Organizacin Mundial de la Salud Serie de Informes Tcnicos, No.

961, 2011 Anexo 3 Buenas prcticas de fabricacin de la OMS para los productos farmacuticos: principios fundamentales Introduccin Consideraciones generales Glosario Gestin de la calidad en la industria de medicamentos: filosofa y elementos esenciales 1. Aseguramiento de la calidad Revisin de la calidad del producto 2. Las buenas prcticas de fabricacin de productos farmacuticos 3. Saneamiento e higiene 4. Cualificacin y validacin 5. Quejas 6. Recogida de Producto 7. Produccin y anlisis por contrato General La otra parte contratante El accepter contrato El contrato 8. Auto-inspeccin, auditoras de calidad y las auditoras y la aprobacin del proveedor Artculos para la autoinspeccin Equipo de autoinspeccin La frecuencia de la autoinspeccin Informe autoinspeccin Medidas de seguimiento Auditora de calidad Auditoras y aprobacin de proveedores 9. Personal General Personal clave 10. Capacitacin 11. La higiene personal
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95 12. Local General, reas auxiliares, Las zonas de almacenamiento, reas de pesaje, Las reas de produccin, reas de control de calidad 13. Equipo 14. Materiales General, Los materiales de partida, Los materiales de embalaje Productos intermedios ya granel, Los productos terminados Rechazados, recuperados, materiales reprocesados y reelaborado, Los productos retirados, Las mercancas de retorno, Reactivos y medios de cultivo Los patrones de referencia, Los materiales de desecho, Diverso

15. Documentacin General, Documentos necesarios 16. Las buenas prcticas en la produccin General La prevencin de la contaminacin cruzada y la contaminacin bacteriana durante produccin Las operaciones de transformacin Operaciones de envasado 17. Buenas prcticas en el control de calidad Control de los materiales de partida y productos intermedios, a granel y terminados Requisitos de ensayo Revisin de los registros de lotes Los estudios de estabilidad Referencias
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96 Introduccin El primer proyecto de texto OMS sobre buenas prcticas de fabricacin (GMP) fue preparado en 1967 por un grupo de consultores a peticin de la Vigsima Asamblea Mundial de la Salud (resolucin WHA20.34). Fue posteriormente presentado a la XXI Asamblea Mundial de la Salud bajo el ttulo Proyecto " requisitos de buenas prcticas de fabricacin en la fabricacin y control de calidad de medicamentos y especialidades farmacuticas "y fue aceptado. El texto revisado fue examinado por el Comit de Expertos de la OMS sobre Especificaciones para las preparaciones farmacuticas en 1968 y publicado como un anexo de su vigsimo segundo informe. El texto a continuacin, se reprodujo (con algunas modificaciones) en 1971 en el Suplemento a la segunda edicin de la Farmacopea Internacional. En 1969, cuando la Asamblea Mundial de la Salud recomienda la primera versin de el Sistema OMS de certificacin de la calidad de los productos farmacuticos Objeto de comercio internacional en la resolucin WHA22.50, acept al mismo tiempo, el texto GMP como una parte integral del esquema. Revisado se adoptaron versiones tanto del sistema de certificacin y el texto GMP en 1975 por la resolucin WHA28.65. Desde entonces, el sistema de certificacin tiene ha ampliado para incluir la certificacin de: - Productos veterinarios administrados a animales productores de alimentos; - Materiales para uso en formas de dosificacin, comenzando cuando son objeto al control de la legislacin, tanto en el Estado miembro de exportacin y el el Estado miembro importador; - Informacin sobre seguridad y eficacia (resolucin WHA41.18, 1988).

En 1992, los proyectos de normas revisadas para la GMP se presentaron en tres partes, de las cuales slo Partes Uno y Dos se reproducen en este documento (1). "Gestin de la calidad en la industria de los medicamentos: la filosofa y esencial elementos ", describe los conceptos generales de control de calidad (QA) como as como los principales componentes o subsistemas de las BPF, que son conjunta responsabilidades de la alta direccin y de la produccin y control de calidad gestin. Estos incluyen la higiene, la validacin, la auto-inspeccin, el personal, locales, equipos, materiales y documentacin. "Buenas prcticas en la produccin y control de calidad", ofrece orientacin sobre medidas que deben adoptarse por separado por la produccin y por el personal de control de calidad para la aplicacin de los principios generales de control de calidad. Estas dos partes fueron posteriormente complementarse con directrices que son parte integrante de estos GMP para productos farmacuticos. Todo estos textos se encuentran disponibles en la pgina web del Medicamento (http.www.who.int /
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97 medicamentos / organizacin / qsm / actividades / qualityassurance / pmg / gmpcover. html). Avances considerables en GMP han tenido lugar en el intermedio aos, e importantes documentos nacionales e internacionales, incluidas las nuevas revisiones, han aparecido (2, 3, 4, 5). As, la necesidad de revisar los principales principios e incorporar el concepto de validacin. Entre otros comentarios que se debati durante la consulta sobre Directrices para la garanta de la calidad farmacutica de la OMS, el control de calidad (QC) laboratorios y la transferencia de tecnologa en 27 a 31 julio, 2009, la necesidad de identificados para incorporar una nueva seccin (1.6) en "revisin de la calidad del producto" En el captulo 1: "La garanta de calidad". Adems, se sugirieron varias actualizaciones para mejorar an ms las directrices e incluir el concepto de gestin de riesgos, en sustitucin de "drogas" por el trmino "Medicinas" y recientemente a introducir el concepto de "unidad de calidad". Consideraciones generales Productos farmacuticos con licencia (autorizacin de comercializacin) debe ser fabricados nicamente por fabricantes autorizados (titulares de una empresa de fabricacin autorizacin), cuyas actividades sean inspeccionados peridicamente bycompetent nacional autoridades. Esta gua a GMP se utiliza como un estndar para justificar GMP de estado, que constituye uno de los elementos de la OMS de certificacin

