0021-7557/02/78-Supl.

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Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1 , 2002 S55

Jornal de Pediatria Copyright 2002 by Sociedade Brasileira de Pediatria

ARTIGO DE REVISO

A expresso neurolgica e o diagnstico gentico nas sndromes de Angelman, de Rett e do X-Frgil

Neurological manifestation and genetic diagnosis of Angelman, Rett and Fragile-X syndromes
Marielza Fernndez Veiga1, Maria Betnia Pereira Toralles2 Resumo
Objetivo: discutir os aspectos clnicos, eletroencefalogrficos e os mecanismos genticos de trs sndromes neurogenticas, que se identificam como entidades nosolgicas no grupo heterogneo de patologias que cursam com retardo mental e autismo. Fontes dos dados: os autores realizaram reviso literria sobre cada sndrome do estudo, atualizando as informaes, correlacionando e caracterizando as manifestaes neurolgicas, assim como a descrio dos mecanismos genticos e a identificao dos marcadores biolgicos. Sntese dos dados: houve a confirmao de que a sndrome de Rett uma doena gentica, conseqente mutao no gene MECP2, com variaes clnicas que podem ser explicadas por diferentes mutaes nesse gene. A sndrome de Angelman tem quatro mecanismos genticos responsveis pela variao fenotpica e pelos diferentes riscos de recorrncia. Na sndrome do X-Frgil, o grau de comprometimento cognitivo est relacionado com o nmero de repeties dos trinucleotdeos. Concluses: os diferentes mecanismos genticos das trs sndromes so responsveis pela variabilidade clnica. Com a identificao de marcadores biolgicos, o diagnstico ser mais precoce, ademais, podero ser identificadas novas e mais sutis formas de expresso. J Pediatr (Rio J) 2002; 78 (Supl.1): S55-S62: Angelman, Rett, X-Frgil, EGG, marcadores biolgicos, retardo mental, autismo.

Abstract
Objective: to discuss clinical and electroencephalographic aspects and the genetic mechanisms of three neurogenic syndromes that can be related to nosologic entities in the heterogenic pathological group presenting symptoms of mental retardation and autism. Sources: the authors carried out a bibliographic review on each syndrome involved, correlating and characterizing the neurological manifestations, as well as describing genetic mechanisms and identifying biological markers. Summary of the findings: the authors were able to confirm that Rett Sydrome is a genetic disease resulting from the mutation of the MECP2 gene and clinical variations can be explained by different mutations in this gene. Angelman syndrome has four genetic mechanisms responsible for phenotypic variations and different risks of recurrence. In Fragile-X syndrome, the degree of cognitive impairment is related to the number of trinucleotide repeats. Conclusions different genetic mechanisms of the three syndromes are responsible for clinical variability. By identifying the biological markers, the diagnosis will be performed earlier and it will be possible to identify new subtle expressions of the disease.

J Pediatr (Rio J) 2002; 78 (Supl.1): S55-S62: Angelman, Rett, X-Fragile, EGG, biological markers, mental retardation, autism.

Introduo Algumas sndromes neurogenticas no apresentam alteraes dismrficas relevantes, tendo nas caractersticas comportamentais e eletrencefalogrficas, as manifestaes mais importantes para a sua identificao clnica, como ocorre na sndrome de Rett, na sndrome de Angel1. Doutora em Cincias pela Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de So Paulo. Especialista em Neurofisiologia Clnica pela SBNC. Neuropediatra e Mdica responsvel pelo Servio de EEG do Hospital Universitrio Prof. Edgard Santos - UFBA. 2. Profa. Adjunta do Depto. de Pediatria da Faculdade de Medicina da UFBA. Coordenadora do Servio de Gentica Mdica do Hospital Universitrio Prof. Edgard Santos - UFBA.

man e na sndrome do X-Frgil. Essas entidades nosolgicas tm em comum a expresso com retardo mental e autismo; entretanto, ademais da variabilidade fenotpica de cada uma, existem as manifestaes clnicas mais caractersticas, necessrias para o diagnstico, cuja ocorrncia requer um tempo de evoluo s vezes prolongado. Para a investigao etiolgica, destacam-se as contribuies da gentica, com a identificao de marcadores biolgicos, que no somente permitem o diagnstico mais precoce, como tambm podero identificar formas leves e atpicas dessas sndromes.

