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DOENÇA DE NIEMANN-PICK
2º Ano de Bioquímica
Ano lectivo de 2007/2008
Projecto Tutorial orientado por: Prof. Doutor Hassan Bousbaa
ÍNDICE
Página
Introdução 3
Lisossomas
Estrutura 4
Função 5
Biogénese 7
Doenças lisossómicas 10
Doença de Niemann-Pick
Subtipos da doença 11
Bases moleculares 13
Transmissão genética da doença 14
Diagnóstico e Tratamento 16
Conclusão 17
Bibliografia 18
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INTRODUÇÃO
3
LISOSSOMAS
Estrutura
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Figura 1 – Visualização histoquímica dos lisosomas. Estas microfotografias
electrónicas mostram duas secções de uma célula marcada para revelar a
posição da fosfatase ácida, uma enzima lisossómica. Os organelos maiores
incluídos na membrana são lisossomas. A sua heterogeneidade morfológica
reflecte variações na quantidade e na natureza do material que estão a
digerir. Duas vesículas pequenas carregadas com hidrolases ácidas
provenientes do Golgi são indicadas por setas vermelhas no canto superior da
microfotografia.
Função
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primeiro caso, a captação dos materiais realiza-se por endocitose,
ficando estes fechados em endossomas, com os quais os lisossomas
primários funcionam. No segundo caso, ocorre um fenómeno de
envolvimento das estruturas celulares a destruir por parte do retículo
endoplasmático (por exemplo, as mitocôndrias excedentárias ou
degradadas) ou macromoléculas (grãos de glicogénio, por exemplo).
Formam-se assim autolisossomas com os quais coalescem os lisossomas
primários. Tanto no primeiro como no segundo caso, após a fusão com
os lisossomas primários, formam-se vesículas onde os materiais a digerir
se misturam com as hidrolases dando origem aos lisossomas secundários.
A heterofagia constitui um dos mecanismos celulares de captação de
matéria, quando esta se encontra em condições físicas (volume, por
exemplo) incompatíveis com os mecanismos de transporte
transmembranar (figura 2). Em alguns casos, a heterofagia processa-se
no exterior da célula. As hidrolases lisossómicas actuam no exterior,
sendo libertadas por exocitose. Este tipo de digestão ocorre, por
exemplo, no processo de remodelação dos tecidos ósseo e
cartilagíneo. As pequenas moléculas resultantes da digestão são, em
seguida, absorvidas pela célula, com recurso aos mecanismos habituais
de transporte transmembranar.
A autofagia constitui uma das funções principais dos lisossomas (figura
2). Com efeito, regendo-se o funcionamento da célula, por rigorosos
princípios de economia que não autorizam a dissipação de recursos, as
estruturas envelhecidas ou desajustadas das necessidades, são
eliminadas e os seus componentes, recuperados e utilizados na síntese
de novas moléculas ou na formação de novos organelos. A célula
mobiliza, para esta reciclagem de materiais, mecanismos idênticos aos
que emprega para digerir as substâncias endocitadas.
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Figura 2 – Representação esquemática da função dos lisossomas na digestão
intracelular por autofagia e heterofagia.
Biogénese
A formação do lisossoma representa a intersecção entre a via
secretora, através da qual as proteínas lisossomais são processadas, e a
via endocítica, através da qual as moléculas extracelulares são
adquiridas na membrana celular.
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As membranas das cisternas golgianas possuem, por sua vez, na face
interna, receptores que identificam a manose, e que fixam as hidrolases
referidas (figura 4). Só após esta operação, é que ocorre a formação de
vesículas lisossómicas. Estas porém, não possuem ainda a acidez
necessária ao pleno funcionamento dos enzimas. São por isso
designados por pré-lisossomas (P.L).
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aos receptores membranares, induz nestes uma alteração estrutural que
se repercute na face oposta da membrana, sobre um revestimento
externo constituído por uma malha de clatrina (R.Cl); Em resultado, a
malha de clatrina aperta, estrangula localmente a cisterna golgiana e
isola uma vesícula carregada de hidrolases (Pré-lisossoma- P.L);
Enquanto a malha de clatrina se desmancha e desaparece, as bombas
de transporte activo de protões (B.p), integradas na membrana,
injectam protões na matriz lisossómica, acidificando-a. O lisossomas
passa a estar activo e pronto a intervir nos processos de digestão
(Lisossoma primário - L.p).