Esquema de la calidad de los productos farmacuticos objeto de internacional comercio, a travs de la evaluacin de las solicitudes para la fabricacin autorizaciones y como base para la inspeccin de las instalaciones de fabricacin. Lo Tambin puede ser utilizado como material de formacin para los inspectores del gobierno medicamentos, as como para la produccin, control de calidad y control de calidad personal en la industria. La gua es aplicable a las operaciones para la fabricacin de medicamentos en sus formas farmacuticas terminadas, incluyendo los procesos a gran escala en hospitales y la preparacin de suministros para su uso en ensayos clnicos. Las buenas prcticas se describen a continuacin son para ser considerado guas generales15,y pueden ser adaptados a las necesidades individuales. La equivalencia de enfoques alternativos para control de calidad, sin embargo, deben ser validados. La gua de en su conjunto no cubre aspectos de seguridad para el personal que participan en fabricacin o la proteccin del medio ambiente: stos suelen regirse por la legislacin nacional. Un nuevo concepto de anlisis de riesgos relacionados con el riesgos en la produccin y el personal de seguridad tambin ha sido recientemente recomendado (Anexo 7). El fabricante debe garantizar la seguridad de los trabajadores y tomar las medidas necesarias para evitar la contaminacin del medio ambiente externo. 1 La palabra "debera" en el texto significa una recomendacin firme.
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98 Denominaciones Comunes Internacionales (DCI) para sustancias farmacuticas designado por la OMS deben utilizarse cuando estn disponibles, junto con otros nombres designado. Glosario Las definiciones que figuran a continuacin se aplican a los trminos utilizados en esta gua. Ellos pueden tener significados diferentes en otros contextos. ingredientes farmacuticos activos (API) Cualquier sustancia o mezcla de sustancias destinadas a ser utilizadas en la fabricacin de una forma de dosificacin farmacutica y que, cuando se utiliza as, se convierte en un ingrediente activo de esa forma de dosificacin farmacutica. Tal sustancias estn destinadas a proporcionar actividad farmacolgica u otro directa efecto en el diagnstico, cura, mitigacin, tratamiento o prevencin de la enfermedad o para afectar a la estructura y funcin del cuerpo. burbuja de aire

Un espacio cerrado con dos o ms puertas, que se interpone entre dos o ms habitaciones, por ejemplo, de diferentes clases de limpieza, para el propsito de controlar el flujo de aire entre las habitaciones cuando tienen que ser entered. An bolsa de aire est diseado para su uso, ya sea por las personas o para los bienes y / o equipos. persona autorizada La persona reconocida por la autoridad nacional de reglamentacin como tener la la responsabilidad de asegurar que cada lote de producto terminado ha sido fabricado, probado y aprobado para su liberacin en el cumplimiento de las leyes y las normas vigentes en ese pas. batch (o mucho) Una cantidad definida de material de partida, material de embalaje, o producto procesado en un nico proceso o serie de procesos de manera que se espera a ser homognea. A veces puede ser necesario dividir un lote en una serie de sub-lotes, que son llevados adelante para formar una final lote homogneo. En el caso de la esterilizacin terminal, el tamao del lote es determinado por la capacidad del autoclave. En la fabricacin continua, la lote debe corresponder a una fraccin definida de la produccin, que se caracteriza por la homogeneidad deseada. El tamao del lote se puede definir como un fijo cantidad o como la cantidad producida en un intervalo de tiempo fijo. nmero de lote (o nmero de lote) Un distinctivecombination de nmeros y / o letras que identifica de forma exclusiva un lote en las etiquetas, los registros de lotes y los certificados correspondientes de anlisis, etc
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99 registros de lotes Todos los documentos asociados con la fabricacin de un lote de producto a granel o producto terminado. Ellos proporcionan un historial de cada lote de producto y de todas las circunstancias pertinentes a la calidad del producto final. producto a granel Cualquier producto que ha completado todas las etapas de procesamiento hasta, pero no incluyendo, envasado final. calibracin El conjunto de operaciones que establecen, bajo condiciones especficas, la relacin entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medicin (especialmente de pesaje), registro y control, o los valores representados por una medida material y los valores conocidos correspondientes de un estndar de referencia. Los lmites para la aceptacin de los resultados de la medicin debe establecerse.

rea limpia Un rea con control ambiental definido de partculas y microbiana contaminacin, construido y utilizado de tal manera como para reducir el introduccin, generacin, y la retencin de los contaminantes dentro de la zona. envo (o entrega) La cantidad de un producto farmacutico (s), hizo fabricante porOne y suministra en un momento en respuesta a una solicitud u orden en particular. El envo puede estar comprender uno o ms paquetes o contenedores y puede incluir materiales pertenecientes a ms de un lote. contaminacin La introduccin no deseada de impurezas de una sustancia qumica o microbiolgica la naturaleza, o de materia extraa, en o sobre un material de partida o intermedio durante la produccin, el muestreo, el envasado, el almacenamiento o transportar. operacin crtica Una operacin en el proceso de fabricacin que pueden causar variaciones en la la calidad del producto farmacutico. la contaminacin cruzada La contaminacin de un material, producto intermedio de partida o terminado producto con otro material de partida o producto durante la produccin. producto terminado Una forma de dosificacin de acabado que ha sido objeto de todas las etapas de la produccin, incluido el envasado en su envase final y el etiquetado.
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100 durante el proceso de control Los controles realizados durante la produccin con el fin de controlar y, si es necesario, para ajustar el proceso para asegurar que el producto cumple con las especificaciones. El control del medio ambiente o el equipo tambin puede ser considerado como una parte de control durante el proceso. producto intermedio Parcialmente producto procesado que debe someterse a otras etapas de fabricacin antes de que se convierte en un producto a granel. parenterales de gran volumen Las soluciones estriles destinados a la aplicacin parenteral, con un volumen de 100 ml o ms en un recipiente de la forma de dosificacin acabada. fabricar