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S56 Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1, 2002 Sndrome de Rett A sndrome de Rett (SR) uma doena neurodegenerativa, assim denominada em homenagem ao pediatra austraco, Dr. Andreas Rett, que a descreveu pela primeira vez, em 1966. Entretanto, a SR s teve real divulgao no meio mdico aps a publicao da srie com 35 casos, por Hagberg e cols., em 19831. At recentemente, sua etiologia era desconhecida, e o diagnstico baseava-se apenas em critrios clnicos. Em 1999, a identificao da mutao no gene MECP2 (methyl-CpG-binding protein 2) em uma grande proporo de pacientes com diagnstico clnico de SR confirmou a base gentica dessa sndrome2,3. Epidemiologia Inicialmente pensou-se que fosse uma doena rara, mas, em vrios estudos, a freqncia estimada foi de 1:10.000 a 15.000 no sexo feminino4. considerada uma das principais causas de retardo mental em meninas, com manifestaes de autismo em seus estgios iniciais. Foi descrita em todas as raas, e em vrias partes do mundo. A SR tem sido considerada uma mutao nova, com herana dominante ligada ao X, que afeta meninas, e letal no sexo masculino. Entretanto, foram publicados relatos de meninos com fentipo de SR com caritipo 47 XXY, assim como se identificou a mutao no gene MECP2 em meninos com encefalopatia neonatal grave5,6. Os critrios diagnsticos da SR clssica Os critrios diagnsticos da SR foram desenvolvidos com o objetivo de haver uma uniformidade necessria aos estudos clnicos e epidemiolgicos7. Embora muitos dos pacientes com SR clssica renam a maioria dos critrios necessrios, se no todos, o diagnstico clnico possvel na ausncia de todos os critrios de suporte, principalmente nos indivduos mais jovens. Esses critrios diagnsticos, publicados em 1988, so restritivos e identificam sobretudo pacientes com a apresentao clssica, com o objetivo de assegurar uma populao homognea, que servisse para a identificao de um marcador biolgico. Com a identificao de um marcador biolgico, necessrio investigar crianas com algumas destas caractersticas mais tpicas. Critrios de incluso: perodos pr e perinatais aparentemente normais; desenvolvimento psicomotor aparentemente normal, nos primeiros 6 meses; permetro ceflico (PC) normal ao nascer; desacelerao do PC entre seis meses a quatro anos (microcefalia adquirida); perda temporria da habilidade de utilizao das mos e da capacidade de comunicao, entre seis a trinta e seis meses; estereotipias manuais; apraxia/ataxia da marcha; outras tentativas diagnsticas, entre dois a cinco anos.

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Critrios de suporte: irregularidades respiratrias (hiperventilaes/apnias); anormalidades eletrencefalogrficas; crises epilpticas; espasticidade e distonias; escoliose; retardo do crescimento; atrofias de extremidades (podlicas e perneas); distrbios vasomotores.

Embora os critrios diagnsticos devam ser considerados no reconhecimento clnico da SR clssica, importante agora estar atento para a identificao das formas atpicas da SR, em que alguns desses critrios esto ausentes, e que somente com a identificao desse marcador biolgico pode haver uma confirmao diagnstica. A SR uma encefalopatia progressiva, em que a idade de incio e o predomnio de algumas manifestaes clnicas identificam quatro diferentes estgios clnicos. A evoluo em estgios e o tempo de durao em cada estgio no tm um padro regular em todas as crianas. Alguns indivduos chegam puberdade sem apresentar caractersticas clnicas alm do estgio III; outros evoluem muito rapidamente do estgio II para o IV. Essa classificao dos estgios clnicos da SR, proposta por Witt-Engerstrom em 19908, difere da anterior9, principalmente por dar nfase capacidade de andar das crianas. Estgio I ou perodo de estagnao precoce: ocorre entre cinco meses a vinte e quatro meses; dura meses; caracteriza-se por atraso ou no aquisio de novas etapas do desenvolvimento motor, diminuio ou perda do interesse por jogos ou bincadeiras, interao social pobre, mudana da personalidade e desacelerao do crescimento craniano. Estgio II ou perodo rapidamente destrutivo: inicia entre um a trs anos at 4 -5 anos; dura semanas ou meses; caracteriza-se por perda das aquisies previamente adquiridas, manifestaes autsticas, demncia severa, perda da linguagem, estereotipias manuais, tipo Rett, perda da capacidade de usar as mos (apraxia manual), respirao irregular e perodos de hiperpnia. Estgio III ou perodo pseudo-estacionrio: inicia na idade pr-escolar e escolar; dura anos; pode ou no evoluir para o estgio seguinte; caracteriza-se por progresso lenta dos sinais/sintomas, discreta melhora da interao social e da expresso dos aspectos emocionais, retardo mental severo,