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Doenças Lisossómicas
Produto acumulado
Doença Enzima deficiente
resultante do metabolismo
Gaucher Glicocerebrosidase Glicocerebrosídeos
Tay-Sachs Hexosaminidase A Gangliosídeos
Sandhoff Hexosamindase A e B Gangliosídeos
Fabry Alfa- Galactosidase Globotriaosilceramida
Niemann-Pick Esfingomielinase Esfingomeilina
Pompe Ácido α – glicosidase Glicogénio tipo II
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Doença de Niemann-Pick
Subtipos da doença
Niemann–Pick tipo A
A doença inicia-se na infância e é caracterizada pelo aumento do
tamanho do fígado e baço (hepatoesplenomegalia) (figura 5), e
progressiva deterioração do sistema nervoso. Crianças afectadas por
esta condição geralmente, não sobrevivem passado a infância. A
doença de Niemann–Pick tipo A ocorre mais frequentemente entre
indivíduos de Ashkenazi (da Europa Oriental e Central) ascendência
judaica do que na população em geral. A incidência dentro da
população Ashkenazi é de aproximadamente 1 em 40000 pessoas. A
incidência em outras populações é desconhecida.
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Figura 5 – A doença de Niemann-Pick no fígado. Os hepatócitos e as células
de Kupffer têm uma aparência espumosa devido à acumulação de lípidos.
(Courtesy of Dr. Arthur Weinberg, Department of Pathology, University of Texas
Southwestern Medical Center, Dallas, TX.)
Niemann–Pick tipo B
Este tipo da doença pode compreender sinais de
hepatosplenomegalia, retardo no crescimento, e problemas com a
função pulmonar, incluindo infecções pulmonares frequentes. Outros
sinais incluem colesterol e níveis lípidicos elevados. As pessoas afectadas
por este tipo de Niemann-Pick geralmente sobrevivem em idade adulta.
O tipo B ocorre em todas as populações.
Niemann–Pick tipo C
O tipo C é caracterizado pelo aparecimento na infância, embora.
Outros sinais incluem doença grave do fígado, dificuldades respiratórias,
atraso de desenvolvimento, convulsões, distonia, falta de coordenação
motora, problemas com a alimentação, e uma incapacidade de mover
os olhos verticalmente. As pessoas com esta doença podem sobreviver
durante a idade adulta. A incidência da doença Niemann - Pick, tipo C
calcula-se que seja de 1 em 150000 pessoas.
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Figura 6 – A figura mostra, através da coloração Filipin, os fibroblastos da
pele numa cultura controlo (esquerda) e os fibroblastos de um doente
com Niemann-Pick tipo C (direita).
Bases Moleculares
Niemann-Pick tipos A e B
Mutações no gene SMPD1 (sphingomyelin phosphodiesterase 1) causam
os tipos A e B. Este gene codifica uma enzima chamada ácido
esfingomielinase. Esta enzima é encontrada nos lisossomas, onde se
processa lipidos, como a esfingomielina. Mutações genéticas neste
gene conduzem a uma deficiência de ácido esfingomielinase e
acumulação de esfingomielina, colesterol, e outros tipos de lipidos no
interior das células e tecidos dos indivíduos afectados.
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Niemann-Pick tipo C
Mutações nos genes NPC1 ou NPC2 causam o tipo C. O gene NPC1
produz uma proteína que está localizado em membranas no interior da
célula e está envolvida no transporte de colesterol e lipidos no interior
das células. A deficiência desta proteína leva à acumulação anormal
de lipidos e colesterol dentro membranas celulares. O NPC2 produz uma
proteína que se liga e transporta colesterol, embora a sua função
exacta não é completamente compreendida.
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Figura 7 – Transmissão genética da doença de Niemann-Pick.
15
Diagnóstico e tratamento
16
CONCLUSÃO
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BIBLIOGRAFIA
18
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?highlight=lysosomes&ri
d=mboc4.figgrp.2368
http://www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?index=3512&lan
g=3
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