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Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 17-044-C-70

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Aspects gntiques des pilepsies


I An S Baulac M Baulac A Brice E Le Guern

Rsum. Des progrs notables ont t raliss ces dix dernires annes dans le domaine de la gntique des pilepsies tant dans les formes idiopathiques que symptomatiques. Lidentication des gnes impliqus dans des formes familiales dpilepsie permet peu peu de mieux en comprendre les mcanismes physiopathologiques, dlaborer des modles exprimentaux de ces maladies et denvisager de nouvelles stratgies thrapeutiques. Elle rend par ailleurs possible un diagnostic molculaire direct qui soulve des problmes thiques, en particulier chez des individus asymptomatiques jusque-l. Cet article passe en revue les connaissances actuelles sur les bases gntiques des pilepsies.
2001 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : pilepsies familiales, formes mendliennes, formes idiopathiques, formes symptomatiques, canaux ioniques, migration neuronale.

Introduction
Lpilepsie est une affection frquente qui recouvre un ensemble htrogne de pathologies. La part des facteurs gntiques dans ltiologie des pilepsies humaines est importante. Les tudes de jumeaux permettent de lestimer entre 40 60 % [2, 9]. En fait, la participation respective des facteurs environnementaux et gntiques dans le dterminisme dune pilepsie varie selon la maladie pileptique considre. Pour de nombreuses pilepsies, on souponne un mode de transmission complexe. Lpilepsie rsulte alors de laction conjointe de facteurs exognes environnementaux et de gnes (appels gnes de susceptibilit) qui permettent lmergence de la maladie. Cependant, mme pour les pilepsies ayant une composante gntique forte (les formes monogniques dpilepsies en sont le modle), les facteurs environnementaux peuvent galement intervenir. Ils pourraient, par exemple, expliquer quun individu porteur dune mutation nexprime pas la maladie, contrairement dautres membres de sa famille porteurs de cette mme mutation (pntrance incomplte de la maladie), ou que la maladie pileptique ait une prsentation lectroclinique ou une volution variable chez des individus porteurs de la mme mutation (expressivit variable). Enn, dans les pilepsies les moins gntiquement dtermines, dues des facteurs exognes acquis (infectieux, toxiques, traumatiques...), des facteurs gntiques pourraient galement intervenir, expliquant quexposs au mme facteur, certains individus dvelopperont ultrieurement une pilepsie et dautres non. La ralisation dtudes gntiques dans lpilepsie an didentier le ou les gnes impliqu(s) est difficile et se heurte de nombreux obstacles. Premirement, la plupart des pilepsies humaines ont une hrdit complexe et ncessitent la mise en uvre de mthodes particulires danalyses dites mthodes non paramtriques (tudes

de paires de germains, trios, ou tudes de cas-tmoins) qui demandent des sries trs larges de patients (souvent plusieurs centaines) difficiles runir. Les pilepsies transmission mendlienne, qui sont les moins frquentes, sont thoriquement plus faciles tudier gntiquement. Le problme majeur est de disposer de grandes familles o lon peut tudier de nombreux sujets atteints (au moins 10 pour les pilepsies autosomiques dominantes). Deuximement, les difficults sont galement nombreuses ltape du phnotypage qui conditionne le succs des analyses gntiques. Il sagit principalement de dterminer pour chaque individu de la famille tudie le statut clinique (atteint ou non). Le choix des critres lectrocliniques de dpart peut tre dterminant et il ne faut pas mconnatre la possibilit de grandes variations interindividuelles du phnotype, y compris au sein dune mme famille. La reconstitution de lhistoire clinique de chaque individu peut tre problmatique, notamment chez les individus les plus gs de la famille, rendant parfois le statut clinique incertain. Enn, il faut savoir que les phnocopies (patients ayant une prsentation clinique identique aux formes gntiques de la maladie mais dorigine non gntique) sont frquentes dans le domaine de lpilepsie et des convulsions fbriles. En effet, il sagit daffections frquentes qui peuvent survenir en dehors de tout contexte familial hrditaire. Pourtant, malgr ces obstacles, des dcouvertes fondamentales ont t ralises ces dix dernires annes. Ce sont les pilepsies transmission mendlienne aussi bien idiopathiques que symptomatiques, qui en ont le plus bnci.

pilepsies idiopathiques
Elles sont caractrises par labsence de dcit neurologique ou intellectuel, la normalit de la neuro-imagerie et leur gedpendance. Depuis longtemps, la forte implication des facteurs gntiques dans les pilepsies idiopathiques a t suspecte (prvalence augmente dpilepsie par rapport la population gnrale chez les apparents des malades, taux de concordance plus lev chez les jumeaux monozygotes que chez les jumeaux dizygotes). La plupart dentre elles ont une hrdit complexe et

Isabelle An : Attache, unit dpileptologie. Stphanie Baulac : Doctorat en Sciences, Inserm U 289. Michel Baulac : Professeur des Universits, praticien hospitalier, chef de service, unit dpileptologie. Alexis Brice : Professeur des Universits, praticien hospitalier, consultation de gntique et Inserm U 289. ric Le Guern : Matre de confrences, Inserm U 289. Hpital de la Salptrire, 47, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France.