Todas las operaciones de compra de materiales y productos, la produccin, la calidad control (control de calidad), la liberacin, almacenamiento y distribucin de productos farmacuticos, y los controles relacionados. fabricante Una empresa que lleva a cabo operaciones tales como la produccin, el envasado, reenvasado, etiquetado y reetiquetado de los productos farmacuticos. autorizacin de comercializacin (licencia del producto, certificado de registro) Un documento legal expedido por la autoridad reguladora competente medicamentos que se establece la composicin detallada y la formulacin del producto y el especificaciones reconocidas farmacopea u otro de sus componentes y del producto final en s, e incluye detalles de embalaje, etiquetado y vida til. frmula maestra Un documento o conjunto de documentos especificando los materiales de partida con su cantidades y los materiales de embalaje, junto con una descripcin de la procedimientos y las precauciones necesarias para producir una cantidad determinada de un producto terminado, as como las instrucciones de procesamiento, incluyendo el de- controles de proceso. registro maestro Un documento o conjunto de documentos que sirven de base para el lote documentacin (registro de lote en blanco). embalaje Todas las operaciones, incluyendo el llenado y etiquetado, que un producto a granel tiene que pasar el fin de convertirse en un producto terminado. El llenado de un producto estril bajo condiciones aspticas o de un producto destinado a ser esterilizado terminalmente, normalmente no debe considerarse como parte de los envases.
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101 material de embalaje Cualquier material, incluyendo material impreso, empleado en el embalaje de un cualquier envase exterior farmacutico, pero excluyendo utilizado para el transporte o shipment.Packaging materiales se denominan primario o secundario segn a si estn o no estn destinadas a estar en contacto directo con el producto. producto farmacutico Cualquier material o producto destinado a uso humano o veterinario presentado en su forma de dosificacin final o como material de partida para el uso de tal una dosis forma, que se somete a control por la legislacin farmacutica de la Parte exportadora estado y / o el Estado importador. produccin

Todas las operaciones que intervienen en la preparacin de un producto farmacutico, desde la recepcin de los materiales, a travs del procesamiento, empaque y reempaque, etiquetado y reetiquetado, a la terminacin del producto acabado. calificacin Accin de probar que las instalaciones, los sistemas y las piezas funcione correctamente y, de hecho conducir a los resultados esperados. El significado de la palabra "validacin" a veces se extiende para incorporar el concepto de cualificacin. aseguramiento de la calidad La primera parte (6). control de calidad La primera parte (6). Unidad de Calidad (s) Una unidad organizativa independiente de la produccin, que corresponda a la calidad Assurance (QA) y control de calidad (QC) responsabilidades. Esto puede ser en la forma de unidades de control de calidad y control de calidad independientes o una sola persona o grupo, dependiendo del tamao y la estructura de la organizacin. cuarentena La situacin de partida o de materiales de embalaje, productos intermedios oa granel o productos terminados aislados fsicamente o por otros medios efectivos, mientras que una decisin es esperada en su liberacin, rechazo o reprocesamiento. reconciliacin Una comparacin entre la cantidad terica y la cantidad real. recuperacin La introduccin de la totalidad o parte de los lotes anteriores (o de disolventes bidestilada y productos similares), de la calidad requerida en otro lote a la definicin
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102 etapa de fabricacin. Se incluye la eliminacin de impurezas a partir de residuos a obtener una sustancia pura o la recuperacin de los materiales utilizados para un uso independiente. reprocesamiento Someter a la totalidad o parte de un lote o lote de un medicamento en proceso, proceso de mayor intermedio (ltima biolgico intermedio a granel) o productos a granel de un solo lote / porcin a una etapa previa en el proceso de fabricacin validado debido a incumplimiento de las especificaciones predeterminadas. Procedimientos de reprocesamiento son prevista como

necesaria en ocasiones para medicamentos biolgicos y, en tales casos, son validadas y aprobadas previamente como parte de la autorizacin de comercializacin. reelaboracin Someter una en proceso o mayor proceso intermedio (bulk biolgica definitiva producto intermedio) o finales de un solo lote para una fabricacin alternativo procesar debido a un incumplimiento de las especificaciones predeterminadas. Renovacion es un acontecimiento inesperado y no es preaprobado como parte de la comercializacin autorizacin. rea autnoma Los locales que proporcionan una separacin completa y total de todos los aspectos de una operacin, incluyendo el personal y el movimiento de los equipos, con el pozo estableci los procedimientos, controles y monitoreo. Esto incluye fsica barreras, as como sistemas de tratamiento de aire separados, pero no necesariamente implica dos edificios distintos y separados. especificacin Una lista de requisitos detallados con que los productos o materiales utilizados u obtenidos durante la fabricacin tiene que cumplir. Ellos sirven como una base para evaluacin de la calidad. procedimiento operativo estndar (SOP) Un procedimiento autorizado por escrito dando instrucciones para realizar operaciones no necesariamente especfico de un producto o material dado (por ejemplo, equipo operacin, mantenimiento y limpieza, validacin, la limpieza de los locales y control ambiental, toma de muestras y la inspeccin). Ciertos procedimientos normalizados de trabajo se pueden utilizar para complementar master productos especficos y la documentacin de produccin por lotes. material de partida Cualquier sustancia de una calidad definida utilizada en la produccin de un producto farmacutico productos, pero con exclusin de los materiales de embalaje. validacin Accin de la prueba, de conformidad con los principios de GMP, que cualquier procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema conduce realmente con los resultados previstos (vase tambin la calificacin).
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103 Gestin de calidad en los medicamentos industria: filosofa y elementos esenciales 6 26 En la industria de medicamentos en general, la gestin de calidad se suele definir

