Conferencia Internacional sobre Armonizacin de Requisitos Tcnicos para el Registro de Medicamentos DE U ! "UMA#! IC" ARM!#I$AD! !RIE#TACI%# TRI&ARTIT!

'alidacin de procedimientos anal(ticos) TE*T! + MET!D!,!-.A /0 1R23 &aso 4 5ersin actual !rientacin para padres de fec6a 07 de octubre 2884 1Complementaria !rientacin sobre la metodolog(a de fec6a 9: de no5iembre 288: constitu; en no5iembre de 099<3 ,a presente !rientacin se 6a desarrollado por el correspondiente IC" grupo de e=pertos ; 6a sido ob>eto de consulta por las partes de reglamentacin? de conformidad con el proceso de IC"@ En el &aso 4 del &roceso de la 5ersin final se recomienda para su aprobacin por los rganos reguladores de la Unin Europea? Aapn ; EE@UU@@

'alidacin de procedimientos anal(ticos) TE*T! + MET!D!,!-.A IC" tripartita armonizada !rientacin TAB,A DE C!#TE#ID! &ARTE I) TE*T! DE 'A,IDACI%# DE ,! &R!CEDIMIE#T! A#A,.TIC! @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 2 2@ Introduccin @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@ 2 0@ Tipos de los procedimientos anal(ticos a ser 5alidados @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@ 2 @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ ME A @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ C -,! ARI! @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 4 II &ARTE) 'alidacin de procedimientos anal(ticos) MET!D!,!-.A @@@@@@@@@@@@@@@@@@ : I#TR!DUCCI%# @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@ : 2@ E &ECIDICIDAD @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@ : 2@2@ Identificacin @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@ 7 2@0@ Determinacin ; prueba de impureza 1s 3@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 7 0@ ,I#EA,IDAD @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@ E C@ -AMA @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@ E 4@ &RECI I%# @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@ 8 4@2@ Determinacin @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@ 8 4@0@ ,as impurezas 1cuantificacin 3@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 29 4@C@ Datos Recomendado @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 29 <@ &RECI I!# @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@ 29 <@2@ Repetibilidad @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@ 29 <@0@ Intermedio de precisin @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 29 <@C@ Reproducibilidad @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 29 <@4@ Datos Recomendado @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 29 :@ ,(mite de deteccin @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 22 :@2@ Con base en la e5aluacin 5isual @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 22

:@0@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ Basado en la seFalGruido @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 22 :@C obre la base de la des5iacin estHndar de la respuesta ; la pendiente @@@@@@@@@@@@@@@@@ 22 :@4 Datos Recomendado @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 22

7@ CUA#TIDICACI%# ,.MITE @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 20 7@2@ Con base en la e5aluacin 5isual @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 20 7@0@ Enfoque basado en la seFalGruido @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 20 7@C@ obre la base de la des5iacin estHndar de la respuesta ; la pendiente @@@@@@@@@@@@@@@@@ 20 7@4 Datos Recomendado @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 2C E@ R!BU TE$ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@ 2C 8@ I TEMA DE &RUEBA DE A&TITUD @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 2C

TE*T! DE 5alidacin de procedimientos anal(ticos IC" tripartita armonizada !rientacin Al llegar a &aso 4 del proceso de IC" IC" en la reunin del Comit Directi5o el 07 de octubre de 2884? esta gu(a se recomienda para su aprobacin a las tres partes de reglamentacin para IC" 2@ Introduccin Este documento presenta un anHlisis de las caracter(sticas para su e=amen durante la 5alidacin de los procedimientos anal(ticos incluidos como parte de las solicitudes de registro presentadas dentro de la CE? Aapn ; EE@UU@@ Este documento no tiene por qu tratar de cubrir las pruebas que puedan ser necesarios para el registro? o la e=portacin a otras zonas del mundo@ AdemHs? esta presentacin de te=to sir5e como una coleccin de trminos ; sus definiciones? ; no estH diseFada para proporcionar orientacin sobre cmo lle5ar a cabo la 5alidacin@ Estos trminos ; definiciones tienen el propsito de sal5ar las diferencias que suelen e=istir entre los distintos compendios ; los reguladores de la CE? Aapn ; EE@UU@@ El ob>eti5o de la 5alidacin de un procedimiento de anHlisis es demostrar que es con5eniente para los fines pre5istos@ Un resumen tabular de las caracter(sticas aplicables a la identificacin? el control de las impurezas ; los procedimientos de ensa;o estH incluido@ !tros procedimientos de anHlisis puede ser considerado en futuras adiciones al presente documento@ 0@ Tipos de los procedimientos anal(ticos a ser 5alidados ,a discusin de la 5alidacin de procedimientos anal(ticos se dirige a los cuatro tipos mHs comunes de los procedimientos anal(ticos) G &ruebas de identificacinI G &ruebas cuantitati5as de contenido de impurezasI G ,(mite de las pruebas de control de las impurezasI G &ruebas cuantitati5as de la fraccin acti5a en las muestras de sustancia medicamentosa o medicamento u otro componente seleccionado 1s3 en el producto de drogas@ Aunque 6a; muc6os otros procedimientos de anHlisis? tales como las pruebas de disolucin para productos de drogas o la determinacin del tamaFo de part(cula de sustancia medicamentosa? estas no se 6an abordado en el te=to inicial en la 5alidacin de los procedimientos anal(ticos@ ,a 5alidacin de estos procedimientos anal(ticos adicionales es igualmente importante para las aqu( indicadas? ; puede ser abordado en documentos posteriores@ Una bre5e descripcin de los tipos de pruebas consideradas en este documento se proporciona a continuacin@ G Identificacin de las pruebas tienen por ob>eto garantizar la identidad de un analito en una muestra@ Esto se logra normalmente mediante la comparacin de una caracter(stica de la muestra 1por e>emplo? el espectro? comportamiento cromatogrHfico? reacti5idad qu(mica? etc3 a la de un patrn de referenciaI