Toute rfrence cet article doit porter la mention : An I, Baulac S, Baulac M, Brice A et Le Guern E. Aspects gntiques des pilepsies. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Neurologie, 17-044-C-70, 2001, 8 p.

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Neurologie

sont multifactorielles. Celles qui ont une hrdit mendlienne sont rares mais particulirement instructives de par les mcanismes fondamentaux qui les sous-tendent. Nous allons dtailler celles pour lesquelles des gnes sont identis. Les loci et gnes actuellement connus pour les diffrentes pilepsies idiopathiques sont rpertoris dans le tableau I qui rsume leurs caractristiques cliniques.
PILEPSIES IDIOPATHIQUES HRDIT MONOGNIQUE

humain. Cependant, dans la majorit des familles avec ADNFLE, la maladie nest associe aucune de ces sous-units du rcepteur nicotinique lactylcholine [67].

Convulsions nonatales familiales bnignes (benign familial neonatal convulsions ou BFNC)


Ce syndrome est caractris par la survenue de crises cloniques uniou bilatrales, souvent bascule, de crises apniques, ou ventuellement toniques, au cours du deuxime ou troisime jour de vie dun nouveau-n normal par ailleurs. Rarement, lEEG percritique montre un aspect thta pointu alternant non spcique mais vocateur dans le contexte clinique. Lvolution est gnralement favorable, cependant certains enfants prsenteront ultrieurement des convulsions fbriles ou dvelopperont une pilepsie. La forme familiale de ce syndrome (syndrome des convulsions nonatales familiales bnignes) comporte certaines diffrences par rapport la forme sporadique (syndrome des convulsions nonatales bnignes) dans laquelle on nobserve jamais de crises toniques, o laspect EEG thta alternant est plus frquemment observ, et o le pronostic est meilleur. Il sagit du premier syndrome pileptique idiopathique dans lequel une liaison gntique fut publie [44]. Une liaison au chromosome 20q [44, 50] puis secondairement au chromosome 8q a t dtermine [46], mais un troisime locus est suspect. Des mutations dans des gnes codant pour des canaux potassium voltagedpendants, KCNQ2 en 20q (gne majoritairement impliqu) [8, 45, 83] et KCNQ3 en 8q (rarement impliqu) [11] ont t identies. Les canaux potassium cods par ces deux gnes ont de grandes homologies de squences, et sont tous deux exprims de faon prpondrante dans toutes les rgions du cerveau. Ils sont galement trs homologues KCNQ1, exprim prfrentiellement dans le cur et loreille interne, et qui est impliqu dans deux syndromes familiaux : le syndrome du QT long et le syndrome cardioauditif de Jervell-Lange-Nielsen [58, 94]. Les canaux cods par KCNQ2 et KCNQ3 sont fonctionnellement lis, ce qui permet de comprendre pourquoi des mutations dans chacun deux peuvent donner lieu au mme tableau clinique. Ils interviennent dans la repolarisation de la membrane neuronale aprs une dpolarisation [8, 93] . Les mutations dcrites entranent une perte de fonction du canal [8, 45, 80]. Lge-dpendance de ce syndrome pourrait tre explique par les variations dexpression des canaux potassium au cours de la vie [89].