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sinais de disfuno motora (hiper-reflexia, espasticidade), estereotipias manuais, episdios de hiperventilao, ataxia/apraxia da marcha mais proeminente, perda de peso, bruxismo e crises epilpticas. Estgio IV ou deteriorao motora tardia: inicia aps a perda da deambulao; dura dcadas; caracteriza-se por comprometimento motor importante, com tetra ou paraparesias e deformidades posturais (ps em equinismo), que impedem ou restringem a deambulao. Cifo-escoliose e distrbios trficos e vasomotores so freqentes.

Diagnstico clnico No diagnstico clnico da SR, deve ser considerada principalmente a evoluo, devido variabilidade no quadro clnico, que depende da idade do paciente e do estgio da doena no momento da avaliao. Nos estgios iniciais, as caractersticas mais marcantes ainda no se estabeleceram, e as crianas so erroneamente diagnosticadas como portadoras de autismo e/ou atraso no desenvolvimento psicomotor. O autismo infantil o diagnstico mais comum atribudo s meninas com SR, entre um a trs anos, quando h predomnio das caractersticas autsticas, e as estereotipias no apresentam, ainda, o padro especfico da SR. Apesar de que as caractersticas de autismo no esto entre os critrios diagnsticos da SR, as manifestaes de autismo, como a falta de socializao, isolamento, ausncia de comunicao verbal e no-verbal, so marcantes, e ocorrem at os quatro a cinco anos (incio do estgio pseudoestacionrio - estgio III), quando so atenuados ou desaparecem. Entretanto, algumas caractersticas comportamentais do autismo na SR apresentam peculiaridades que a diferenciam da sndrome de autismo infantil. A possibilidade de SR deve ser pensada em toda menina com autismo que mantm o contato ocular e o sorriso, o olhar expressivo, no apresenta estereotipias de rodar pequenos objetos, e no mantm objetos presos nas mos, ou, quando o faz, por breves perodos. Com a evoluo, aps quatro anos em mdia, surgem as caractersticas mais especficas da SR, e o diagnstico diferencial no oferece dificuldades. As estereotipias manuais do tipo Rett, caracterizadas por movimentos de lavar as mos ou de mant-las unidas na linha mdia; as estereotipias bucomanuais, tendncia a manter as mos boca; e os perodos de apnias e hiperventilao facilitam o reconhecimento das crianas com SR. As estereotipias manuais marcam o incio do estgio II, e precedem a perda da capacidade de utilizao das mos, uma das caractersticas mais marcantes da SR. Essas estereotipias, apesar de serem muito caractersticas da SR e deve ser esta a principal possibilidade diagnstica em meninas , no so

patognomnicas da SR, so observadas tambm em crianas com retardo mental de outras etiologias. A partir de 4-5 anos at o incio da adolescncia, as crianas com sndrome de Rett evoluem com progresso lenta das manifestaes clnicas, e algumas melhoram a interao social; porm, do ponto de vista cognitivo, se comportam como um deficiente mental grave. As estereotipias so marcantes, e h piora da marcha, com um padro do tipo atxico-aprxico, com tendncia a andar na ponta dos ps. Nesse estgio, chamado pseudo-estacionrio, freqente o aparecimento de crises epilpticas. A epilepsia uma manifestao que ocorre em 50 a 80% das crianas. Existe uma variabilidade na apresentao e na gravidade das crises epilpticas. As mais freqentes so crises parciais motoras e psicomotoras, ausncias atpicas, tnicas generalizadas e atnicas. A sndrome de West pode ser a manifestao inicial, na forma com epilepsia de incio precoce da SR. As crianas com SR apresentam episdios de apnias e de posturas distnicas, que podem ser interpretadas como crises epilpticas, inclusive esses episdios, com freqncia, precedem as verdadeiras crises, e no devem ser interpretados como uma manifestao crtica. Com o avanar da idade, e a progresso da doena, j no estgio IV, as crises costumam reduzir, e s vezes a epilepsia se torna inativa. O ltimo estgio definido unicamente pelo perodo em que a criana no deambula, ou porque perdeu progressivamente a capacidade de andar, ou porque atingiu a adolescncia sem adquirir a marcha. Em torno de 20% das crianas no perdem a capacidade de deambulao e, portanto, se mantm no estgio pseudo-estacionrio. O restante perde a deambulao aps t-la adquirido (80% dos casos), ou nunca adquire, constituindo o grupo de pior prognstico, com evoluo rpida do estgio II para o IV.