G ,as pruebas para detectar las impurezas pueden ser una prueba cuantitati5a o una prueba de l(mite de la impureza en una muestra@ Cualquiera de ensa;o tiene por ob>eto refle>ar con precisin las caracter(sticas de pureza de la muestra@ ,as diferentes caracter(sticas de 5alidacin se requieren para una prueba cuantitati5a que para una prueba de l(miteI G &rocedimientos de ensa;o se pretende medir el analito en una muestra dada@ En el conte=to de este documento? el ensa;o representa una medida cuantitati5a de la componente principal 1s3 de la sustancia medicamentosa@ &ara los productos de drogas? la 5alidacin de caracter(sticas similares se aplican tambin cuando ensa;ando para el componente acti5o seleccionado o de otro tipo 1s3@ ,as caracter(sticas de 5alidacin mismo puede aplicarse tambin a los ensa;os relacionados con otros procedimientos de anHlisis 1por e>emplo? la disolucin3@ El ob>eti5o del procedimiento anal(tico debe quedar claro desde este regirHn las caracter(sticas de 5alidacin que necesitan ser e5aluadas@ ,as caracter(sticas t(picas de 5alidacin que se debe considerar son los siguientes) &recisin &recisin Repetibilidad Intermedio de precisin Especificidad ,(mite de deteccin ,(mite de cuantificacin ,inealidad Inter5alo Cada una de estas caracter(sticas de 5alidacin se define en el glosario ad>unto@ ,a tabla enumera las caracter(sticas de 5alidacin considerado como el mHs importante para la 5alidacin de los diferentes tipos de procedimientos anal(ticos@ Esta lista deberH ser representati5a de los procedimientos de anHlisis citado? pero 6a; e=cepciones ocasionales deben tratarse sobre una base caso por caso@ Cabe seFalar que la robustez no aparece en la tabla? pero se debe considerar en el momento oportuno en el desarrollo del

procedimiento anal(tico@ AdemHs re5alidacin puede ser necesario en las circunstancias siguientes) G Cambios en la s(ntesis de la sustancia medicamentosaI G Cambios en la composicin del producto acabadoI G Cambios en el procedimiento anal(tico@ El grado de re5alidacin requerido depende de la naturaleza de los cambios@ !tros cambios pueden requerir la 5alidacin tambin@

G ignifica que esta caracter(stica no es general? e5aluados J ignifica que esta caracter(stica se e5alKa normalmente 123 en los casos en que la reproducibilidad 15er glosario3 se 6a realizado? precisin intermedia no es necesaria 103 la falta de especificidad de un procedimiento anal(tico podr(a ser compensada por otro procedimiento de apo;o anal(tico 1s3 1C3 puede ser necesaria en algunos casos