pilepsie frontale nocturne autosomique dominante (autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy ou ADNFLE)
Ce syndrome familial rare fut dcrit pour la premire fois en 1994 [76, 77] . Il dbute le plus souvent dans lenfance et est caractris par des crises partielles brves, frquentes, survenant avec prdilection pendant le sommeil, le plus souvent en salves. La composante motrice est prdominante : postures dystoniques soudaines (la nature de ces dystonies paroxystiques nocturnes familiales fut longtemps dbattue), pdalage, dambulation. Parfois la symptomatologie se limite des rveils nocturnes soudains. Une vocalisation ou une aura de contenu variable prcde parfois les manifestations motrices. Les gnralisations sont possibles mais rares. Des erreurs diagnostiques sont frquentes avec des manifestations de parasomnies (somnambulisme ou terreurs nocturnes). Les crises persistent souvent lge adulte mais tendent se rarer. La sensibilit la carbamazpine est gnralement bonne. Cependant, dimportantes variations intrafamiliales peuvent tre observes tant au plan clinique quvolutif. Lorsque les lectroencphalogrammes (EEG) percritiques sont interprtables et contributifs, ils montrent une activit critique frontale et/ou temporale. Ce syndrome familial de transmission autosomique dominante et de pntrance incomplte est sous-tendu par une htrognit gntique. Un premier locus fut identi dans une grande famille australienne sur le chromosome 20q13.2 [65]. Une mutation dans le gne CHRNA4, codant pour la sous-unit alpha-4 du rcepteur neuronal nicotinique lactylcholine qui touche le deuxime domaine transmembranaire de cette sous-unit, fut identie ensuite dans cette famille [86]. Dautres mutations dans cette mme sousunit alpha-4 furent dtectes dans une minorit de familles avec ADNFLE [34, 72, 85]. Les rcepteurs nicotiniques lactylcholine sont des rcepteurs ionotropes htropentamriques. Huit gnes codant pour des sous-units diffrentes ont t identis chez lhomme. Au plan fonctionnel, le second domaine transmembranaire de la sous-unit alpha-4 a un rle-clef dans la permabilit ionique du canal. Il a t dmontr in vitro que les mutations dcrites affectaient les proprits du rcepteur en rduisant son affinit pour lactylcholine et sa permabilit au calcium [5, 37]. Il semble que les rcepteurs nicotiniques lactylcholine neuronaux soient presque exclusivement prsynaptiques. Ils pourraient intervenir dans la rgulation de la libration de neuromdiateurs et notamment du glutamate. Cependant, on ne sait pas encore par quel mcanisme cette altration fonctionnelle du rcepteur produit un syndrome pileptique aussi particulier. Un second locus a t identi sur le chromosome 15q24 dans une famille unique [66]. Bien que cette rgion jouxte celle o sont localiss des gnes codant pour dautres sous-units du rcepteur nicotinique lactylcholine (CHRNA3, CHRNA5 et CHRNB4), aucune mutation dans ces gnes na t rapporte ce jour. Rcemment, un troisime locus a t identi dans la rgion pricentromrique du chromosome 1 [22], et grce une stratgie gne-candidat, une quipe italienne et une quipe australienne viennent tout juste didentier deux mutations dans le gne CHRNB2 dans deux familles avec ADNFLE [21, 64]. Ce gne code pour la sous-unit bta-2 du rcepteur nicotinique qui constitue avec la sous-unit alpha-4 le principal rcepteur nicotinique neuronal
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Syndrome generalized epilepsy with febrile seizures plus (GEFS +)


Dans certaines familles, des convulsions fbriles sont associes des crises afbriles. Cest le cas dans un nouveau syndrome familial dcrit en 1997 : le syndrome GEFS + [75]. Ce syndrome est caractris par un phnotype familial htrogne dans lequel les individus atteints prsentent des convulsions fbriles particulires (dites convulsions fbriles plus ) car elles persistent tardivement au-del de lge de 6 ans (limite suprieure dge du syndrome des convulsions fbriles classiques ). Elles sont souvent nombreuses chez un individu donn. Dautres membres de la famille peuvent prsenter des convulsions fbriles banales, mais lantcdent de convulsions fbriles nest pas constant chez tous les individus atteints. Enn, des crises afbriles de nature variable sont aussi observes. Elles taient dcrites, dans la famille princeps, comme tant toutes des crises gnralises (crises tonicocloniques, myocloniques, atoniques, absences) [75]. En fait, dautres types de crises ont t dcrits ultrieurement dans dautres familles (crises toniques, hmiconvulsives, temporales ou frontales) [3, 55, 61, 84]. Le dbut de ces crises afbriles est trs variable, dans lenfance, sans ou avec intervalle libre par rapport la priode de convulsions fbriles, ou plus tard lge adulte. Plusieurs types de crises afbriles peuvent sobserver chez un mme individu atteint, donnant lieu des tableaux lectrocliniques plus ou moins typiques dpilepsie gnralise idiopathique (pilepsie myoclonique juvnile, pilepsieabsence de lenfant ou de ladolescent) ou dpilepsie

Neurologie

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Tableau I. tat des connaissances actuelles dans le domaine des pilepsies monogniques idiopathiques.
Pathologies
pilepsies partielles idiopathiques - pilepsie frontale nocturne autosomique dominante1

