Projecto Tutorial

Licenciatura em Bioquímica

Cecília Carlos Leite Duarte

1º Ano
Ano lectivo 2005/2006
Índice

Páginas

Introdução 1

Bases Moleculares da Hemofilia 2

Hereditariedade da Hemofilia 5

O caso particular da Rainha Vitória 7

Tratamento actual e expectativas futuras 9

Investigação sobre a Hemofilia em Portugal 10

Conclusão 11

Bibliografia 12
 Introdução

A Hemofilia é uma doença crónica e uma deficiência congénita no processo de

coagulação do sangue. A incidência da Hemofilia parece variar de país para país; isto
pode reflectir simplesmente o cuidado com que as formas mais leves desta doença
são tratadas ou até detectadas. Por exemplo, no Reino Unido são conhecidos 6.000
casos e nos Estados Unidos da América existem cerca de 20 000. Em Portugal,
registadas na Associação Portuguesa dos Hemofílicos, existem actualmente 686
pessoas com hemofilia, devidamente identificadas. No entanto, este número poderá
não ser o verdadeiro, dado que não existe nenhum registo oficial da população com
hemofilia. Quando um dos vasos sanguíneos sofre uma ruptura, forma-se uma
pequena abertura e o sangue começa a fluir. Este derrame sanguíneo pode acontecer
fora da pele (hematoma) ou para dentro, onde não pode ser observado (articulações e
músculos). Na sequência duma perfuração dos vasos sanguíneos, ou seja, quando a
hemorragia começa, factores da coagulação trabalham conjuntamente para produzir
um coágulo que cubra essa perfuração. Um coágulo é uma espécie de tampa que
cobre o orifício e impede que o sangue se derrame fora do vaso sanguíneo. Para que
uma coagulação aconteça normalmente, é necessário que todos os factores,
numerados convencionalmente de I a XII, trabalhem na sequência dos seus próprios
números. Cada um tem a sua importância e todos eles trabalham em conjunto para
que a coagulação possa ocorrer.
Mas se um dos factores não trabalha como os outros, o resto do complexo não pode
fazer o trabalho completo para formar o coágulo e terminar a hemorragia.

Bases Moleculares da Hemofilia

De transmissão genética, ligada ao cromossoma X, a Hemofilia aparece quase

exclusivamente nos indivíduos do sexo masculino e caracteriza-se pela ausência ou
acentuada carência de um dos factores da coagulação. Uma carência do factor VIII
provoca a Hemofilia A, enquanto que uma carência do factor IX provoca a Hemofilia B.
Tanto a Hemofilia A como a B estão associadas a uma deficiência recessiva ligada ao
sexo. Por este motivo, a coagulação (ver figura 3) é lenta ou inexistente, provocando
hemorragias frequentes, especialmente a nível articular e muscular.
Os alelos que codificam a Hemofilia podem ser originados por mutações genicas, ou
seja, por alterações ao nível da sequência do gene. Por muito poucas que sejam
essas alterações, pode surgir um novo alelo. As proteínas formadas podem sofrer
alterações e desta forma criar uma situação de Hemofilia.
Por exemplo no factor VIII, cujo gene foi localizado (ver figura 1), foi detectada uma
mutação por splicing, mutação por delecções e mutação tipo “Missense Mutation”.
No caso do factor IX, cujo gene foi localizado (ver figura 2), foram observados
transversões que afectavam a proteína traduzida, tornando-a menos eficaz e
provocando uma redução nos níveis de antigénios. Foi Também observada uma
duplicação de 9 pares de bases que provocava uma instabilidade no cromossoma,
podendo vir a potenciar inserções e delecções. Por splicing entende-se uma mutação
em que as proteínas de restrição não retiram intrões. No núcleo é realizada a
transcrição do ADN para o ARN mensageiro.
Num primeiro momento, o ARN pré-mensageiro apresenta exões e intrões, sendo os
segundos sequências de nucleótidos não codificantes.
Até chegar ao ARNm funcional há uma etapa chamada “ Processamento de ARN”, em
que as proteínas de restrição retiram os intrões da sequência transcrita.
Num caso de splicing, essas proteínas não removem os intrões, fazendo com que
durante a tradução não se forme a proteína desejada, neste caso o Factor VIII.
As delecções são mutações em que não é transcrito material cromossómico. Parte do
gene não é transcrito, nem traduzido e a proteína formada não terá a sequência de
aminoácidos desejada. Por fim, “Missense Mutation” acontece quando o códão
transcrito codifica um aminoácido diferente que torna a proteína traduzida inutilizável.