-,! ARI! 2@ &R!CEDIMIE#T! A#A,.TIC!@ El procedimiento de anHlisis se refiere a la forma de

realizar el anHlisis@ e debe describir en detalle los pasos necesarios para realizar cada prueba anal(tica@ Esto puede incluir? pero no limitado a) la muestra? el patrn de referencia ; la preparacin de reacti5os? la utilizacin del aparato? la generacin de la cur5a de calibracin? el uso de las frmulas para el cHlculo? etc 0@ E &ECIDICIDAD ,a especificidad es la capacidad de e5aluar inequ(5ocamente el analito en presencia de componentes que puede esperarse que se presente@ T(picamente? estos podr(an incluir las impurezas? productos de degradacin? la matriz? etc ,a falta de especificidad de un procedimiento anal(tico indi5iduo puede ser compensada por otros procedimientos de apo;o anal(tico 1s3@ Esta definicin tiene las siguientes consecuencias) Identificacin) para garantizar la identidad de un analito@ &ruebas de &ureza) para garantizar que todos los procedimientos anal(ticos realizados no permiten una declaracin e=acta del contenido de impurezas de un analito? es decir? prueba de sustancias relacionadas? metales pesados? contenido de disol5entes residuales? etc Ensa;o 1el contenido o potencia3) para proporcionar un resultado e=acto que permite una declaracin precisa sobre el contenido o la potencia de la sustancia analizada en una muestra@ C@ &RECI I%# ,a precisin de un procedimiento anal(tico e=presa el grado de concordancia entre el 5alor que se acepta como un 5alor con5encional 5erdadero o un 5alor de referencia aceptado ; el 5alor encontrado@ Esto a 5eces se denomina 5eracidad@

4@ &RECI I%# ,a precisin de un procedimiento anal(tico e=presa el grado de concordancia 1grado de dispersin3 entre una serie de medidas obtenidas de los muestreos mKltiples de la misma muestra 6omognea en las condiciones prescritas@ ,a precisin puede ser considerado en tres ni5eles) repetibilidad? precisin intermedia ; reproducibilidad@ ,a precisin se debe in5estigar con muestras 6omogneas? son autnticos@ in embargo? si no es posible obtener una muestra 6omognea puede ser in5estigado usando muestras preparadas artificialmente o una solucin de la muestra@ ,a precisin de un procedimiento anal(tico se e=presa generalmente como la 5arianza? la des5iacin estHndar o coeficiente de 5ariacin de una serie de medidas@
4@2@ Repetibilidad Repetibilidad e=presa la precisin en las mismas condiciones de funcionamiento en un inter5alo corto de tiempo@ Repetibilidad tambin se llama precisin intraGensa;o@ 4@0@ Intermedio de precisin

,a precisin intermedia e=presa dentro de las 5ariaciones de los laboratorios) diferentes d(as? diferentes analistas? diferentes equipos? etc 4@C@ Reproducibilidad Reproducibilidad e=presa la precisin entre laboratorios 1estudios en colaboracin? por lo general se aplica a la normalizacin de la metodolog(a3@ <@ ,(mite de deteccin El l(mite de deteccin de un procedimiento anal(tico indi5idual es la cantidad mHs ba>a de analito en una muestra que se puede detectar? pero no necesariamente mide como un 5alor e=acto@ :@ CUA#TIDICACI%# ,.MITE El l(mite de cuantificacin de un procedimiento de anHlisis indi5idual es la menor cantidad de analito en una muestra que puede determinarse cuantitati5amente con precisin ; e=actitud adecuadas@ El l(mite de cuantificacin es un parHmetro de anHlisis cuantitati5os de los ni5eles ba>os de compuestos en matrices de muestras? ; se emplea sobre todo para la determinacin de impurezas ; L o productos de degradacin@ 7@ ,I#EA,IDAD ,a linealidad de un procedimiento anal(tico es su capacidad 1dentro de un rango dado3 para obtener resultados de las pruebas que estHn directamente proporcional a la concentracin 1cantidad3 de analito en la muestra@ E@ -AMA El rango de un procedimiento anal(tico es el inter5alo entre la alta ; ba>a concentracin 1cantidad3 de analito en la muestra 1inclu;endo estas concentraciones3 para los que se 6a demostrado que el procedimiento de anHlisis tiene un ni5el adecuado de precisin? e=actitud ; linealidad@ 8@ R!BU TE$ ,a consistencia de un procedimiento de anHlisis es una medida de su capacidad para no ser afectada por las pequeFas? pero las 5ariaciones deliberadas de los parHmetros mtodo? ; proporciona una indicacin de su fiabilidad durante el uso normal@ II &ARTE) 'alidacin de procedimientos anal(ticos) MET!D!,!-.A IC" tripartita armonizada !rientacin Al llegar a &aso 4 del proceso de IC" IC" en la reunin del Comit Directi5o el : de no5iembre de 288:? e incorporado en la directriz principal en no5iembre de 099<? esta gu(a se recomienda para su aprobacin a las tres partes de reglamentacin para IC" I#TR!DUCCI%# Este documento es complementario del documento matriz que se presenta una discusin de las caracter(sticas que deben ser considerados durante la 5alidacin de procedimientos anal(ticos@ u ob>eti5o es proporcionar una orientacin ; recomendaciones sobre la manera de considerar las caracter(sticas de 5alidacin diferentes para cada procedimiento anal(tico@ En algunos casos 1por e>emplo? la demostracin de especificidad3? la capacidad global de una serie de procedimientos anal(ticos en combinacin pueden ser in5estigadas a fin de garantizar la calidad de la sustancia medicamentosa o medicamento@ AdemHs? el documento ofrece una indicacin de los datos que deben presentarse en una solicitud de registro@