Mode de transmission
AD

Chromosome, gne/protine
- 20q, CHRNA4[34, 65, 72, 85, 86] - 15q[66], gne ? - 1 (pricentromrique), CHRNB2[21, 22, 64]

Principales caractristiques cliniques


Dbut le plus souvent dans lenfance, crises partielles surtout nocturnes, en salves avec prdominance de signes moteurs. Pharmacosensibilit habituelle Dbut chez lenfant ou ladulte jeune, phase partielle type daura auditive2 trs brve frquemment suivie dune gnralisation. Crises peu frquentes Pharmacosensibilit habituelle Dbut dans lenfance ou ladolescence, CPS avec symptmes psychiques et vgtatifs. CPC et gnralisations rares. Pharmacosensibilit habituelle ge de dbut variable, crises partielles surtout nocturnes, de nature identique chez un mme individu mais variables au sein de la mme famille (avant tout pilepsie point de dpart frontal et temporal). Pharmacosensibilit habituelle Dbut entre 3 mois et 2 ans de crises partielles +/- secondairement gnralises survenant en salves sur quelques jours. volution favorable Tableau de CIB et/ou choroathtose paroxystique transitoire chez les individus atteints de la mme famille Une famille rapporte. Dbut dans lenfance. EPR et manifestations dystoniques gnralises transitoires dans lenfance dclenches par un effort physique prolong. Crampe de lcrivain pouvant persister plus tardivement Une famille rapporte. Dbut dans lenfance. EPR, apraxie buccale, troubles de la parole et dcit intellectuel. Tableau saggravant au l des gnrations Survenue au 2e ou 3e jour de vie de crises hmicloniques bascule, de crises apniques et de crises toniques. volution le plus souvent favorable, mais parfois apparition de convulsions fbriles ou dune pilepsie ultrieure

- pilepsie de la face latrale du lobe temporal avec signes auditifs1

AD

10q[51, 60, 70], gne ?

- pilepsie de la face msiale du lobe temporal1

AD

Locus ?[4, 23]

- pilepsie partielle familiale foyers variables1

AD

- 2qter[79], gne ? - 22q[97], gne ?

- Convulsions infantiles familiales bnignes (CIFB)

AD

19q[32], gne ?

- Convulsions infantiles familiales avec choroathtose paroxystique - pilepsie partielle rolandique (EPR) avec manifestations dystoniques

AD

16p[42, 87], gne ?

AR

16p[31], gne ?

- pilepsie partielle rolandique (EPR) avec apraxie buccale et retard mental

AD avec phnomne danticipation

Locus ? Expansion de triplets nuclotidiques suspecte[78]

pilepsies gnralises idiopathiques - Convulsions nonatales familiales bnignes

AD

- 20q (EBN1), KCNQ2[8, 44, 45, 50, 83]

- 8q (EBN2), KCNQ3[11, 46] - Autre locus ? - pilepsie myoclonique bnigne de ladulte AD - 8q23.3-q24.1[52, 69, 88], gne ? Dbut lge adulte. Myoclonies, tremblement, rares CGTC, photosensibilit. volution favorable sans dmence ni ataxie crbelleuse Convulsions fbriles cessant avant lge de 6 ans

- Autre locus ? Convulsions fbriles familiales transmission variable


3

- 8q13-q21 (FEB1)[91], gne ? , gne ? - 19p13.3 (FEB2) - 11q[1], gne ? - 5q14-q15 (FEB4) [56], gne ?
[14, 35, 36]

GEFS +

AD

- 19q13.1, SCN1B[92]

Familles combinant la prsence dindividus ayant des convulsions fbriles + 4, des convulsions fbriles classiques et/ou une pilepsie avec crises gnralises ou partielles dbutant un ge variable et de pronostic variable au sein de la mme famille

- 2q21-q33, SCN1A[3, 18, 49, 55, 61] - autre locus ?


(1) Toutes ont une pntrance incomplte et une imagerie crbrale normale. (2) Dans certaines familles, certains individus atteints ont plutt une aura visuelle [70] (variations phnotypiques dun mme syndrome ou syndromes diffrents ?). (3) Plusieurs modes de transmission ont t dcrits pour les convulsions fbriles. Une hrdit polygnique semble frquente, cependant une transmission autosomique dominante avec pntrance incomplte ou rcessive a t rapporte

dans certaines familles. (4) Convulsions fbriles particulires par leur persistance aprs lge de 6 ans. AD : autosomique dominant ; AR : autosomique rcessif ; CPS : crises partielles simples ; CPC : crises partielles complexes ; CGTC : crises gnralises tonicocloniques.

myoclonoastatique (ou syndrome de Doose). Parfois le syndrome pileptique est inclassable selon la classication internationale des pilepsies. Un dcit intellectuel est parfois observ [3]. Lvolution et la pharmacosensibilit sont trs variables dun individu lautre au sein de la mme famille. Limagerie crbrale est normale.