Figura 1 – Localização do gene factor VIII (Gen FVIII) no cromossoma X

Figura 2 – Localização do gene factor IX (Gen FIX) no cromossoma X

Figura 3 – Coagulação sanguínea

 Hereditariedade da Hemofilia

A Hemofilia transmite-se de geração em geração, sendo manifestada fenotipicamente

pelos atingidos, ou através de mulheres portadoras que carregam o alelo afectado no
seu património genético. Tratando-se de uma doença recessiva e ligada ao
cromossoma X, a Hemofilia afecta principalmente os homens, pois para que a mulher
manifeste a doença, teria de herdar dos progenitores dois alelos que codificassem a
doença, pois é uma situação muito difícil de acontecer (ver figura 4).
Quando uma mulher apresenta apenas um alelo para a doença, é chamada portadora,
pois apesar de não a apresentar fenotipicamente, transmite o alelo de geração em
geração. A probabilidade de transmissão da doença por parte de uma mulher
portadora é pela lei da segregação independente dos alelos, de 50%,
independentemente do sexo dos filhos. Os homens hemofílicos não transmitem a
mutação aos filhos, mas geram filhas portadoras. No caso de ambos os progenitores
contenham a mutação o filho ou é normal ou é hemofílico, e a filha ou é portadora ou é
hemofílica.

Figura 4 – modo de transmissão da Hemofilia

Á esquerda, o modo mostra como se determina o sexo, numa família. A do meio

mostra quando a mulher é portadora (com coloração a vermelho na figura) e o pai não
tem Hemofilia, existe uma probabilidade de 50% para que a sua filha seja portadora e
de 50% que o seu filho tenha Hemofilia.
Á direita mostra quando o pai tem Hemofilia (com coloração a vermelho) e a mãe não
é portadora, cada filha herdará o cromossoma X defeituoso do pai e será uma
portadora obrigatória. Todos os filhos varões deste casal não terão Hemofilia, já que
herdaram o cromossoma Y do pai. Eles não irão transmitir a Hemofilia às suas
crianças.

O Caso particular da Rainha Vitoria

Quando se fala da Hemofilia em determinadas famílias, provavelmente a mais notável

e famosa é a Rainha Vitória de Inglaterra (ver figura 5). Em 1853 deu à luz o seu
oitavo filho Leopoldo que tinha hemofilia, o qual veio a falecer aos 31 anos, de uma
queda de cavalo, após ter casado e deixado uma filha Alice, portadora de hemofilia,
que viria a ter, mais tarde, um filho supostamente com hemofilia (Rupert).
Através destas árvores genealógicas podemos constatar que a Hemofilia esteve
presente em quase todas as casas reais da Europa (Inglaterra, Rússia, Espanha),
através dos 9 filhos e filhas da Rainha Vitória. Talvez por essa razão se chame à
Hemofilia uma doença de sangue azul.
 Tratamento actual e expectativas futuras