Todos los datos rele5antes recogidos durante la 5alidacin ; las frmulas utilizadas para calcular las caracter(sticas de 5alidacin deben ser presentadas ; e=aminadas en su caso@ !tros enfoques diferentes a los indicados en esta gu(a pueden ser aplicables ; aceptables@ Es responsabilidad del solicitante a elegir el procedimiento de 5alidacin ; el protocolo mHs adecuado para su producto@ in embargo? es importante recordar que el principal ob>eti5o de la 5alidacin de un procedimiento de anHlisis es demostrar que el procedimiento es adecuado para los fines pre5istos@ Debido a su naturaleza comple>a? procedimientos anal(ticos de los productos biolgicos ; biotecnolgicos? en algunos casos puede ser de manera diferente que en este documento@ Bien caracterizado materiales de referencia? con la pureza documentado? se debe utilizar durante todo el estudio de 5alidacin@ El grado de pureza necesaria depende del uso pre5isto@ De acuerdo con el documento principal? ; en aras de la claridad? este documento considera las caracter(sticas de 5alidacin en 5arias secciones distintas@ ,a distribucin de estas secciones refle>a el proceso por el cual un procedimiento de anHlisis puede ser desarrollado ; e5aluado@ En la prHctica? por lo general es posible diseFar el traba>o e=perimental de tal manera que las caracter(sticas de la 5alidacin adecuada puede considerarse simultHneamente para proporcionar un sonido? el conocimiento global de las capacidades del procedimiento anal(tico? por e>emplo) especificidad? linealidad? rango? e=actitud ; precisin@ 2@ E &ECIDICIDAD Una in5estigacin de la especificidad deber(a lle5arse a cabo durante la 5alidacin de pruebas de identificacin? la determinacin de impurezas ; el ensa;o@ ,os procedimientos utilizados para demostrar la especificidad dependerH del ob>eti5o perseguido del procedimiento anal(tico@ #o siempre es posible demostrar que un procedimiento de anHlisis es espec(fico para un analito en particular 1la discriminacin completa3@ En este caso una combinacin de dos o : 'alidacin de los procedimientos anal(ticos) Metodolog(a procedimientos mHs anal(tica se recomienda para lograr el ni5el necesario de la discriminacin@ 2@2@ Identificacin ,os ensa;os mHs adecuados de identificacin debe ser capaz de discriminar entre compuestos de estructuras relacionadas estrec6amente ; que puedan estar presentes@ ,a discriminacin de un procedimiento puede ser confirmado mediante la obtencin de resultados positi5os 1tal 5ez en comparacin con un material de referencia conocido3 de las muestras que contienen la sustancia analizada? >unto con resultados negati5os a partir de muestras que no contengan la sustancia analizada@ AdemHs? la prueba de identificacin puede ser aplicada a los materiales estructuralmente similares o estrec6amente relacionados con el analito para confirmar que una respuesta positi5a no se logra@ ,a eleccin de dic6os materiales potencialmente interferentes debe basarse en el criterio cient(fico de alto ni5el con una consideracin de las interferencias que podr(an ocurrir@ 2@0@ Determinacin ; prueba de impureza 1s3 &ara los procedimientos cromatogrHficos? cromatogramas representante debe usarse para demostrar la especificidad ; los componentes indi5iduales deben estar debidamente

