Universidad Rafael Landvar Facultad de Ingeniera Ingeniera Qumica Laboratorio de Bioqumica Lic.

Lucia Escobar

ORIGEN DE LAS CLULAS CANCERGENAS Y MTODOS DE CURACIN

Zucely Castillo Monterroso Carn 1022507 Interciclo 2012

Guatemala, 16 de Julio de 2012

I.

INTRODUCCIN

El cncer es una enfermedad causante de muchas defunciones a nivel mundial; siendo los ms comunes el cncer de mama en las mujeres, cncer de prstata en hombres; cncer de pulmn, cncer de piel y leucemia. Es una enfermedad netamente gentica en donde un gen determinado llamado protoongen sufre una serie de mutaciones debido a factores externos como sustancias qumicas, virus y radiaciones; y se transforma en un oncogn el cual es el precursor de tumores cancergenos que pueden ser benignos o malignos. El cncer por s solo no est ligado a la intervencin o modificacin directa de algn ciclo metablico; pero al alterar el cdigo del DNA de las clulas y promover el crecimiento y reproduccin sin freno de las clulas malignas, las actividades de degradacin de los cidos nucleicos se ve inhibida. Al ocurrir esto, la produccin de NADPH que se utiliza como sustrato en otros ciclos, como el ciclo del cido ctrico; se ve disminuido. Es por ello que muchos pacientes que padecen cncer presentan fatiga y falta de energa. Cualquier persona es potencial para el padecimiento de cncer, por lo cual para reducir el riesgo de padecimiento es de vital importancia una buena alimentacin, la cual integre fibras, antioxidantes y bajo consumo de grasa; ya que stos contienen sustancias no nutritivas que son bloqueantes o supresores de las sustancias carcingenas o promotores tumorales. Evitar el cigarro evita tambin en gran parte el padecimiento de cnceres como el de pulmn pncreas, vejiga, rin, entre otros.

1. CONCEPTOS IMPORTANTES

1.1.

QU ES EL CNCER?

Es un crecimiento tisular producido por la proliferacin continua de clulas anormales con capacidad de invasin y destruccin de otros tejidos. El cncer, que puede originarse a partir de cualquier tipo de clula en cualquier tejido corporal, no es una enfermedad nica sino un conjunto de enfermedades que se clasifican en funcin del tejido y clula de origen. En general se caracterizan por la inhibicin de su control reproductivo que requera su funcin original; perdiendo sus capacidades originales y con el tiempo, adquiriendo otras que no les corresponden invadiendo de forma progresiva y por distintas vas rganos prximos, o incluso a distancia por va linftica o hematgena (por la sangre) con crecimiento y divisin ms all de los lmites normales (invasin del tejido circundante y, a veces, metstasis). La metstasis es la propagacin a distancia, por va fundamentalmente linftica o sangunea, de las clulas originarias del cncer, y el crecimiento de nuevos tumores en los lugares de destino de dicha metstasis. Las clulas normales al sentir el contacto con las clulas vecinas inhiben la reproduccin, pero las clulas malignas no tienen este freno. La mayora de los cnceres forman tumores pero algunos no como la leucemia. Figura 1: Formacin de clulas cancergenas

Figura 2: Reproduccin de clulas cancergenas

Dependiendo del dao originado, las clulas anormales pueden formar tumores benignos o malignos. Los tumores benignos, que son de crecimiento lento y limitado a una localizacin especfica, no se consideran cancerosos y en pocas ocasiones producen la muerte. Por el contrario, los tumores malignos suelen ser fatales debido a que pueden experimentar metsis, en donde surgen los nuevos tumores malignos e interfieren con las funciones normales. Cuando los procesos vitales fallan los pacientes mueren. Figura 3: Diferencia entre tumores benignos y malignos.

1.1.

TIPOS DE CNCER

Existen varios cientos de formas distintas, siendo tres los principales subtipos: Sarcomas: proceden del tejido conectivo como huesos, cartlagos, nervios, vasos sanguneos, msculos y tejido adiposo. Carcinomas: proceden de tejidos epiteliales como la piel o los epitelios que tapizan las cavidades y rganos corporales, y de los tejidos glandulares de la mama y prstata. Los carcinomas incluyen algunos de los cnceres ms frecuentes. Los carcinomas de estructura similar a la piel se denominan carcinomas de clulas escamosas. Los que tienen una estructura glandular se denominan adenocarcinomas. Leucemias y los linfomas: incluyen los cnceres de los tejidos formadores de las clulas sanguneas. Producen inflamacin de los ganglios linfticos, invasin del bazo y mdula sea, y sobreproduccin de clulas blancas inmaduras.