Caractersticas eletrencefalogrficas O eletrencefalograma o nico exame complementar freqentemente anormal na SR. Apesar de no apresentar nenhum padro patognomnico, as alteraes eletrencefalogrficas so suficientemente caracterizadas para contribuir com o diagnstico da SR, quando associado a uma correlao eletroclnica. Nos estgios iniciais, por exemplo, quando as caractersticas mais tpicas da SR ainda no apareceram, as anormalidades eletrogrficas podem aventar a possibilidade do diagnstico de SR em meninas com autismo. As anormalidades eletrencefalogrficas mais freqentemente encontradas so as descargas epileptiformes. Geralmente precedem, ou podem no ter relao com as crises epilpticas. Esto presentes, na maioria das crianas, a partir dos trs anos, mas podem ser registradas mais precocemente. So freqentemente descargas de espculas ou ondas agudas multifocais, porm h um predomnio nas regies centrais, e, algumas vezes, nas regies temporais mdias, de um ou de ambos os hemisfrios cerebrais.

S58 Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1, 2002 Aumentam sua freqncia durante o sono leve e, nas crianas mais jovens, esto restritas ao estgio I e II do sono. Podem ser assimtricas na sua distribuio, algumas vezes predominando em um ou outro hemisfrio; infreqentes e de baixa voltagem, ou freqentes e repetitivas, quando geralmente tm amplitude elevada. Esse mesmo padro eletrogrfico tambm encontrado em vrias entidades nosolgicas, como, por exemplo, na epilepsia benigna da infncia, com espculas centro-temporais (epilepsia rolndica). Descargas do tipo complexos de espcula-onda lenta, generalizadas a 2-3 ciclos por segundo, tambm tm sido descritas por alguns autores10,11. As espculas, nas regies centrais, podem ser evocadas pela estimulao tctil das mos12, e bloqueadas pela movimentao passiva das mos13. Alm das descargas epileptiformes, outros achados eletrencefalogrficos so encontrados nos pacientes com SR. Com a evoluo da doena, ocorre uma desorganizao progressiva da atividade de base em viglia e em sono, com desaparecimento do ritmo posterior (alfa) e dos fusos do sono, s vezes predominando em um dos hemisfrios. Tambm freqentemente observado na SR a presena de uma atividade rtmica, na freqncia de 3 a 5 Hz, de mdia voltagem, durante a viglia, sonolncia e sono, mais freqente durante a sonolncia, e atividade mais lenta, de 24 c/s de grande voltagem, durante o sono10. Essas alteraes eletrencefalogrficas guardam alguma relao com o estgio clnico da SR, e pode-se identificar um padro eletrencefalogrfico evolutivo. Geralmente normal no estgio 1; desorganizao dos ritmos de base, com excesso de atividade lenta e descargas epileptiformes, freqentes e mximas, nas regies centrais, no estgio 2; deteriorao mais acentuada da atividade de base, espculas multifocais freqentes e atividade rtmica em viglia e sono, no estgio 3; e atividade de fundo de baixa voltagem, no estgio 412. Formas variantes da SR A SR em meninas tem um fentipo mais heterogneo que o originalmente descrito. Os conhecimentos atuais sugerem que exista um espectro clnico da sndrome, que varia de casos severos, com apresentao clssica, a formas variantes leves. As variantes clnicas so identificadas naqueles pacientes que apresentam alguns sintomas/sinais do fentipo clssico da SR, mas que mostram uma considervel variao: no tipo e idade de incio, na severidade das manifestaes clnicas e no perfil do curso clnico. So reconhecidas como variaes fenotpicas da SR: a forma frusta da SR, a variante com incio precoce de epilepsia, a SR congnita, a variante com perodo de involuo tardio, e a variante com preservao da fala14. Essas condies podem ser categorizadas como subgrupos de um Complexo Rett, sendo a forma clssica (80% dos casos) e a variante com preservao da fala as mais freqentes15. Entretanto, deve ser considerada a hiptese de que a eleva-