etiquetados@ Consideraciones similares se deben tener en cuenta otras tcnicas de separacin@ separaciones cr(tico en la cromatograf(a se debe in5estigar a un ni5el adecuado@ &ara las separaciones de cr(tica? la especificidad puede ser demostrada por la solucin de los dos componentes que mHs se eluir el uno al otro@ En los casos en que se utiliza una prueba inespec(fica? otros procedimientos de apo;o anal(tico debe usarse para demostrar la especificidad global@ &or e>emplo? si una 5aloracin que se adopte al ensa;o de la sustancia medicamentosa de la liberacin? la combinacin de la prueba ; una prueba adecuada para las impurezas pueden ser utilizados@ El enfoque es similar para los ensa;os ; las pruebas de la impureza) 2@0@2 ,as impurezas estHn disponibles &ara el ensa;o? sta deber(a incluir la demostracin de la discriminacin de la sustancia analizada en presencia de impurezas ; L o e=cipientesI prHcticamente? esto se puede 6acer por cla5ar las sustancias puras 1substancia medicinal o producto de drogas3 con ni5eles adecuados de impurezas ; L o e=cipientes ; demostrando que el resultado del ensa;o no se 5e afectada por la presencia de estos materiales 1en comparacin con el resultado de la prueba obtenida en las muestras no cargada3@ &ara la prueba de la impureza? la discriminacin puede ser establecida por cla5ar sustancia medicamentosa o medicamento con ni5eles adecuados de impurezas ; la demostracin de la separacin de estas impurezas de forma indi5idual ; de la matriz o de otros componentes en la muestra@ 2@0@0 ,as impurezas no estHn disponibles i impureza o las normas de productos de degradacin no estHn disponibles? la especificidad puede ser demostrada mediante la comparacin de los resultados anal(ticos de las muestras que contienen impurezas o productos de degradacin a un segundo procedimiento por e>emplo? bien caracterizados) El mtodo de la farmacopea u otro procedimiento anal(tico 5alidado 1independiente del procedimiento3@ Cuando proceda? este debe incluir muestras almacenadas ba>o condiciones de estrs rele5antes) luz? calor? 6umedad? HcidoGbase de la 6idrlisis ; o=idacin@ G &ara el ensa;o? los dos resultados se deben compararI 7 'alidacin de los procedimientos anal(ticos) Metodolog(a G &ara las pruebas de impureza? los perfiles de impureza debe ser comparado@ las pruebas de pureza de pico puede ser Ktil para demostrar que el pico cromatogrHfico analito no es atribuible a mHs de un componente 1por e>emplo? diodos? espectrometr(a de masas3@ 0@ ,I#EA,IDAD Una relacin lineal debe ser e5aluado en toda la gama 15er pHrrafo C3 del procedimiento anal(tico@ &uede ser demostrado directamente sobre el fondo de drogas 1por dilucin de una solucin madre de patrn3 ; L o pesadas separadas de las mezclas sintticas de los componentes del medicamento producto? utilizando el procedimiento propuesto@ Este Kltimo aspecto puede estudiarse en el curso de la gama@ ,a linealidad debe ser e5aluada por inspeccin 5isual de un complot de las seFales en funcin de la concentracin del analito o contenido@ i 6a; una relacin lineal? resultados de las pruebas deben ser e5aluados por mtodos estad(sticos apropiados? por e>emplo? mediante el cHlculo de una l(nea de regresin por el mtodo de los m(nimos cuadrados@ En algunos casos? para obtener la linealidad entre las pruebas ; concentraciones de la