como el aspecto de la funcin de gestin que determina e implementa la "poltica de calidad", es decir, la intencin general y la direccin de un organizacin con respecto a la calidad, tal como se expresa formalmente autorizada por la alta direccin. Los elementos bsicos de gestin de la calidad son: - Una infraestructura apropiada o "sistema de calidad", que abarca el estructura organizativa, procedimientos, procesos y recursos, y - Acciones sistemticas necesarias para asegurar la confianza adecuada de que un producto (o servicio) permita satisfacer las exigencias de calidad dado. La totalidad de estas acciones se denomina "garanta de calidad" (QA). Dentro de una organizacin, control de calidad sirve como una herramienta de gestin. En situaciones contractuales, Control de calidad tambin sirve para generar confianza en el proveedor. Los conceptos de control de calidad, BPM, control de calidad y gestin de riesgos de calidad (QRM) son aspectos interrelacionados de gestin de calidad y debe ser responsabilidad de todo el personal. Se describen aqu con el fin de enfatizar su relacin y su importancia fundamental para la produccin y control de los productos farmacuticos. 1. Aseguramiento de la calidad 1.1 Principio. QA es un concepto amplio que abarca todos los asuntos que individual o colectivamente influir en la calidad de un producto. Es la totalidad de las medidas adoptadas con el objeto de garantizar que los productos farmacuticos productos son de la calidad requerida para el uso previsto. Control de calidad, por lo tanto, incorpora GMP y de otros factores, como los que estn fuera del alcance de esta gua, como el diseo y desarrollo de productos. 1.2 El sistema de control de calidad apropiado para la fabricacin de productos farmacuticos productos deben asegurar que: (A) los productos farmacuticos estn diseados y desarrollados de una manera que toma en cuenta los requisitos de los cdigos asociados GMP y otros tales 6 Las buenas prcticas de fabricacin de productos farmacuticos, primera parte. En: Comit de Expertos

en especificaciones para las preparaciones farmacuticas. Trigsimo segundo informe. Ginebra, Organizacin Mundial Organizacin de la Salud, 1992, Anexo 1 (Serie de Informes Tcnicos, No. 823), y en: Calidad aseguramiento de los productos farmacuticos. Un compendio de directrices y materiales relacionados. Volumen 2, Segunda edicin actualizada. Buenas prcticas de fabricacin e inspeccin. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud Organizacin, 2007, y en: Aseguramiento de la calidad de los productos farmacuticos. Un compendio de directrices y materiales relacionados. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 2010 (CD-ROM).
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104 como los de buenas prcticas de laboratorio (GLP) 73 7 y la buena prctica clnica (GCP); (B) las operaciones de produccin y control se especifican claramente en un escrito se forman y se adoptan los requisitos de GMP; (C) las responsabilidades de gestin estn claramente especificadas en las descripciones de puestos de trabajo; (D) se tomen disposiciones para la fabricacin, el suministro y el uso de la corregir de partida y materiales de envasado; (E) todos los controles necesarios en materias primas, productos intermedios, y productos a granel y otros controles en proceso, calibraciones y validaciones se realizan; (F) el producto terminado se procesa correctamente y se comprueba, segn los procedimientos definidos; (G) los productos farmacuticos no son vendidos o suministrados antes del autorizado personas (ver tambin las secciones 9.11 y 9.12), han certificado que cada lote de produccin ha sido producida y controlada de conformidad con los requisitos de la autorizacin de comercializacin y cualquier otras normas pertinentes a la produccin, el control y la liberacin de productos farmacuticos; (H) existen disposiciones adecuadas para garantizar, en la medida de lo posible, que el

productos farmacuticos se almacenan por el fabricante, distribuido, y posteriormente manipulado de forma tal que la calidad se mantiene a lo largo su vida til; (I), aqu es un procedimiento de autoinspeccin y / o auditora de calidad que regularmente evala la eficacia y aplicabilidad del sistema de control de calidad; (J) las desviaciones son reportados, investigados y registrados; (K) existe un sistema de aprobar los cambios que pueden tener un impacto en la calidad del producto; (L) la evaluacin peridica de la calidad de los productos farmacuticos deben ser llevada a cabo con el objetivo de verificar la consistencia de la proceso y asegurar su mejora continua, y (M) hay un sistema para QRM. 1.3 El fabricante debe asumir la responsabilidad por la calidad de los productos farmacuticos para asegurarse de que son aptos para su pretendida usar, cumple con los requisitos de la autorizacin de comercializacin y no poner a los pacientes en situacin de riesgo debido a la falta de seguridad, calidad o eficacia. La consecucin de este objetivo de calidad es responsabilidad de la alta gestin y requiere la participacin y el compromiso del personal en muchas diferentes departamentos y en todos los niveles dentro de la empresa, la compaa de 7 Este es un cdigo que rige las pruebas de productos qumicos para obtener datos sobre sus propiedades y garantizar seguridad con respecto a la salud humana y el medio ambiente. Es diferente de la descrita en el "Buenas prcticas de laboratorio en los laboratorios oficiales de control de drogas" en el informe de la Trigsima el Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas (OMS, Informe Series, No. 748, 1987, Anexo 1).
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105 proveedores y el distributors.To lograr el objetivo de calidad fiable no debe ser un sistema integral diseado e implementado correctamente de control de calidad que incorpora GMP y control de calidad. Debe estar totalmente documentado y su eficacia monitoreada. Todas las partes del sistema de control de calidad deben estar adecuadamente

con personal competente, y debe tener adecuada y suficiente locales, el equipo y las instalaciones. 1.4 QRM es un proceso sistemtico para la evaluacin, control, la comunicacin y el examen de los riesgos para la calidad del medicamento. Se puede aplicar tanto de forma proactiva y retrospectiva. 1.5 QRM debe garantizar que: - La evaluacin del riesgo para la calidad se basa en el conocimiento cientfico, experiencia con el proceso y en ltima instancia, que enlaza a la proteccin de la paciente; y - El nivel de esfuerzo, la formalidad y la documentacin del proceso de QRM es acorde con el nivel de riesgo. Revisin de la calidad del producto 1.6 Las revisiones regulares, peridicas o rodamientos de calidad de todos los medicamentos productos, incluyendo exclusivamente a la exportacin de productos, deben llevarse a cabo con el objetivo de verificar la consistencia de los procesos existentes, la idoneidad de las especificaciones actuales para ambos materiales de partida y producto terminado para resaltar las tendencias e identificar los productos y mejoras en los procesos. Estas revisiones normalmente se deben realizar y documentadas anualmente, teniendo en cuenta las crticas anteriores, y deben incluir al menos: (I) un examen de las materias primas y materiales de embalaje utilizados para la productos, especialmente los de nuevas fuentes; (Ii) una revisin de los controles en proceso crticos y acabados Resultados de producto; (Iii) una revisin de todos los lotes que no cumplieron las especificaciones establecidas (s) y la investigacin; (Iv) una revisin de todas las desviaciones significativas o no conformidades, el investigaciones relacionadas y la eficacia resultante de la correccin y acciones preventivas adoptadas; (V) un examen de todos los cambios realizados en los procesos o mtodos analticos; (Vi) un examen de las variaciones expediente presentado, la concesin o denegacin; (Vii) una revisin de los resultados del programa de seguimiento de la estabilidad y cualquier tendencias negativas; (Viii) un examen de todas las declaraciones relacionadas con la calidad, quejas y recuerda y la