Actualmente o tratamento a ser usado é injecção do factor em carência para cada tipo
de hemofilia.
Existem alguns tratamentos que podem aliviar os sintomas dos hemofílicos. Por
exemplo a pratica de natação, que quando desenvolvida de forma regular e orientada,
trás benefícios para as pessoas com hemofilia, pois é uma forma saudável para o
desenvolvimento e fortalecimento do sistema músculo-esquelético, tornando as crises
hemorrágicas menos frequentes.
A terapia génica consiste na através da transferência dos genes responsáveis pela
produção duma proteína para as células, induzindo estas a produzir a referida proteína
em falta. A Hemofilia é uma doença que se adequa à Terapia Genica pois atrai uma
enorme quantidade de pesquisas sobre a terapia génica, uma vez que se sabe muito
sobre a transmissão da doença, a localização e estrutura do gene e a estrutura e
função do factor produzido pelo gene. É de salientar que a concentração sanguínea de
Factor VIII ou IX conseguida, não é crítica, uma vez que fica acima de um limiar de
cerca de 5% - o valor base de FVIII ou FIX é inferior a 1% na hemofilia grave e cerca
de 2-5% na hemofilia moderada. Se os investigadores conseguirem aumentar a
produção de Factor para manter a concentração à volta de 5% e fixá-la nesse valor,
então terão convertido a hemofilia grave ou moderada numa forma ligeira. Os doentes
com hemofilia ligeira geralmente não sofrem de hemorragias espontâneas. Aumentar a
concentração de Factor VIII ou IX até 25%-50%, significaria que os doentes com
hemofilia teriam uma tendência para hemorragias, semelhante à da população em
geral.
São necessários três elementos essenciais para esta transferência de gene: o veículo
ou vector de transporte do gene, o gene a transferir e a célula alvo específica. A maior
parte dos investigadores utiliza vírus como vectores ou transportadores do gene de
interesse. Os vírus que têm sido utilizados incluem retrovírus, adenovírus e vírus
adeno-associados. Os investigadores provocam alterações nos vírus, para evitar a sua
reprodução dentro das células.
Devido às reacções adversas de alguns vectores virais, os investigadores estão
também a tentar utilizar vectores não virais para a terapia génica.
 Investigação sobre a Hemofilia em Portugal

A investigação realizada em Portugal sobre a hemofilia enquanto doença genética e

hereditária tem sido desenvolvida por alguns institutos nacionais de saúde, como é
exemplo o Instituto Dr. Ricardo Jorge, em Lisboa.
Um dos investigadores deste instituto, o professor Dezso David, e a sua equipa
estudam as diferentes causas genéticas que levam um certo indivíduo a ser portador
da doença. Estas causas estão relacionadas, a maior parte das vezes, com alterações
do material genético (mutações).
As investigações realizam-se em membros de famílias com casos de hemofilia e em
pacientes com diferentes estados da doença. O sangue é obtido dos pacientes com o
seu devido consentimento. Também são estudadas árvores genealógicas que poderão
ajudar os cientistas nos trabalhos de investigação.
As investigações reportam-se a diferentes genes ou factores relacionados com a
doença, cuja localização já é conhecida pelos especialistas.

Conclusão

A hemofilia é uma doença crónica, de transmissão genética que se deve á não

coagulação do sangue, provocada pela carência de factores, existindo dois tipos de
Hemofilia, A e B. O tratamento actual é a injecção do factor em carência, mas
deposita-se esperança na investigação, que envolve a terapia génica com objectivo de
resolver a deficiência de factores.
 Bibliografia

→ TORTORA J. Gerard, GRABOWSKI Sandra, Princípios de Anatomia e

Fisiologia 9º edição, Guanabara Koogan, 2002, Brasil

→ SEELEY R. Rod, STEPHENS D. Trent, TATE Philip, Anatomia e Fisiologia 3º

edição, Lusodidacta, 1997, Portugal

→ www.cienciaviva.pt

→ www.zlbbehring.com.br

→ www.ncbi.nih.gov/books/bookres.fcgi/gnd/pda.html

→ www.uc.pt/rnam/index.htm

→ www.hemobase.com/molecular_hemofilia/index.htm

→ www.sciencecases.org/hemo/hemo.asp