A pesar de las diferencias entre esta clase diversa de enfermedades, tambin tienen varias caractersticas comunes, entre las cuales estn las siguientes:

Propiedades de los cultivos celulares: Cuando crecen en cultivos, la mayora de las clulas tumorales carecen de la inhibicin por contacto, es decir, crecen hasta densidades elevadas en masas muy desorganizadas; mientras que las clulas normales solo crecen en cultivo en una nica capa y tienen bordes definidos. La caracterstica distintiva de las clulas cancerosas es su inmortalidad. Las clulas normales slo se dividen un nmero finito de veces, mientras que las clulas cancerosas pueden proliferar de forma indefinida. Origen: Cada tumor se origina a partir de una sola clula daada. El dao gentico consiste en mutaciones y en reordenamientos o prdidas cromosmicos. Estos cambios dan lugar a la prdida o a la alteracin de la funcin de las molculas que participan en el crecimiento y en la proliferacin celular. Por lo general, los tumores se forman durante un largo tiempo e implican diversos tipos independientes de daos genticos.

1.2.

DESARROLLO DEL CNCER Y MECANISMO BIOQUMICO DE ACCIN

El proceso de transformacin en el que una clula al parecer normal se convierte en una clula maligna consta de tres fases: iniciacin, promocin y progresin. Durante la fase de iniciacin de la carcinognesis, un cambio permanente del genoma de una clula le proporciona una ventaja de crecimiento sobre sus vecinas. La mayora de las mutaciones iniciadoras afectan protooncogenes o genes supresores de tumores. Los protooncogenes codifican diversos factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, enzimas o factores de transcripcin que promueven el crecimiento y las divisiones celulares. Las versiones mutadas de los protooncogenes que promueven la proliferacin celular anormar se denominan oncogenes. Debido a que los genes supresores de tumores inhiben la carginognesis, su prdida facilita tambin la aparicin de tumores.

1.2.1. PROTOONCOGENES Los protooncogenes son genes cuyos productos promueven el crecimiento y la divisin de la clula. Codifican factores de transcripcin que estimulan la expresin de otros genes, molculas de transduccin de seales que estimulan la divisin celular y reguladores del ciclo celular que hacen que la clula progrese a travs de este ciclo. Los productos de los protooncogenes pueden localizarse en la membrana plasmtica, en el citoplasma y en el ncleo celular, y sus actividades se controlan de diversas maneras, incluyendo la regulacin a nivel transcripcional, traduccional y de modificacin de la protena. Cuando las clulas se convierten en quiescentes y dejan de dividirse, reprimen la expresin de la mayor parte de los productos de los protooncogenes. En clulas cancerosas, uno o ms de un protooncogn est alterado de manera que su actividad no puede ser controlada de manera normal. CICLINA D1 Y CICLINA D Las ciclinas se sintetizan y se degradan durante todo el ciclo celular. Forman complejos con las molculas CDK(kinasas dependientes de ciclina), y regulan sus actividades. Estos complejos CDK/ciclina son reguladores importantes de todas las fases del ciclo celular. Algunas ciclinas estn asociadas al desarrollo del cncer. As, el gen que codifica la ciclina D1 se encuentra amplificado en varios cnceres, como el de mama, de vejiga, de pulmn y de esfago. La amplificacin de DNA genera muchas copias del gen ciclina D1, y por eso puede conducir a unos niveles de protena ciclina D1 por encima de los normal. Niveles tan elevados de esta protena contribuyen a la entrada incontrolada a la fase S. En otros cnceres, la ciclina se sobre-expresa incluso en ausencia de amplificacin gnica. En otros tumores paratiroideos y linfomas de clulas B, el gen ciclina D1 est implicado en aberraciones cromosmicas como translocaciones. Estas