investigaciones realizadas en el momento; (Ix) la revisin de la adecuacin de las dems acciones correctivas anteriores sobre proceso o equipo de producto;
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106 (X) para los nuevos expedientes y variaciones de los expedientes, una revisin de la postcompromisos de comercializacin; (Xi) el estado de calificacin de los equipos y los servicios pblicos pertinentes, por ejemplo, la calefaccin, ventilacin y aire acondicionado (HVAC), agua o gases comprimidos y (Xii) la revisin de los acuerdos tcnicos para asegurarse de que estn al da. El fabricante y el titular de la autorizacin, si fuera diferente, debe evaluar los resultados de este examen y una evaluacin debe ser hecho si la accin correctiva y preventiva o revalidacin debe realizar. Las razones para este tipo de acciones correctivas deben estar documentados. Acciones correctivas y preventivas acordadas deben ser completadas en un tiempo y de manera eficaz. Deben existir procedimientos de gestin para la la gestin en curso y la revisin de las acciones y la eficacia de estos procedimientos deben ser verificados durante la auto-inspeccin. Revisiones de calidad pueden ser agrupadas por tipo de producto, por ejemplo, formas de dosificacin slidas, formas de dosificacin lquida o productos estriles, donde cientficamente justificadas. Cuando el titular de la autorizacin de comercializacin no es el fabricante, no debe ser un acuerdo tcnico en el lugar entre las distintas partes que define sus respectivas responsabilidades en la produccin de la revisin de calidad. La persona autorizada responsable de la certificacin final de la partida, junto con el titular de la autorizacin de comercializacin, deber asegurarse de que el control de calidad es realizado en el momento oportuno y es exacta. 2. Buenas prcticas de manufactura para los productos farmacuticos 2,1 GMP es que la parte de control de calidad que garantiza que los productos son consistentemente

producido y controlado a los estndares de calidad adecuados a su uso previsto y como lo requiere la autorizacin de comercializacin. GMP son dirigida principalmente a la disminucin de los riesgos inherentes a cualquier farmacutica produccin. Estos riesgos son esencialmente de dos tipos: contaminacin cruzada (en particular, de contaminantes inesperados) y mezclar ups (confusin) causadas por, por ejemplo, etiquetas falsas que se ponen en contenedores. Bajo GMP: (A) todos los procesos de fabricacin estn claramente definidos, revisado sistemticamente a la luz de la experiencia, y ha demostrado ser capaz de consistentemente fabricacin de productos farmacuticos de la calidad requerida que cumplir con sus especificaciones; (B) se realizan cualificacin y validacin; (C) se proporcionan todos los recursos necesarios, incluyendo: (I) personal debidamente calificado y capacitado;
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107 (Ii) las instalaciones y el espacio adecuados; (Iii) los equipos y servicios adecuados; (Iv) los materiales apropiados, envases y etiquetas; (V) los procedimientos e instrucciones aprobados; (Vi) el almacenamiento y el transporte adecuados; (Vii) el personal adecuado, laboratorios y equipos en el proceso de controles; (D) las instrucciones y procedimientos se escriben de forma clara y sin ambigedades lenguaje, especficamente aplicables a los servicios previstos; (E) Los operadores estn capacitados para llevar a cabo los procedimientos correctamente; (F) los registros se hacen (manualmente y / o por los instrumentos de grabacin) durante fabricacin de demostrar que todos los pasos necesarios porThe definen procedimientos y las instrucciones han sido efectivamente adoptadas y que la cantidad y la calidad del producto son como se espera, las desviaciones son significativas plenamente registrada e investigada; (G) los registros que abarca la produccin y distribucin, que permiten al la historia completa de un lote a ser rastreado, se mantienen en un comprensible

y de forma accesible; (H) el almacenamiento y la distribucin de los productos adecuada minimiza cualquier riesgo a su calidad; (I) un sistema est disponible para recordar todos los lotes del producto de la venta o suministro; (J) se examinan las quejas acerca de los productos comercializados, las causas de defectos de calidad investigados y las medidas apropiadas adoptadas en relacin con de los productos defectuosos para prevenir la recurrencia. 3. Saneamiento e higiene 3.1 Un alto nivel de saneamiento y la higiene debe ser practicado en todos los aspecto de la fabricacin de medicamentos alcance produc-tos de saneamiento y higiene cubre al personal, instalaciones, equipos y aparatos, la produccin materiales y envases, productos de limpieza y desinfeccin, y todo que podra convertirse en una fuente de contaminacin para el producto. Las fuentes potenciales de contaminacin debe ser eliminada a travs de un amplio e integrado programa de saneamiento e higiene. (Para la higiene personal, vase seccin 11, y para el saneamiento vase la seccin 12, "Local".) 4. Cualificacin y validacin 4.1 De conformidad con GMP, cada empresa farmacutica debe identificar lo que se requiere cualificacin y validacin de trabajo para demostrar que el se controlan los aspectos crticos de la operacin en cuestin. 4.2 Los elementos clave de un programa de cualificacin y validacin de un empresa debe estar claramente definida y documentada en un plan maestro de validacin.
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108 4.3 Cualificacin y validacin deben establecer y proporcionar documental evidencia de que: (A) los locales, los servicios pblicos de apoyo, equipos y procesos tienen sido diseado de acuerdo con los requisitos de GMP (diseo calificacin o DQ); (B) los locales, servicios de apoyo y el equipo se han construido y instalado de acuerdo con sus especificaciones de diseo (instalacin calificacin o IQ);