Ce syndrome est transmis selon un mode autosomique dominant et la pntrance est incomplte. Il prsente une grande htrognit gntique. En effet, un premier locus fut identi sur le chromosome 19q13.1, et une mutation dans le gne SCN1B codant pour la sousunit bta-1 du canal sodium voltage-dpendant neuronal fut
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Neurologie

Tableau II. Caractristiques cliniques et gntiques des anomalies hrditaires du dveloppement cortical.
Pathologies
Lissencphalie de type 1

Mode de transmission
AD

Signes cliniques
Dbut prcoce, pilepsie pharmacorsistante, crises gnralises de types varis, spasmes, retard mental important, symptmes varis neurologiques

Gne et localisation
Dltion ou mutation dans le gne LIS 1 (17p13.3) [13, 48]

Lissencphalie de type 1. Phnotype observ chez lhomme Syndrome de Miller-Dieker Htrotopie en bande ou double cortex

Dominante lie lX AD Transmission dominante autosomique ou lie lX selon le gne impliqu pilepsie gnralise pharmacorsistante, retard mental profond, dysmorphie faciale pilepsie pharmacorsistante, retard mental moins svre que dans la lissencphalie, voire absent

Gne DCX (Xq22.3-q23) [12, 26] Dltion en 17p13.3 emportant le gne LIS 1 [33, 48] - Chez la femme : gne DCX (Xq22.3-q23)
[12, 26]

- Rarement chez lhomme : gne DCX (Xq22.3-q23) ou LIS 1 (17p13.3) [25, 68] Htrotopie nodulaire priventriculaire Dominante lie lX Ltale chez lembryon masculin. pilepsie sans retard mental, coagulopathie, canal artriel persistant, anomalies squelettiques chez la femme Gne FLN1 (Xq28) codant pour la lamine 1 [20]

AD : autosomique dominant ; AR : autosomique rcessif.

dtecte dans une famille [92]. Un second locus en 2q21-q33 semble plus frquemment impliqu puisque quatre familles ont t rapportes ce jour [3, 49, 55, 61]. Deux mutations dans deux familles franaises, situes dans le segment transmembranaire S4 responsable de lactivation du canal, ont t mises en vidence dans le gne SCN1A qui correspond ce locus et code pour la sous-unit alpha-1 du mme canal sodium voltage-dpendant [18]. Des analyses fonctionnelles dans les ovocytes de xnope ont montr que les mutations dans les sous-units alpha-1 et bta-1 semblent altrer les proprits de ce canal. Il faut noter que ce canal sodium voltage-dpendant est dj la cible de bon nombre de molcules antipileptiques. Enn, au moins un troisime locus est suspect car toutes les familles GEFS + ne sont pas lies aux gnes dj connus. Les mcanismes expliquant quune mme mutation puisse donner lieu des tableaux cliniques aussi varis au sein dune mme famille de GEFS + sont actuellement inconnus. Ces derniers correspondent-ils des diffrences rgionales dexpression des gnes impliqus ? Une autre hypothse serait que ces gnes interviendraient un niveau trs gnral dans le processus dpileptogense, en tant que gnes de susceptibilit ou modulateurs du seuil pileptogne et que dautres facteurs, gntiques ou environnementaux, moduleraient lexpression clinique du syndrome.
PILEPSIES IDIOPATHIQUES HRDIT COMPLEXE

est alors possible de grouper des familles avec des pilepsies diffrentes, ce qui permet dobtenir des effectifs suffisants en analyses non paramtriques (analyse dans lesquelles on ne dtermine pas le mode de transmission). Une liaison gntique avec les rgions 8q [19, 98], 3p [99] et 1p [96] a t rapporte dans des familles comportant une pilepsie gnralise idiopathique (sans prcision syndromique) mais na pas t conrme par la suite. Parmi les pilepsies gnralises idiopathiques hrdit complexe, lpilepsie myoclonique juvnile a t la plus tudie au plan gntique. Des rsultats contradictoires ont t publis concernant une liaison au chromosome 6p [17, 29, 30, 47, 74, 95]. Un deuxime locus en 15q14 [16] (rgion comportant notamment le gne codant pour la sous-unit alpha-7 du rcepteur cholinergique nicotinique) a t dcrit. Enn, les convulsions fbriles et lpilepsie ponctuelle rolandique ont avant tout une hrdit complexe. Une liaison en 15q fut suggre pour lpilepsie ponctuelle rolandique dans une tude [57].