alteraciones en el gen ciclina D1 tambin puede provocar que se exprese de manera anormal. Es posible que la sobre-expresin de los reguladores clave del ciclo celular, o la prdida de su degradacin peridica, mantenga las clulas en un ciclo celular continuo, ya deje que salgan de l, o que entre en fase G0 de quiescencia, o que se diferencien. PROTOONGEN RAS Es uno de los genes que se encuentran mutados con mayor frecuencia en los tumores humanos. Los genes de la familia ras codifican molculas de transduccin de seales que estn asociadas a la membrana celular y que regulan el crecimiento y la divisin celular. Normalmente, las protenas ras transmiten seales de la membrana celular al ncleo, estimulando a la clula a dividirse en respuesta a factores de crecimiento externos. Las protenas ras varan entre un estado inactivo y un estado activo al estar unidas a GDP oGTP, respectivamente. Cuando una clula encuentra un factor de crecimiento, los receptores de los factores de crecimiento de la membrana celular se unen a ellos. Lo que provoca la autofosforilacin de la porcin citoplasmticas del receptor. Esto provoca el reclutamiento de protenas conocidas como factores de intercambio de nucletidos en la membrana plasmtica. Las mutaciones que convierten el protooncogn ras en un oncogn evitan que la protena Ras hidrolice el GTP en GDP manteniendo siempre la protena ras en su estado activo, lo que estimula constantemente la clula a dividirse. Tabla 1: Ejemplos de protoongenes y cnceres asociados a ellos.

1.2.2. ONCOGENES

Los oncogenes son los responsables de la transformacin de una clula normal en una maligna que desarrollar un determinado tipo de cncer. En el hombre se han identificado y secuenciado ms de 60 oncogenes en los diferentes cromosomas del genoma, formando un conjunto muy heterogneo de genes. En un individuo sano, existen ms de 30 trillones de clulas que viven en un condominio interdependiente, regulando de forma mutua su proliferacin, para asegurar que el tamao de los diferentes rganos est coordinado y de acuerdo a la talla del individuo. Por ello, las clulas slo proliferan cuando reciben seales muy especficas que provienen de otras clulas vecinas. Las clulas cancerosas, sin embargo, violan este esquema.

CLASIFICACIN Segn el lugar de accin los oncogenes se clasifican en: Extracelulares (exceso de produccin de factores de crecimiento): los oncogenes fuerzan a la clula a producir un exceso de factores de crecimiento; estos factores influyen no slo sobre las clulas vecinas, sino que adems pueden activar la proliferacin de las clulas que los produjeron Membrana (cascadas de sealizacin constitutivas): Se producen versiones oncognicas de receptores celulares para factores de crecimiento, que transmiten una seal de proliferacin hacia el interior celular en ausencia de factores de crecimiento en el exterior: Citoplasma (cascada de sealizacin constitutivas): Se generan versiones oncognicas de protenas citoplsmicas de la cascada de sealizacin que se mantienen activas siempre. Ncleo (factores de transcripcin o secuencias asociadas constitutivas): Se producen versiones oncognicas de factores de transcripcin o secuencias asociadas que funcionan en todo momento. La

alteracin oncognica de los factores de transcripcin los convierte en protenas oncognicas con prdida de sus elementos negativos o prdida de su dominio activo (mutacin dominante negativa). Aunque los genes nucleares son capaces de perpetuar la proliferacin celular, no tienen capacidad de formar tumores malignos. Para adquirir la capacidad tumorognica es preciso la activacin de un segundo oncogn, generalmente citoplasmtico, por lo que para que aparezca un tumor maligno es necesario la activacin de varios oncogenes.

Segn la funcin de la protena codificada:

Oncogenes que codifican protenas G: el ms comn es el Ras. Este gen codifica una protena G monomrica que, en el protooncogen, al estar desactivada, hidroliza el GTP a GDP, desactivando la proliferacin celular. El oncogen, en cambio, la mantiene en su forma activada. As, no puede hidrolizar el GTP y la proliferacin celular contina.

Oncogenes que codifican factores de crecimiento o sus receptores: el oncogen sis (virus del sarcoma de simio) codifica el factor de crecimiento PDGF, cuya produccin excesiva estimula la proliferacin celular. El erb-B (eritroblastosis aviar) rige la formacin de un receptor para el factor de crecimiento EGF, que al estar alterado acta como si estuviera permanentemente unido a EGF, estimulando la proliferacin celular.