(C) los locales, los servicios pblicos de apoyo y equipos funcionan de acuerdo con sus especificaciones de diseo (calificacin operacional o OQ); (D) un proceso especfico producir consistentemente un producto que responde a su especificaciones predeterminadas y atributos de calidad (validacin del proceso o PV, tambin llamado calificacin o el rendimiento PQ). 4.4 Cualquier aspecto de la operacin, incluyendo cambios significativos en el locales, instalaciones, equipos o procesos, que pueden afectar a la calidad del producto, directa o indirectamente, debe ser calificado y validado. 4.5 Calificacin y validacin no deben ser considerados como una sola vez ejercicios. Un programa en curso debe seguir su primera aplicacin y debe basarse en una revisin anual. 4.6 El compromiso de mantener el estado de validacin continua debe ser se indica en la documentacin de la empresa pertinente, como el manual de calidad o un plan maestro de validacin. 4.7 La responsabilidad de la validacin debe estar claramente definido. 4.8 Los estudios de validacin son una parte esencial de las BPM y deben ser llevado a cabo de acuerdo con protocolos predefinidos y aprobado. 4.9 Un informe escrito que resuma los resultados registrados y las conclusiones alcanzado debe ser preparado y almacenado. 4.10 Los procesos y procedimientos deben establecerse sobre la base de la resultados de la validacin realizada. 4.11 Particular atencin debe prestarse a la validacin de pruebas analticas mtodos, sistemas automatizados y procedimientos de limpieza. 5. Quejas 5.1 Principio. Todas las quejas y otra informacin relativa potencialmente productos defectuosos deben ser revisados cuidadosamente de acuerdo a lo escrito los procedimientos y las medidas correctivas se deben tomar.
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109 5.2 La persona responsable de manejar las quejas y decidir las medidas que se tomen deben ser designados, junto con la suficiente personal de apoyo que le ayude o ella. Si esta persona es diferente de la persona autorizada, sta debe estar al tanto de cualquier queja, investigacin o su recuperacin.

5.3 Debe disponerse de procedimientos escritos que describan las medidas que deben adoptarse, incluyendo la necesidad de considerar el retiro, en el caso de una denuncia relativa a un posible defecto del producto. Debe prestar especial atencin 5.4 de determinar si una queja fue causado por un producto sospechoso. 5.5 Cualquier queja relativa a un defecto del producto se debe registrar con todos los detalles originales e investigado a fondo. La persona responsable de control de calidad que normalmente deberan participar en la revisin de dicha investigaciones. 5.6 Si un defecto del producto se descubre o se sospecha de un lote, la consideracin debe tener en cuenta si otros lotes deben ser revisados con el fin de determinar si las mismas tambin se ven afectados. En particular, los otros lotes que pueden contener el producto reprocesado del lote defectuoso debe ser investigado. 5.7 En caso necesario, las medidas adecuadas de seguimiento, que pueden incluir retirada del producto, se debe tomar despus de la investigacin y evaluacin de la queja. 5.8 Todas las decisiones y medidas adoptadas como consecuencia de una queja deben registrarse y se hace referencia a los registros de los lotes correspondientes. 5.9 Quejas registros deben ser revisados peridicamente para detectar cualquier indicacin de problemas especiales o peridicos, que requieren atencin y que podra justificar la retirada de los productos comercializados. 5.10 Las autoridades competentes deben ser informados si un fabricante est considerando la accin despus de su fabricacin, posiblemente defectuoso, el producto deterioro, un producto sospechoso o cualquier otro problema de calidad con graves un producto. 6. Recuerda Producto 6.1 Principio . Debe haber un sistema de retirada del mercado, con prontitud y eficacia, los productos conocidos o sospechosos de estar defectuoso.

6.2 La persona autorizada debe ser responsable de la ejecucin y coordinacin de las recuerda. l / ella debe contar con personal suficiente para manejar todos aspectos de la recuerdan con la debida rapidez.
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110 6.3 Debe establecerse procedimientos escritos, que son regularmente revisada y actualizada, para la organizacin de cualquier actividad de recuperacin. Recordar operaciones deben ser capaces de iniciarse de inmediato a la nivel en la cadena de distribucin necesaria. 6.4 Una instruccin debe incluirse en los procedimientos escritos para almacenar record productos en un rea separada seguro mientras se decide su destino. 6.5 Todas las autoridades competentes de todos los pases a los que un producto tiene ha distribuido debe ser informada sin demora de cualquier intencin de recuperar el producto, ya que es, o es sospechoso de ser, defectuoso. 6.6 Los registros de distribucin deben ser de fcil acceso a la autorizada persona, y deben contener informacin suficiente a los mayoristas y clientes directamente suministrados (incluyendo, para los productos exportados, los que han recibido muestras para anlisis clnicos y muestras mdicas) para permitir una eficaz de recuperacin. 6.7 El progreso del proceso de recuperacin debe ser monitoreada y registrada. Los registros deben incluir la disposicin del producto. El informe final debe emitir, incluyendo una conciliacin entre la entrega y se recuper cantidades de los productos. 6.8 La eficacia de los arreglos para el retiro debe ser probado y evaluado de vez en cuando. 7. Produccin y anlisis por contrato 7.1 Principio . Produccin y anlisis por contrato deben estar correctamente definidas, malentendidos acordados y controlada con el fin de evitar que podran resultar en un producto o en el trabajo o el anlisis de calidad insatisfactoria. General 7.2 Todas las modalidades de produccin y anlisis de contratos, incluyendo