muestra? los datos de prueba puede necesitar ser sometido a una transformacin matemHtica antes del anHlisis de regresin@ Datos de la l(nea de regresin en s( puede ser Ktil para proporcionar estimaciones matemHticas del grado de linealidad@ El coeficiente de correlacin? ordenada al origen? la pendiente de la recta de regresin ; la suma de cuadrados residuales se debe presentar@ ,a representacin grHfica de los datos deben ser incluidos@ AdemHs? un anHlisis de las des5iaciones de los puntos de datos reales procedentes de la l(nea de regresin tambin puede ser Ktil para e5aluar la linealidad@ Algunos procedimientos anal(ticos? como los inmunoensa;os? no demuestran linealidad despus de cualquier transformacin@ En este caso? la respuesta de anHlisis debe ser descrito por una funcin apropiada de la concentracin 1cantidad3 de un analito en una muestra@ &ara el establecimiento de la linealidad? un m(nimo de < concentraciones se recomienda@ !tros enfoques? deberH >ustificarse@ C@ -AMA El rango especificado se deri5a normalmente de estudios de linealidad ; depende de la aplicacin pre5ista del procedimiento@ e establece mediante la confirmacin de que el procedimiento anal(tico proporciona un grado aceptable de linealidad? e=actitud ; precisin cuando se aplica a las muestras que contengan cantidades de analito dentro o en los e=tremos de la gama especificada del procedimiento anal(tico@ ,os siguientes rangos m(nimos especificados deben ser considerados) G &ara el ensa;o de un fHrmaco o una final 1de drogas3 de productos) por lo general E9 a 209 por ciento de la concentracin de ensa;oI G &ara uniformidad de contenido? con un m(nimo de 79 a 2C9 por ciento de la concentracin de ensa;o? a menos que una gama mHs amplia mHs apropiada? basada en la naturaleza de la forma farmacutica 1por e>emplo? in6aladores de dosis3? se >ustificaI G &ara las pruebas de disolucin) J L G09M en el inter5alo especificadoI por e>emplo? si las especificaciones de un producto sometido a control lanzado abarcan una regin de 09M? despus de 2 6ora? 6asta el 89M? despus de 04 6oras? el rango ser(a 5alidado 9G229M de la demanda de la etiqueta@ G &ara la determinacin de una impureza) desde el ni5el de referencia de un impurit;2 al 209M del pliego de condicionesI G ,as impurezas que se sabe inusualmente potentes o t=icas para producir o inesperados efectos farmacolgicos? la deteccin o l(mite de cuantificacin debe ser acorde con el ni5el en el que las impurezas debe ser controladaI #ota) para la 5alidacin de procedimientos anal(ticos impurezas lle5adas a cabo durante el desarrollo? puede ser necesario tener en cuenta el inter5alo de una sugerido 1probable3 l(mite@ G En caso de ensa;o ; la pureza se lle5an a cabo >untos como una prueba ; una norma que slo se utiliza el 299M? linealidad debe abarcar el Hmbito del ni5el de informacin de la impurities2M a 209 del pliego de condiciones del ensa;o@ 4@ &RECI I%# ,a precisin debe ser establecido a tra5s del rango especificado del procedimiento anal(tico@ 4@2@ Ensa;o 4@2@2 obre el fondo de Drogas E=isten 5arios mtodos para determinar la precisin estHn disponibles)

a3 la aplicacin de un procedimiento anal(tico para un analito de una pureza conocida 1por e>emplo? material de referencia3I b3 la comparacin de los resultados del procedimiento anal(tico propuesto con los de un segundo procedimiento bien caracterizado? la e=actitud de lo que se dice ; 5er L o definido 1independiente procedimiento? 2?0@3I c3 ,a precisin se puede inferir una 5ez de precisin? linealidad ; especificidad se 6an establecido @@ 4@2@0 Consumo de drogas de productos E=isten 5arios mtodos para determinar la precisin estHn disponibles) a3 la aplicacin del procedimiento anal(tico a las mezclas sintticas de los componentes del medicamento un producto a la cual las cantidades conocidas de la sustancia a analizar las drogas se 6an aFadidoI b3 en los casos en que es imposible obtener muestras de todos los componentes de drogas producto? puede ser aceptable tanto para aFadir cantidades conocidas del analito ; el producto de drogas o para comparar los resultados obtenidos de un segundo procedimiento? bien caracterizado? la e=actitud de que aparece ; 5er L o definido 1independiente procedimiento? 2?0@3I c3 ,a precisin se puede inferir una 5ez de precisin? linealidad ; especificidad se 6an establecido@
2 Consulte los cap(tulos N#otificacin de impureza Contenido de lotesN de las correspondientes directrices IC"G) N,as impurezas en las sustancias de nue5o fHrmacoN ; NImpurezas en los #ue5os &roductos de drogasN

4@0@ ,as impurezas 1cuantificacin3 ,a precisin debe ser e5aluado en las muestras 1substancia medicinal o producto de drogas3 aFadieron cantidades conocidas de impurezas@ En los casos en que es imposible obtener muestras de determinadas impurezas ; L o productos de degradacin? se considera aceptable para comparar los resultados obtenidos por un procedimiento independiente 15ase el punto 2@0@3@ El factor de respuesta de la sustancia farmacolgica puede ser utilizado@ Debe quedar claro cmo las impurezas indi5iduales o total se 6an de determinar por e>emplo? el peso L peso o porcenta>e de Hrea? en todos los casos con respecto al analito importantes@ 4@C@ Recomendado de datos ,a precisin debe ser e5aluada con un m(nimo de 8 determinaciones durante un m(nimo de C ni5eles de concentracin correspondiente al rango especificado 1por e>emplo? las concentraciones de C L C repeticiones cada uno de los procedimientos anal(ticos en total3@ ,a precisin debe ser reportado como porcenta>e de recuperacin por la determinacin de la cantidad conocida de analito aFadido en la muestra o como la diferencia entre la media ; el 5alor real aceptado >unto con los inter5alos de confianza@ <@ &RECI I%# ,a 5alidacin de las pruebas de ensa;o ; para la determinacin cuantitati5a de las impurezas inclu;e una in5estigacin de precisin@ <@2@ Repetibilidad Repetibilidad deben e=aminarse) a3 un m(nimo de 8 determinaciones que cubre el rango especificado para el procedimiento 1por e>emplo? las concentraciones de C L C repeticiones cada una3I o b3 un m(nimo de : determinaciones al 299M de la concentracin de ensa;o@