pilepsies en rapport avec des anomalies hrditaires du dveloppement cortical (troubles de la migration neuronale)
Elles reprsentent une cause importante dpilepsie pharmacorsistante souvent associe un retard mental. Les caractristiques cliniques et gntiques de ces pathologies sont rsumes dans le tableau II. Les mutations dans le gne LIS 1 (localis sur le chromosome 17) codant pour une sous-unit non catalytique du platelet activating factor (PAF) actylhydrolase [13, 48] et le gne DCX (localis sur le chromosome X) codant pour la double cortine [12, 26] sont les causes les plus frquentes de lissencphalie de type 1 (chez lhomme pour DCX). De plus, le gne LIS 1 est contenu dans la dltion lorigine du syndrome de Miller-Dieker [33, 48] et les mutations du gne DCX donnent lieu chez la femme un tableau clinique moins svre que chez lhomme (double cortex) [12, 26]. Plus rcemment de rares cas de syndrome du double cortex ont t galement rapports chez des hommes ayant une mutation dans les gnes LIS 1 ou DCX [25, 68]. Les produits de LIS 1 et DCX semblent tre impliqus dans la fonction des microtubules et interagissent entre eux. Leur rle exact dans la migration neuronale au cours du dveloppement crbral reste prciser. Un gne a t identi pour lhtrotopie nodulaire priventriculaire familiale. Il sagit du gne FLN1 qui code pour la lamine 1, une

Pour la plupart des pilepsies gnralises idiopathiques (incluant lpilepsie myoclonique juvnile, lpilepsie-absence de lenfant, lpilepsie-absence de ladolescent et lpilepsie crises grand mal du rveil), cest un modle dhrdit complexe qui semble le plus adapt comme mode de transmission. Ces pilepsies rsultent de linteraction de facteurs gntiques (gnes de susceptibilit) et de facteurs environnementaux. Les difficults rencontres dans ltude gntique de ces pilepsies, que nous avons abordes dans lintroduction, expliquent probablement les rsultats contradictoires publis : les localisations suggres par certaines quipes ne sont pas retrouves par dautres. Il faut souligner quau dbut de ces tudes il y a toujours un choix conceptuel. Le premier prsuppose que pour lpilepsie, les gnes de susceptibilit sont nombreux et leurs effets faibles. Il faut alors des effectifs considrables (au moins 100 familles) pour obtenir des liaisons signicatives. En corollaire, on peut diminuer le nombre de gnes en cause et renforcer leurs effets (au plan statistique) en homognisant le phnotype des familles tudies. Ltape du phnotypage est alors essentielle. Lautre choix est de considrer quil existe des gnes de susceptibilit de lpilepsie en gnral (il existerait donc des traits pileptiques) et quil existe un continuum entre les syndromes pileptiques. Il
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Neurologie

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Tableau III. pilepsies myocloniques progressives hrditaires.


Maladie
Maladie dUnverricht-Lundborg Maladie de Lafora Crodo-lipofuschinoses - Forme infantile prcoce, forme infantile tardive et variante de la forme juvnile, toutes trois avec dpts cytoplasmiques granulaires osmiophiles - Forme infantile tardive classique - Variante de la forme infantile tardive - Variante nlandaise de la forme infantile tardive - Variante turque de la forme infantile tardive - Forme juvnile - Maladie de Kufs (forme adulte) MERRF (myoclonus pilepsy ragged-red tibers syndrome) Sialidoses

Mode de transmission
AR AR 21q, EMP1, cystatine B 6q, EMP2A, laforine Autres locus ?

Locus, gne, protine

AR

1p32 (CLN1), palmitoyl thioestrase 1 (lysosomale)

AR AR AR AR AR AD Transmission maternelle AR

11p15 (CLN2), tripeptidyl peptidase I (lysosomale) 15q21-23 (CLN6), gne ? 13q21-q32 (CLN5), nouvelle protine membranaire de fonction inconnue (CLN7), localisation ? Gne ? 16p12 (CLN3), nouvelle protine membranaire intervenant dans la rgulation du pH lysosomal (CLN4), localisation ? Gne ? Mutations variables dans le gnome mitochondrial (8344 ARNt la plus frquente) - 20q, protine stabilisatrice du complexe alpha-neuraminidase et btagalactosidase - 6p, alpha-neuraminidase 1q, bta-glucocrbrosidase Variables selon le type 12p, atrophine 4q, huntingtine 3q26, neuroserpine (une famille publie) 14q, prsniline 1

Maladie de Gaucher (forme juvnile)(1) Certaines gangliosidoses Atrophie dentato-rubro-pallido-luysienne


(1)

AR AR AD AD AD AD

Maladie de Huntington (forme juvnile)(1) Mutation dans le gne de la neuroserpine


(1) (1)

Forme familiale de la maladie dAlzheimer

(1) Certaines formes cliniques de ces maladies peuvent donner lieu un tableau dpilepsie myoclonique progressive.