cualquier cambio propuesto en las disposiciones tcnicas o de otro tipo, deben estar en acuerdo con la autorizacin de comercializacin del producto en cuestin. 7.3 El contrato debe permitir que el contratante debe auditar las instalaciones de el ejecutante. 7.4 En el caso de anlisis de contratos, la aprobacin final para la liberacin debe ser dada por la persona autorizada. La otra parte contratante 7.5 La otra parte contratante es responsable de evaluar la competencia de la agente contratado para llevar a buen trmino los trabajos o exmenes necesarios, para
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111 aprobacin de las actividades del contrato, y para asegurar por medio de contrato que se cumplan los principios de prcticas correctas de fabricacin descritos en esta gua. 7.6 La otra parte contratante debe proporcionar el ejecutante con toda la informacin necesaria para llevar a cabo las operaciones contratadas correctamente en conforme a la autorizacin de comercializacin y cualesquiera otros requisitos legales. La otra parte contratante debe asegurarse de que el ejecutante es plenamente consciente de cualquier problema asociado con el producto, trabajo o pruebas que pudieran representar un peligro para las instalaciones, equipo, personal, otros materiales u otros productos. 7.7 La otra parte contratante debe asegurarse de que todos los productos y procesados materiales entregados por el ejecutante cumplan con sus especificaciones o que el producto ha sido puesto en libertad por la persona autorizada. El contratado 7.8 El contratado deber contar con instalaciones adecuadas, equipos, conocimiento y experiencia y competente personal para llevar a cabo satisfactoriamente el trabajo ordenado por el contratante. Fabricacin por contrato pueden ser realizadas nicamente por un fabricante que tiene una fabricacin autorizacin. 7.9 El contratado no debe drselo a un tercero cualquiera de los trabajos

confiado a l o ella en el marco del contrato sin el dador del contrato previa evaluacin y aprobacin de los acuerdos. Disposiciones establecidas entre el ejecutante y terceros deben garantizar que la fabricacin y analtica informacin se pone a disposicin en la misma as como entre el contratante original y ejecutante. 7.10 El contratado debe abstenerse de cualquier actividad que pueda afectar negativamente a la calidad del producto fabricado y / o analizado por el contratante. El contrato 7.11 Debe existir un contrato escrito entre el contratante y el contratado, que establece claramente las responsabilidades de cada parte. 7.12 El contrato debe indicar claramente la forma en que la autorizacin persona, en la liberacin de cada lote de producto para la venta o expedicin del certificado de de anlisis, ejerce su plena responsabilidad y asegura que cada lote ha sido fabricado en, y controlado por, el cumplimiento de la requisitos de la autorizacin de comercializacin. 7.13 Aspectos tcnicos del contrato deben ser elaborados por competente personas debidamente informadas en la tecnologa farmacutica, anlisis y GMP.
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112 7.14 Todas las modalidades de produccin y el anlisis debe realizarse de acuerdo con la autorizacin de comercializacin y por acuerdo de ambas partes. 7.15 El contrato debe describir claramente quin es responsable de comprar, probar y liberar los materiales y en la empresa de produccin y control de calidad, incluyendo controles durante el proceso, y quin tiene la responsabilidad de muestreo y anlisis. En el caso del anlisis por contrato, el contrato debe Indique si el ejecutante debe tomar muestras en el instalaciones del fabricante. 7.16 Fabricacin, analtico, registros de distribucin y referencia Las muestras deben mantenerse por, o estar disponibles a los registros giver.Any contrato relevantes para la evaluacin de la calidad de un producto en el caso de las quejas o un defecto sospecha debe ser accesible y se especifica en el defecto / recall procedimientos de la otra parte contratante. 7.17 El contrato debe describir el manejo de los materiales de partida, productos intermedios ya granel y productos terminados, si son rechazados.

Tambin debe describir el procedimiento a seguir si el anlisis de contratos muestra que el producto ensayado deber ser rechazada. 8. Auto-inspeccin, auditoras de calidad y proveedor de auditoras y aprobacin 8.1 Principio. El propsito de auto-inspeccin es evaluar la cumplimiento del fabricante con las BPF en todos los aspectos de la produccin y QC. El programa de autoinspeccin debe ser diseado para detectar cualquier deficiencias en la aplicacin de las BPM y recomendar la las acciones correctivas necesarias. Auto-inspecciones deben realizarse rutinariamente, y puede ser, adems, realizado en ocasiones especiales, por ejemplo, en el caso de retiro de productos o rechazos repetidos, o cuando una inspeccin por las autoridades sanitarias que se anuncia. El equipo responsable de la autoinspeccin debe consistir en personal que pueda evaluar la aplicacin de GMP objetiva. Todas las recomendaciones para acciones correctivas deben ser procedimiento implemented.The de autoinspeccin debe documentarse y debe haber un programa de seguimiento eficaz. Artculos para la autoinspeccin 8.2 Instrucciones por escrito para la autoinspeccin deben ser establecidos para proporcionar un nivel mnimo y uniforme de los requisitos. Estos pueden incluyen cuestionarios sobre los requisitos de GMP cubran al menos los siguientes artculos: (A) el personal;
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113 (B) las instalaciones, incluyendo las instalaciones de personal; (C) el mantenimiento de edificios y equipos; (D) el almacenamiento de materias primas y productos terminados; (E) equipos; (F) control de la produccin y en proceso; (G) control de calidad; (H) la documentacin; (I) el saneamiento y la higiene; (J) Los programas de validacin y revalidacin; (K) la calibracin de los instrumentos o sistemas de medicin; (L) recordar los procedimientos; (M) de gestin de las quejas; (N) el control de las etiquetas;