<@0@ Intermedio de precisin ,a medida en que se estableci precisin intermedia depende de las circunstancias en las que se destina el procedimiento a utilizar@ El solicitante debe establecer los efectos de los fenmenos aleatorios en la precisin del procedimiento anal(tico@ ,as 5ariaciones t(picas a estudiar inclu;e los d(as? los analistas? equipos? etc #o se considera necesario estudiar estos efectos de forma indi5idual@ El uso de un diseFo e=perimental 1matriz3 se anima@ <@C@ Reproducibilidad ,a reproducibilidad se e5alu por medio de un ensa;o interlaboratorios@ ,a reproducibilidad se debe considerar en el caso de la normalizacin de un procedimiento anal(tico? por e>emplo? para la inclusin de los procedimientos en las farmacopeas@ Estos datos no forman parte del e=pediente de autorizacin de comercializacin@ <@4@ Recomendado de datos ,a des5iacin estHndar? des5iacin estHndar relati5a 1coeficiente de 5ariacin3 e inter5alo de confianza debe ser reportado para cada tipo de precisin in5estigado@ :@ ,(mite de deteccin 'arios enfoques para la determinacin del l(mite de deteccin son posibles? dependiendo de si el procedimiento es un noGinstrumental o instrumental@ Enfoques distintos de los enumerados a continuacin pueden ser aceptables@ :@2@ Con base en la e5aluacin 5isual e5aluacin 5isual puede ser usado para los mtodos no instrumentales? pero tambin puede ser usado con los mtodos clHsicos@ El l(mite de deteccin estH determinada por el anHlisis de las muestras con concentraciones conocidas de analito ; por establecer el ni5el m(nimo al que se puede detectar con seguridad la sustancia analizada@ :@0@ obre la base de la seFalGruido Este enfoque slo puede aplicarse a los procedimientos anal(ticos de referencia que el ruido de e=6ibicin@ Determinacin de la relacin seFalGruido se realiza mediante la comparacin de las seFales medidas a partir de muestras con concentraciones conocidas de ba>o contenido en analito con los de muestras en blanco ; el establecimiento de la concentracin m(nima a la que se puede detectar con seguridad la sustancia analizada@ Una relacin seFalGruido entre C o 0)2 es considerada generalmente aceptable para estimar el l(mite de deteccin@ :@C obre la base de la des5iacin estHndar de la respuesta ; la pendiente El l(mite de deteccin 1,D3 se puede e=presar como) ,D O C?C P donde P O la des5iacin estHndar de la respuesta O la pendiente de la cur5a de calibracin ,a pendiente de pueden estimarse a partir de la cur5a de calibracin del analito@ ,a estimacin de P pueden lle5arse a cabo en una 5ariedad de formas? por e>emplo) :@C@2 obre la base de la des5iacin estHndar del blanco ,a medicin de la magnitud de la respuesta de fondo de anHlisis se realiza mediante el anHlisis de un nKmero adecuado de muestras en blanco ; el cHlculo de la des5iacin estHndar de estas respuestas@ :@C@0 obre la base de la cur5a de calibracin

Una cur5a de calibracin espec(ficos deben ser estudiados utilizando muestras con un analito en el rango de D,@ ,a des5iacin estHndar residual de una l(nea de regresin o la des5iacin estHndar de ; intersecciones de las l(neas de regresin puede utilizarse como la des5iacin estHndar@ :?4 ,os datos recomendados El l(mite de deteccin ; el mtodo utilizado para la determinacin del l(mite de deteccin deberH ser presentada@ i D, es determinado con base en la e5aluacin 5isual o sobre la base de una relacin seFalGruido? la presentacin de los cromatogramas correspondientes se considera aceptable para la >ustificacin@ En los casos en que se obtiene un 5alor estimado para el l(mite de deteccin por cHlculo o por e=trapolacin? esta estimacin puede posteriormente ser 5alidado por el anHlisis independiente de un nKmero adecuado de muestras conocidas de estar cerca o preparados en el l(mite de deteccin@ 7@ CUA#TIDICACI%# ,.MITE 'arios enfoques para la determinacin del l(mite de cuantificacin son posibles? dependiendo de si el procedimiento es un noGinstrumental o instrumental@ Enfoques distintos de los enumerados a continuacin pueden ser aceptables@ 7@2@ Con base en la e5aluacin 5isual e5aluacin 5isual puede ser usado para los mtodos no instrumentales? pero tambin puede ser usado con los mtodos clHsicos@ El l(mite de cuantificacin es generalmente determinada por el anHlisis de las muestras con concentraciones conocidas de analito ; por establecer el ni5el m(nimo al que puede ser el analito cuantificarse con e=actitud ; precisin adecuadas@