AD : autosomique dominant ; AR : autosomique rcessif ; ARNt : acide ribonuclique de transfert.

protine se liant lactine et dautres protines du cytosquelette [20]. Les mutations dans ce gne sont ltales chez lhomme durant la vie embryonnaire. Chez la femme, une pilepsie pharmacorsistante gnralement sans retard mental associ, et des anomalies somatiques diverses sont observes (tableau II).

pilepsies myocloniques progressives hrditaires


Il sagit dun groupe de maladies rares ayant en commun certains signes cliniques (dbut le plus souvent dans lenfance ou ladolescence, crises gnralises tonicocloniques, myoclonies, aggravation progressive avec apparition dune dmence et dune ataxie crbelleuse), mais dont les tiologies et lvolution sont varies. Pendant longtemps, le diagnostic spcique a repos sur la ralisation de bilans longs, complexes et coteux, ne permettant pas toujours daffirmer ltiologie prcise du syndrome. Plus rcemment, le diagnostic gntique est devenu possible pour certaines pilepsies myocloniques progressives, simpliant grandement la dmarche diagnostique (tableau III). Cest le cas en particulier de la maladie dUnverricht-Lundborg et de la maladie de Lafora.
MALADIE DUNVERRICHT-LUNDBORG

conduisent soit une protine de structure anormale ayant une perte de fonction, soit une diminution de la transcription du gne. Il sagit soit de rares mutations ponctuelles et de dltions dans la rgion codante du gne [6, 7, 39, 62], soit majoritairement de lexpansion dun dodcamre (CCC CGC CCC GCG)n situ en 5 dans le promoteur du gne [38, 40, 41, 90] . Tandis qu ltat normal le dodcamre existe en deux ou trois copies, les allles muts comportent plus de 30 rptitions de celui-ci. Les premires tudes ne montrent pas de corrlation entre la taille de lexpansion et lge de dbut de la maladie [41] . Il semble exister des porteurs de prmutations ayant 12 17 rptitions et un phnotype normal, et susceptibles de transmettre des allles pathologiques leur descendance (instabilit miotique de lexpansion) [40]. Les frquences respectives des deux types de mutations varient selon lorigine gographique des patients. La forme balte est due gnralement la prsence dune mutation ponctuelle sur un des gnes de la cystatine B et une expansion sur lautre, plus rarement une mutation ponctuelle sur les deux gnes. La forme mditerranenne, dans laquelle lexistence dune consanguinit est frquente, est due une expansion de dodcamre sur chacun des deux gnes de la cystatine B. La cystatine B, un inhibiteur de cystine-protases, parat implique dans la protection contre lapoptose en inactivant directement ou indirectement les caspases. Cependant, les mcanismes exacts conduisant la maladie ne sont pas encore connus.
MALADIE DE LAFORA

Cette maladie de transmission autosomique rcessive dbute classiquement entre 6 et 15 ans. Lvolution est typiquement lente, lataxie crbelleuse et la dtrioration intellectuelle classiquement rares, tardives et modres [24, 59]. En fait, les possibilits actuelles de diagnostic gntique permettent de montrer que des formes cliniques moins typiques existent, notamment des formes dbut tardif (jusqu lge de 32 ans) [28]. La prsentation clinique et lvolution peuvent tre aggraves par la prescription de phnytone [15]. Les formes balte et mditerranenne initialement dcrites sont dues des mutations dans le gne de la cystatine B localis en 21q22.3 [43, 63]. Il existe deux types de mutations qui

Cette maladie de transmission autosomique rcessive dbute entre 10 et 18 ans. Elle est caractrise par une aggravation neurologique rapide avec dtrioration intellectuelle prcoce, et est fatale au bout dune dizaine dannes dvolution. Des crises dpilepsie focales occipitales sont frquentes dans cette maladie [71]. Jusqu rcemment, le diagnostic reposait sur la recherche dinclusions intracellulaires particulires par biopsie de peau (corps de Lafora) [10]. Le diagnostic gntique est prsent possible. Le gne
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Aspects gntiques des pilepsies