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da freqncia dessas formas pode ser explicada por serem as de mais fcil reconhecimento. Tratamento fisioterpico Apesar de ser uma doena neurodegenerativa progressiva, essas crianas respondem ao tratamento fisioterpico, com novas aquisies motoras. O treino da marcha deve ser um dos objetivos da fisioterapia motora. Quando esto sob terapia adequada, a maioria adquire, mantm ou recupera a habilidade deambulatria. Mecanismo gentico A SR constitui um distrbio de herana ligada ao X, cujo locus est localizado no brao longo do cromossoma X (Xq28)16,17,19. Em 1999, o gene MECP2 foi identificado nos pacientes com a SR clssica19. A partir de ento, mais de 20 tipos de mutaes no gene MECP2 foram descritas20, relacionando-se a variabilidade do quadro clnico com a variao allica21. O diagnstico da SR pode ser realizado atravs da verificao da alterao molecular, usando tcnicas de PCR.

Sndrome de Angelman Manifestaes clnicas A sndrome de Angelman (SA), assim denominada em homenagem ao pediatra britnico Harry Angelman, foi por este descrita pela primeira vez em 1967, mas s em 1995 se estabeleceram seus critrios clnicos. As caractersticas clnicas presentes em todas as crianas com SA so: um grande atraso no desenvolvimento psicomotor desde o nascimento, comprometimento severo da linguagem, deficincia mental grave, marcha atxica, movimentos involuntrios do tipo mioclnico, em associao com um comportamento alegre peculiar, com risos imotivados, movimentos de balanar as mos semelhantes aos movimentos de marionete, hiperatividade e dficit de ateno. Em torno de 80% dos pacientes apresentam crises epilpticas, padres eletrencefalogrficos caractersticos e microcefalia. As alteraes dismrficas so discretas e bastante variveis na sua freqncia. As mais caractersticas so: face triangular, prognatia, macrostomia, dentes separados, protuso da lngua e hipopigmentao. Distrbios do sono e hipersensibilidade ao calor tambm tm sido descritos22. Assim como a SR, a SA necessita de um tempo de evoluo para que as caractersticas mais marcantes da sndrome apaream, e esta seja identificada clinicamente. Existe tambm uma variao fenotpica na SA, relacionada faixa etria. S a partir do 2 e 3 ano de vida que as caractersticas dismrficas mais tpicas, assim como o perfil comportamental peculiar, tornam-se evidentes.23 Entretanto, alteraes eletrencefalogrficas bastante caractersticas precedem as manifestaes clnicas e a epilep-

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sia, e podem colaborar no diagnstico precoce da SA, agora possvel de ser confirmado laboratorialmente. A epilepsia na SA no tem um padro especfico, com crises de tipos diversos. As mais freqentes so crises de ausncia atpica, mioclono-asttica e crises parcias. A idade de incio das crises tambm varivel (quatro meses at os cinco anos) e sua remisso pode ocorrer em qualquer idade. Convulso febril ocorre em 30% dos pacientes23,24. Tambm como na SR, a SA uma causa freqentemente no reconhecida de retardo mental. O diagnstico de SA deve ser considerado em todo paciente com retardo mental severo associado epilepsia. Essas duas sndromes apresentam um quadro clnico superponvel, cujas manifestaes comuns, alm do retardo mental severo, inclui: autismo, microcefalia, distrbio da fala, ataxia/apraxia da marcha, estereotipias manuais e, ocasionalmente, uma aparncia fsica similar.

das da me, o risco de recorrncia pode ser to alto quanto 50%26. O potencial do risco de recorrncia, e a relao entre a severidade do quadro clnico e a alterao molecular j foram demonstradas,27 assim como a correlao entre o fentipo e o gentipo28. O diagnstico da SA pode ser feito atravs do estudo molecular, pela tcnica de FISH ou caritipo de alta resoluo.

