actualisée de pharmacovigilance et d’interrompre aussi vite que possible toute substance suspecte de toxicité hépatique.

)

et qu’il est souvent difficile d’im-

à laquel-

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