7@0@ Enfoque basado en la seFalGruido Este enfoque slo puede aplicarse a los procedimientos anal(ticos de referencia que el ruido de e=6ibicin@ Determinacin de la relacin seFalGruido se realiza mediante la comparacin de las seFales medidas a partir de muestras con concentraciones conocidas de ba>o contenido en analito con los de muestras en blanco ; el establecimiento de la concentracin m(nima a la que puede ser analizado de forma fiable cuantificados@ Una relacin t(pica de la seFalGruido es de 29)2@ 7@C@ obre la base de la des5iacin estHndar de la respuesta ; la pendiente El l(mite de cuantificacin 1/,3 se puede e=presar como) /, O 29 P donde P O la des5iacin estHndar de la respuesta O la pendiente de la cur5a de calibracin ,a pendiente de pueden estimarse a partir de la cur5a de calibracin del analito@ ,a estimacin de P puede lle5arse a cabo de di5ersas maneras por e>emplo)
7@C@2 obre la base de la des5iacin t(pica del blanco ,a medicin de la magnitud de la respuesta de fondo de anHlisis se realiza mediante el anHlisis de un nKmero adecuado de muestras en blanco ; el cHlculo de la des5iacin estHndar de estas respuestas@ 7@C@0 obre la base de la cur5a de calibracin Una cur5a de calibracin espec(ficos debe ser estudiado a partir de muestras? que

contienen una sustancia analizada en el rango de /,@ ,a des5iacin estHndar residual de una l(nea de regresin o la des5iacin estHndar de ; intersecciones de las l(neas de regresin puede utilizarse como la des5iacin estHndar@ 7?4 ,os datos recomendados El l(mite de cuantificacin ; el mtodo utilizado para la determinacin del l(mite de cuantificacin debe ser presentada@ El l(mite debe ser posteriormente 5alidado por el anHlisis de un nKmero adecuado de muestras conocidas de estar cerca o preparados en el l(mite de cuantificacin@ E@ R!BU TE$ ,a e5aluacin de la robustez deber(an ser consideradas durante la fase de desarrollo ; depende del tipo de procedimiento en estudio@ e debe demostrar la fiabilidad de un anHlisis con respecto a 5ariaciones deliberadas en parHmetros del mtodo@ i las mediciones son susceptibles a las 5ariaciones en las condiciones de anHlisis? las condiciones de anHlisis deberHn estar debidamente controlados o un conse>o de prudencia deber(a incluirse en el procedimiento@ Una de las consecuencias de la e5aluacin de la robustez deber(a ser que una serie de parHmetros de adecuacin del sistema 1por e>emplo? la prueba de resolucin3 se establece para garantizar que la 5alidez del procedimiento anal(tico se mantiene siempre que se utilicen@ ,os e>emplos de las 5ariaciones t(picas son) G Estabilidad de las soluciones de anHlisisI G E=traccin de tiempo@ En el caso de cromatograf(a de l(quidos? los e>emplos de las 5ariaciones t(picas son) G Influencia de las 5ariaciones del p" en una fase m5ilI G Influencia de las 5ariaciones en la composicin de la fase m5ilI G Columnas diferentes 1distintos lotes ; L o pro5eedores3I G ,a temperaturaI G Dlu>o@ En el caso del gasGcromatograf(a? e>emplos de las 5ariaciones t(picas son) G Columnas diferentes 1distintos lotes ; L o pro5eedores3I G ,a temperaturaI G Dlu>o@ 8@ I TEMA DE &RUEBA DE A&TITUD ,as pruebas del sistema de adecuacin consiste en una parte integral de muc6os procedimientos de anHlisis@ ,as pruebas se basan en el concepto de que los equipos? la electrnica? las operaciones de anHlisis ; muestras que se analizan constitu;en un sistema integral que puede ser e5aluada como tal@ istema de parHmetros de prueba de idoneidad que deben establecerse para un determinado procedimiento dependerH del tipo de procedimiento que se estH 5alidando@ 'er Darmacopeas para obtener informacin adicional@