Mecanismos genticos A SA, assim como a sndrome de Prader-Willi (SPW), constitui um exemplo marcante que ilustra um mecanismo do imprinting genmico, envolvendo uma deleo no brao longo do cromossomo 15 (15q11-q13). Quando a deleo for herdada do pai, a prole manifesta a SPW, na qual o genoma dos pacientes possui informaes genticas em 15q11-q13, que provm apenas da me. Ao contrrio, quando a mesma deleo for herdada da me, a prole desenvolver a SA, cujo material gentico apenas do pai. Essa circunstncia demonstra claramente que a origem parental do material gentico pode influir profundamente na expresso clnica de um afetado. Assim como para o imprinting genmico, os estudos da SA e da SPW contriburam para o conhecimento da dissomia uniparental, que ocorre quando as duas cpias do cromossoma 15 so herdadas apenas do pai, o que sugere que o desenvolvimento humano normal exige que os genes da regio 15q11-q13 sejam herdados de ambos os genitores. Na SA, a grande maioria dos casos so espordicos, mas existem raros casos familiares. Em 75 a 80% dos casos, pode-se observar em nvel molecular a deleo da regio 15q11-q13 do cromossomo 15 materno. Essa deleo tambm pode ser demonstrada, em nvel citogentico e por FISH, em 50% dos casos25. No restante dos pacientes, a patologia deve-se a mutaes no gene UBE3A, que codifica uma ligase protena-ubiquitina (20%), por alterao do padro de imprinting por deleo/mutao no centro de imprinting (2 a 6%), ou por dissomia uniparental do 15 paterno (rara). Por ter a SA mltiplas causas, consideraes devem ser feitas no aconselhamento gentico. Os casos resultantes de deleo e de dissomia uniparental tm baixo risco de recorrncia (1%); nos casos que decorrem de mutao no gene UBE3A e de mutao no centro de imprinting, herda-

Alteraes eletrencefalogrficas O EEG parte integrante do diagnstico da SA. Hoje so reconhecidos trs padres eletrencefalogrficos, que, quando correlacionados com a clnica, corroboram no diagnstico da SA. O padro delta o padro eletrencefalogrfico mais precoce da SA, descrito a partir dos quatro meses. Consiste de surtos de ondas delta (2-2,5 Hz), de grande amplitude, com ou sem interposio de pequenas espculas, na maioria das vezes com predomnio anterior. Inicialmente tem um aspecto muito irregular, que lembra um padro hipsarrtmico. Com a idade, ocorre uma organizao progressiva do traado, com maior regularidade das ondas lentas, e um predomnio das espculas na poro descendente das ondas lentas, nas regies anteriores, conferindo ao traado um padro eletrencefalogrfico tpico, com ondas delta trifsica frontal complexo trifsico da SA. Esse padro persiste na idade adulta, quando as caractersticas comportamentais e dismrficas j no so to evidentes24. O padro teta, o segundo padro eletrencefalogrfico encontrado na SA, idade-dependente, e desaparece depois da adolescncia. Caracteriza-se por atividade teta semi-ritmada de 4-6 Hz, com amplitude de 50-200 v, de projeo nos quadrantes posteriores ou difusa em viglia e sonolncia, no influenciada pela abertura e fechamento dos olhos. O terceiro padro eletrencefalogrfico descrito so paroxismos de espculas ou ondas agudas seguidas por ondas lentas, a 3-4 ciclos por segundo, nas regies occiptais, desencadeadas pelo fechamento dos olhos. As alteraes eletrogrficas, assim como algumas das manifestaes clnicas (as caractersticas dismrficas e a epilepsia), so mais marcantes nos pacientes com deleo29. Esta correlao entre o mecanismo gentico e o fentipo tem sido explicada por um maior comprometimento dos genes decodificadores da subunidade 3 dos receptores GABA A. A preservao desses genes levaria a um menor nmero de alteraes eletrencefalogrficas, e a uma apresentao clnica menos evidente30. Nos pacientes sem deleo, principalmente naqueles com dissomia paterna, existe uma maior proporo de exames eletrencefalogrficos normais, ou com padres menos caractersticos, como padro delta, com surtos mais curtos ou ausncia do padro teta.

S60 Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1, 2002 Tratamento das crises epilpticas As drogas antiepilpticas mais eficazes no controle das crises na SA so o valproato (VPA), o clonazepam (CZP) e a lamotrigina (LTG), em monoterapia, ou em associao VPA e CZP, ou VPA e LTG31. O topiramato, uma nova DAE que aumenta a transmisso gabargica, tambm tem sido efetiva no controle das crises32. Deve ser evitado o uso da carbamazepina e da vigabatrina, por induzir ou aumentar a freqncia das crises31,33.