Oncogenes que codifican protenas quinasas de serina-treonina y de tirosina: Raf es una quinasa de serina-treonina que acta en el inicio de la cascada del AMP cclico, que es la va primaria del control de la proliferacin celular. El oncogen mantiene a Raf en la forma activa, evitando que se desactive la proliferacin. El gen Src es una quinasa de tirosina que produce seales intracelulares, muchas de ellas relacionadas con la proliferacin celular.

Oncogenes que codifican factores de transcripcin nuclear: el gen Myc causa el paso de G0 a G1 en una proliferacin celular que no debera ocurrir.

Oncogenes que codifican productos que afectan a la apoptosis: el gen Bcl-2, al estar sobre expresado, suprime la apoptosis.

ACTIVACIN DE LOS ONCOGENES La activacin de un protooncogn y su transformacin a un oncogn se produce por mutaciones ocasionadas por causas fsicas como las radicaciones ionizantes, causas qumicas como los carcingenos, causas biolgicas como los virus oncognicos o causas hereditarias, por mutaciones transmitidas a lo largo de generaciones o por fallo en alguno de los mecanismos de reparacin del ADN. Los mecanismos por los que un protooncogn puede ser transformado en un oncogn son cuantitativos y cualitativos.

MECANISMOS CUANTITATIVOS

Insercin de un promotor viral: Algunos retrovirus contienen una secuencia promotora llamada LTR (Long Terminal Repeat, en ingls), que cuando es incorporado al ADN de la clula infectada adyacente a las secuencias reguladoras de un protooncogn, se produce un aumento en la expresin de ese gen que queda bajo el control del promotor viral LTR, producindose alteraciones en el crecimiento y diferenciacin celular. Translocacin o reordenacin cromosmica: Es el cambio de localizacin de una porcin cromosmica, con los genes que lleva incorporados a otra ubicacin distinta dentro del mismo cromosoma o de otro, que pueden afectar a la expresin o funcin bioqumica de un protooncogn.

Amplificacin: Es el aumento del nmero de copias del mismo protooncogn del genoma, incluso varias miles de veces. El aumento del nmero de copias de un oncogn adems de producir un aumento de la

protena que codifica y que acta como factor de crecimiento, tambin produce un mayor aumento de receptores al factor de crecimiento. Hipometilacin: Se estima que entre un 2 y un 7% de los residuos decitosina en el ADN estn metilados. Cuando los grupos metilo (CH3) se localizan en secuencias de ADN promotoras de genes, la iniciacin de la transcripcin se encuentra mecnicamente interferida, siendo el grado de transcripcin inversamente proporcional a la metilacin. La disminucin de grupos metilo en las bases de citosina de una secuencia promotora de un protooncogn, activa su transcripcin y la posible transformacin maligna a un oncogn.

MECANISMOS CUALITATIVOS

Mutacin puntual: La sustitucin de una base nitrogenada en el ADN de un gen, puede producir un cambio en el aminocido identificado por el codn que presenta la mutacin, que provoca un cambio estructural en la protena sintetizada por ese gen, alterndose su funcin, por lo que la sustitucin de una sola base nitrogenada en la cadena de ADN puede transformar un protooncogn en un oncogn. Delecin del material gentico: La prdida de material gentico de un cromosoma puede activar a un oncogn por medio de tres mecanismos: 1. La prdida puede ser de una secuencia inhibitoria de un protooncogn, que provoca la sobreexpresin del producto del oncogn. 2. La prdida puede provocar que el oncogn quede ms cerca de una secuencia promotora, produciendo tambin una sobreexpresin. 3. La prdida puede ser de un gen supresor tumoral, y suele ser el mecanismo probablemente ms importante por el que una prdida cromosmica puede activar un oncogn.