Neurologie

Tableau IV. Principaux exemples de maladies hrditaires comportant une pilepsie dans le phnotype.
Maladie
Sclrose tubreuse de Bourneville Neurobromatose de type 1 Cavernomatose crbrale familiale

Mode de transmission
AD AD AD

Locus, gne, protine


9q34, TSC1, tubrine 16p13.3, TSC2, hamartine 17q11.2, NF1, neurobromine 7q, gne KRIT1 7p 3q Xq28, gne MECP2 Variables selon le type Mutations variables dans le gnome mitochondrial (3243 ARNt la plus frquente) Xq27.3, FMR1, FMR2

Syndrome de Rett Certaines gangliosidoses MELAS (mitochondrial, myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke) Syndrome de lX fragile

Dominant li lX AR Transmission maternelle Dominant li lX(1)

(1) Avec des particularits lies au type de mutation en cause : existence des femmes transmettrices ayant un retard mental et dhommes normaux transmetteurs. AD : autosomique dominant ; AR : autosomique rcessif ; ARNt : acide ribonuclique de transfert.

impliqu est localis en 6q23-25 [73, 81]. Il sagit du gne de la laforine [53, 82] , une protine tyrosine-phosphatase qui inhibe laction des tyrosine-kinases. Cette enzyme pourrait tre implique dans le mtabolisme du glycogne. Des dltions et mutations ponctuelles homozygotes dans la rgion codante du gne ont t dmontres dans les familles atteintes [53, 82]. Un second locus pourrait tre impliqu dans la maladie de Lafora [27, 54] . Les autres affections gntiques susceptibles de se manifester par une pilepsie myoclonique progressive sont indiques dans le tableau III.

Conclusion
Si lanalyse gntique de syndromes pileptiques bien dnis au dpart a permis la dcouverte de gnes impliqus dans certains dentre eux, la gntique a inversement permis dindividualiser de nouveaux syndromes non rpertoris dans la classication internationale des pilepsies et syndromes pileptiques ou denrichir le spectre clinique dentits dj dcrites. Plus les connaissances avancent dans le domaine, plus limportance de la composante gntique se conrme, mais plus les bases gntiques de lpilepsie semblent complexes : transmission polygnique ou mendlienne, htrognit alllique (mme gne impliqu dans un syndrome mais types de mutations diffrents) et/ou htrognit gntique (implication de gnes diffrents), pntrance incomplte, expressivit variable. Lidentication des premiers gnes responsables dmontre que les mcanismes sous-jacents donnant lieu une pilepsie ne sont pas univoques. Cependant, ct de gnes impliqus dans des anomalies morphologiques crbrales, limportance des canaux ioniques dans lpileptogense saffirme travers ltude des pilepsies idiopathiques familiales (pilepsie frontale nocturne autosomique dominante et le rcepteur nicotinique lactylcholine, convulsions nonatales familiales bnignes et les canaux potassium voltage-dpendants, GEFS + et canal sodium voltage-dpendant). Aujourdhui, on est tent de faire de ces pilepsies des canalopathies . Il est intressant de constater que dans un mme syndrome, diffrentes sous-units qui participent la formation dun canal peuvent tre altres. Nanmoins, le mcanisme par lequel laltration de canaux ioniques dont lexpression crbrale semble diffuse peut conduire des phnotypes aussi diffrents reste lucider. La plupart des dcouvertes gntiques ont bnci aux pilepsies hrdit monognique qui sont pourtant les plus rares. Toutefois, il est prvisible que ces dcouvertes pourront avoir des retombes pour la comprhension des pilepsies hrdit complexe.

Maladies de transmission mendlienne et anomalies chromosomiques pouvant comporter une pilepsie parmi les signes cliniques
De nombreuses maladies hrditaires du systme nerveux peuvent comporter une pilepsie dans leur tableau clinique souvent complexe. Les principales sont regroupes dans le tableau IV. Certaines anomalies chromosomiques peuvent galement comporter, avec une frquence variable, une pilepsie. Les principales sont : la trisomie 21 (syndrome de Down) ; le syndrome dAngelman (monosomie partielle 15q11) ; la trisomie 12p ; le syndrome de Wolf-Hirschhorn (monosomie partielle 4p) ; le syndrome de Klinefelter (XXY) ; le chromosome 20 en anneau. Enn, diverses maladies mtaboliques hrditaires peuvent saccompagner dune pilepsie (aminoacidopathies, maladies du cycle de lure, du mtabolisme des purines...).

Neurologie

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Neurologie
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