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encontrada em diferentes idades deve-se a uma desacelerao ou parada no desenvolvimento cognitivo, tornando-se mais evidente nas idades mais avanadas, quando as exigncias de um pensamento mais abstrato so maiores. Nas mulheres heterozigotas, em torno de 34% apresentam nvel de inteligncia limtrofe ou subnormal. Outra caracterstica marcante o comprometimento da fala. Existe um atraso na aquisio da fala, com dificuldades articulatrias (substituio e omisses de fonemas), alterao do ritmo (ritmo oscilante e pausas inadequadas) e fluncia. A fala repetitiva, com repeties do tipo palilalia, mais freqentemente observada nos portadores do SXF que entre os pacientes com sndrome de Down e com autismo40. Os portadores da SXF apresentam um perfil comportamental que semelhante, em alguns aspectos, aos pacientes com autismo. Entretanto, a maioria dos pacientes no preenche todos os critrios necessrios para o diagnstico de autismo41. Em decorrncia deste fato, e somado a uma variao da intensidade dos sintomas autistas, dependente do comprometimento cognitivo, existem controvrsias na literatura entre associao de autismo e SXF. Entretanto, algumas destas caractersticas autistas so bastante freqentes e peculiares nos portadores da SXF. A fuga do olhar com desvio da cabea ou do tronco quando observado, perseverao de palavras e frases com ecolalia, estereotipias do tipo abanar e morder as mos e tendncia exagerada de levar objetos boca, quando associadas, constituem um perfil comportamental que consistente com SXF e, de algum modo, pode diferenci-los dentro do grupo de patologias que apresentam o espectro clnico do comportamento autista. Outros problemas de comportamento so freqentemente observados: hiperatividade com ou sem dficit de ateno, irritabilidade, agressividade, resposta anormal aos estmulos, principalmente a hipersensibilidade aos sons. A epilepsia na SXF tem sido descrita em vrios estudos, com prevalncia entre 13% a 45%42,43. Esta variao deve-se principalmente a problemas metodolgicos. O perodo de incio das crises varia entre dois a nove anos de idade. As crises mais freqentes so crises parciais simples ou complexas. Em geral, responde ao tratamento com as drogas antiepilpticas convencionais, com controle total das crises. O padro eletrencefalogrfico mais freqentemente encontrado semelhante epilepsia rolndica, com descargas de ondas agudas de projeo nas regies centrotemporais, ativadas pelo sono. Embora no seja um padro especfico, quando presente em crianas com retardo mental, sem etiologia definida, deve-se investigar a possibilidade de SXF. As mulheres portadoras do X-frgil tm uma freqncia mais baixa de epilepsia, e apresentam achados eletroencefalogrficos inespecficos. Recentemente foram observadas descargas rolndicas em uma mulher, portadora do X-frgil assintomtica, e em suas duas filhas, com

Sndrome do X-Frgil A sndrome do X-Frgil (SXF) a causa mais comum de retardo mental hereditrio em todo o mundo, e a segunda causa gentica mais freqente de deficincia mental, depois da sndrome de Down. Sua incidncia de 1 afetado em cada 1.000 crianas do sexo masculino, e de 1 em cada 2.000 do sexo feminino. No Brasil, a freqncia na populao de deficientes mentais institucionalizados foi estimada em 8% no sexo masculino, e 4% no sexo feminino34. Ocorre em todas as raas e grupos tnicos. Assim, a SXF deve ser considerada no diagnstico diferencial de qualquer criana com atraso no desenvolvimento, retardo mental e dificuldade na escolaridade. Decorre principalmente de uma expanso de trinucleotdeos, com repeties CGG na regio promotora do gene FMR-1. Em indivduos normais, essa regio varia de 5 a 52 repeties. Em pacientes com SXF, essa regio apresenta uma expanso considervel, com mais de 200 repeties. As grandes expanses causam metilao da regio promotora, e conseqente represso do gene FMR-1. Uma pequena proporo de pacientes com SXF apresenta mutaes no gene FMR-1. Manifestaes clnicas Assim como nas sndromes anteriormente descritas, as caractersticas dismrficas so sutis e tardias, por isso de pouco valor diagnstico nas crianas. As caractersticas comportamentais e o dficit cognitivo so as manifestaes mais constantes e precoces na SXF. O comprometimento cognitivo est sempre presente nos pacientes do sexo masculino com SXF. Entretanto, apresenta expresses muito variadas, desde dificuldades especficas, que levam a uma dificuldade no rendimento escolar (3,6% dos casos), at deficincia mental profunda. A maioria encontra-se na faixa de retardo mental moderado (em torno de 50% dos casos)35. H uma correlao entre os achados moleculares e o dficit cognitivo. Nos portadores de grandes amplificaes de trinucleotdeos CGG, o QI mais baixo, nos de menores amplificaes, o QI mais alto36. Vrios estudos relatam um declnio da funo intelectual com a idade, sendo mais acentuado nos indivduos com QI mais alto, principalmente observado durante a puberdade37-39. Existe controvrsia se um declnio progressivo das funes cognitivas, ou se a discrepncia