Tabla 2: Ejemplo de oncogenes

1.2.3. FACTORES EXTERNOS QUE PRODUCEN MUTACIONES EN GENES CELULARES

El dao que altera la funcin de los protoongenes y de los genes supresores de tumores son producidos por:

Sustancias qumicas carcingenas: La mayora de las sustancias qumicas son mutgenas; es decir alteran la estructura del DNA. Algunos carcingenos son electrfilos muy reactivos que atacan a los grupos del DNA con electrones abundantes (as como el RNA y las protenas). Otros carcingenos son en realidad pro-carcingenos, que se convierten en carcingenos activos mediante una o varias reacciones catalizadas por enzimas. Radiacin: Algunas radiaciones como los rayos UV, rayos X y rayos gama son carcingenos. El dao que producen en el DNA puede consistir en ruturas de una o de las dos cadenas, en formacin de dmeros de pirimidina y en perdida de bases pricas o primdicas. Virus: Los virus parecen contribuir con los procesos de transformacin de diversas formas. Algunos introducen oncogenes en un cromosoma de una clula hospedadora al insertar su genoma. Tambin pueden afectar la expresin de los protooncogenes celulares a travs de mutagnesis por insercin, un proceso aleatorio en el que la insercin del genoma del virus inactiva un sitio regulado o altera la secuencia codificadora del protooncogn.

La aparicin de un tumor tambin puede impulsarse por sustancias qumicas que no alteran las estructuras del DNA. Los denominados promotores tumorales contribuyen a la carcinognesis por dos mtodos principales. Al activar componentes de las vas de sealizacin intracelulares, algunas molculas proporcionan a la clula una venta de crecimiento sobre sus vecinas; como en el caso de los steres de formol activan la PKC debido a que mimetizan las acciones del DAG. Se desconocen los efectos de otros muchos promotores tumorales pero pueden implicar efectos transitorios como el incremento de las concentraciones intracelulares de Ca+2 o el aumento de la sntesis de enzimas que convierten los pre-carcingenos en carcingenos. A diferencia de loa agentes iniciadores, los efectos de los promotores tumorales son reversibles; producen un dao permanente solo con una exposicin muy prolongada despus de que una clula afectada haya experimentado una mutacin de iniciacin.

Figura 4: Desarrollo del cncer colonrrectal

2. MTODOS DE PREVENCIN Y TRATAMIENTO DE CNCER

Debido al enorme costo y al xito limitado del tratamiento del cncer, ha quedado cada vez ms claro que su prevencin es ms rentable. Las investigaciones ms recientes indican que la mayora de los casos de cncer son evitables. Por ejemplo alrededor de un tercio de la mortalidad por cncer la produce directamente el tabaquismo y otro tercio se ha ligado a la alimentacin inadecuada. El humo del tabaco que contienen miles de sustancias qumicas, muchas de ellas carcingenas o promotores tumorales, es causal de la mayor parte de los casos de cncer de pulmn y contribuye con la incidencia de los cnceres de pncreas vejiga, rin entre otros. Las alimentaciones con grandes cantidades de grasa y bajo contenido de fibras se han asociado con un aumento de las incidencias de cnceres de intestino grueso, mama, pncreas y prstata. Otros factores de riesgo alimentario son el bajo consumo de verduras y frutas. Adems de proporcionar vitaminas antioxidantes suficientes, muchas verduras contienen numerosos componentes no nutritivos que inhiben de forma activa la carcinognesis. Algunos inhibidores de la carcinognesis, como por ejemplo los organosulfurados, que se denominan agentes bloqueantes; impiden que los carcingenos reaccione con el DNA o inhiben la actividad de los promotores tumorales. Otros inhibidores del cncer que se denominan agentes supresores, como el hexafosfato de inositol, impiden el desarrollo posterior de los procesos neoplsticos en curso. Muchos componentes no nutritivos de los alimentos como los taninos y los inhibidores de proteasas, poseen efectos bloqueantes y supresores. En general stas molculas protegen de forma muy eficaz contra el cncer debido a que muchos de ellos inhiben la cascada del cido aranquidnico y el dao oxidativo. Al parecer la alimentacin con poca grasa y mucha fibra, que incluye abundantes hortalizas crudas o poco cocidas de hojas verdes, crucferas (brcoli) y miembros de la familia de las cebollas, as como frutas crudas es una eleccin sensata para las personas que buscan reducir su riesgo de padecer cncer.

II.

BIBLIOGRAFA

Mckee (2009) Bioqumica, Las Bases Moleculares para la Vida (4. Ed.). Mxico, Mc Graw Hill

FUENTES EN LNEA

CNCER. http://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1ncer. Consultado el 15 de Julio de 2012. CNCER, AMERICAN CANCER SOCIETY, http://www.cancer.org/Healthy/index, Consultado el 15 de julio de 2012.