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SXF, que apresentavam retardo mental e epilepsia. Tem sido discutido a possvel relao da mutao do gene FMR1 na epileptognese44. Vrias das caractersticas dismrficas dos portadores da SXF s se tornam evidentes aps a puberdade. A face alongada, prognatismo, fronte grande e quadrangular, macrocefalia, orelhas grandes ou de abano e macroorquidia so as caractersticas mais freqentes e, pelo menos uma delas, est presente em 80% dos pacientes pspberes. Algumas destas caractersticas parecem estar relacionadas com alteraes do tecido conjuntivo, alm da frouxido ligamentar (principalmente das articulaes metacarpo-falangianas), prolapso da vlvula mitral, miopia, estrabismo, pectus excavatum, p plano e palato alto. Mecanismos genticos Em 1969, foi evidenciado, pela primeira vez, por Lubs, o stio frgil no cromossomo X (FRAXA), em uma famlia com RM ligado ao cromossoma X. A partir de ento, em vrias famlias com retardo mental, foi identificado o FRAXA, localizado no Xq27.345-47. O FRAXA est presente em todos os homens afetados pela sndrome, contudo sua identificao bastante varivel, raramente excede 50% nos exames de citogentica clssicos. Os homens portadores de pr-mutao, com inteligncia normal, assim como a maioria das mulheres portadoras de prmutao, so negativas para o stio frgil nos exames citogenticos clssicos, indicando que o estudo cromossmico um recurso ineficaz para a identificao destes indivduos. Em 1991 foi identificada a mutao no gene FMR-1 (fragile mental retardation I), responsvel pela sndrome do X-Frgil48. O gene FMR-1 encontrado em vrias espcies, expresso no encfalo e na placenta humana. Apresenta 17 exons, sendo sua extenso de 38 Kb, e o RNA transcrito de 4,4 Kb. O primeiro exon contm uma repetio CGG, cuja alterao do tamanho altera a funo e expresso do gene. O seqenciamento da regio do gene FMR-1 revelou que a mutao um aumento do tamanho de uma regio que contm repeties em tandem de uma seqncia CGG, localizada na regio 5 do primeiro exon do gene. Vrios autores demonstraram que o nmero de cpias desse trinucleotdeo polimrfica na populao normal, podendo atingir at cerca de 52 cpias de maneira estvel. Acima deste nmero, o indivduo portador de uma pr-mutao (cerca de 52 at 200 cpias), que pode progredir at atingir o nmero de cpias de uma mutao completa (acima de 200 cpias). A sndrome do X-frgil constitui a causa isolada mais comum de RM, e uma condio dominante ligada ao X, com 80% de penetrncia nos homens, e apenas 30% de penetrncia nas mulheres. Os homens transmissores passam para as suas filhas, que herdam a pr-mutao e no so afetadas, mas os filhos do sexo masculino podero ser

afetados. Este padro chamado de paradoxo de Sherman, sendo um exemplo peculiar de herana gentica. Pela alta freqncia da SXF e seu carter hereditrio, de grande importncia que seu diagnstico seja realizado principalmente em grupos de alto risco, ou seja, em indivduos com dificuldade no aprendizado, RM, manifestaes autsticas e hiperatividade sem diagnstico definido. O diagnstico de uma criana com SXF estabelece uma oportunidade valiosa de realizar o aconselhamento gentico para identificao de outros afetados e portadores, como tambm a preveno de novos casos. Desde 1992, testes moleculares encontram-se disponveis para o diagnstico de SXF. O teste de DNA, combinando as tcnicas de Southern-blotting com PCR, permite que o diagnstico alcance uma confiabilidade superior a 99%. Atualmente os testes moleculares, especialmente o PCR, podem ser usados como triagem em todas as crianas com RM, nas quais se suspeita de SXF, ou que no apresentem uma suspeita diagnstica especfica.

Concluses Em termos gerais, do exposto, conclui-se que: existe uma variabilidade fenotpica nas trs sndromes, que agora explicada pelos diferentes mecanismos genticos determinantes dessas sndromes; o processo de triagem para se recomendar a investigao gentica, ante o elevado custo, deve contar com o exame de EEG como auxlio diagnstico, devido aos padres caractersticos que este pode detectar; estas sndromes apresentam formas leves e atpicas, que exigem ateno especial para a sua identificao.

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