(O) resultados de auto-inspecciones previas y las medidas correctoras adoptadas. Equipo de autoinspeccin 8.3 La administracin debe designar un equipo de autoinspeccin formado por expertos en sus respectivos campos y familiarizados con GMP. Los miembros de el equipo podr ser elegido dentro o fuera de la empresa. La frecuencia de la autoinspeccin 8.4 La frecuencia con que se llevan a cabo auto-inspecciones puede depender sobre los requisitos de la empresa, pero debe ser preferiblemente al menos una vez al ao. La frecuencia debe hacerse constar en el procedimiento. Informe autoinspeccin 8.5 Un informe se ponga a la realizacin de un auto-inspeccin. La informe debe incluir: (A) los resultados de auto-control; (B) la evaluacin y conclusiones, y (C) acciones correctivas recomendadas. Medidas de seguimiento 8.6 Debe existir un programa de seguimiento eficaz. La compaa la administracin debe evaluar tanto el informe de auto-inspeccin y la acciones correctivas que sean necesarias. Auditora de calidad 8.7 Puede ser til para complementar autoinspecciones con una auditora de calidad. Una auditora de la calidad consiste en un examen y evaluacin de la totalidad o parte
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114 de un sistema de calidad con el propsito especfico de mejorarlo. Una calidad auditora se realiza generalmente por especialistas externos o independientes o un equipo designado por la direccin para este propsito. Estas auditoras tambin pueden ser produccin por contrato extendido a los proveedores y contratistas (vase la seccin 7, " y el anlisis "). Auditoras y aprobacin de proveedores 8.8 El responsable de control de calidad debe tener la responsabilidad en conjunto con otros departamentos pertinentes para su homologacin de proveedores que puedas fiable

suministrar materiales de partida y que cumplan con las especificaciones establecidas envasado. 8.9 Antes de proveedores son aprobados e incluidos en el proveedor de aprobados lista o especificaciones, deben ser evaluados. La evaluacin debe tener en cuenta la historia de un proveedor y la naturaleza de los materiales a ser suministrado. Si se requiere una auditora, se debe determinar la capacidad del proveedor para cumplir con las normas GMP. 9. Personal 9.1 Principio. El establecimiento y mantenimiento de un sistema adecuado de control de calidad y la correcta fabricacin y control de los productos farmacuticos y ingredientes activos se basan en las personas. Por esta razn debe haber suficiente personal cualificado para llevar a cabo todas las tareas para las que el fabricante es responsable. Responsabilidades individuales deben estar claramente definidas y entendido por las personas interesadas y se registrar como descripciones escritas. General 9.2 El fabricante debe contar con un nmero suficiente de personal con las calificaciones necesarias y la experiencia prctica. Las responsabilidades colocado en un solo individuo no debe ser tan extensa como para presentar cualquier riesgo para la calidad. 9.3 El personal responsable debe tener sus derechos especficos registrados por escrito descripciones y la autoridad necesaria para llevar a cabo sus responsabilidades. Sus tareas pueden ser delegadas a los diputados designados de una satisfactoria nivel de cualificacin. No debe haber lagunas o solapamientos inexplicables en el responsabilidades del personal encargado de la aplicacin de las BPM. La fabricante debe contar con un organigrama. 9.4 Todo el personal debe ser consciente de los principios de prcticas correctas de fabricacin que les afectan y recibir formacin inicial y continua, incluyendo las instrucciones de higiene, relevante para sus necesidades. Todo el personal debe estar motivado para apoyar la establecimiento y mantenimiento de altos estndares de calidad.

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115 9.5 Se deben tomar medidas para evitar que personas no autorizadas entren reas de produccin, almacenamiento y control de calidad. El personal que no trabajan en estas reas no debe utilizarlas como un pasadizo. Personal clave 9.6 El personal clave incluye a los jefes de produccin, el jefe (s) de la calidad unidad (s) y la persona autorizada. La Unidad de Calidad (s) comprenden tpicamente las funciones de control de calidad y aseguramiento de la calidad. En algunos casos, estos podran combinarse en un solo departamento. La persona autorizada puede ser tambin responsable de uno o ms de estos unidad de calidad (s). Normalmente, los mensajes clave deben ser ocupados por personal de tiempo completo. Los jefes de produccin y unidad de calidad (s) debe ser independiente el uno del otro. En las grandes organizaciones, puede ser necesario para delegar algunas de las funciones, sin embargo, la la responsabilidad no puede ser delegada. 9.7 El personal clave responsable de la supervisin de la produccin y calidad unidad (s) de productos farmacuticos debe poseer las cualidades de un la educacin cientfica y la experiencia prctica necesaria una legislacin bynational. Su educacin debe incluir el estudio de una combinacin adecuada de: (A) qumica (analtica u orgnica) o bioqumica; (B) la ingeniera qumica; (C) la microbiologa; (D) las ciencias farmacuticas y de tecnologa; (E) la farmacologa y la toxicologa; (F) la fisiologa; y (G) otras ciencias afines. Tambin deben tener experiencia prctica adecuada en la fabricacin y control de calidad de los productos farmacuticos. Para ganar esa experiencia, un perodo de preparacin puede ser necesario, durante el cual deben ejercer sus funciones bajo la orientacin profesional. La educacin cientfica y experiencia prctica de expertos debera ser tal que les permitan ejercer juicio profesional independiente, basado en la aplicacin de cientfica principios y la comprensin de los problemas prcticos encontrados en el

fabricacin y control de calidad de los productos farmacuticos. 9.8 Los responsables de la produccin y de la Unidad de Calidad (s) en general tienen otras, compartido o ejercido en forma conjunta, las responsabilidades relacionadas con la calidad. Estos pueden incluir, dependiendo de las regulaciones nacionales: (A) la autorizacin de procedimientos escritos y otros documentos, incluyendo enmiendas; (B) el seguimiento y el control del entorno de fabricacin; (C) la higiene de la planta;
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116 (D) el proceso de validacin y calibracin de los aparatos analticos; (E) formacin, incluida la aplicacin y los principios de garanta de la calidad; (F) la aprobacin y control de los proveedores de materiales; (G) la aprobacin y el seguimiento de los fabricantes por contrato; (H) la designacin y control de las condiciones de almacenamiento de los materiales y productos; (I) el desempeo y la evaluacin de controles durante el proceso; (J) la retencin de registros; (K) el seguimiento del cumplimiento de los requisitos de GMP, y (L) inspeccin, la investigacin y la toma de muestras con el fin de supervisar factores que pueden afectar la calidad del producto. 9.9 El titular de la produccin en general tiene las siguientes responsabilidades: (A) asegurar que los productos son producidos y almacenados de acuerdo con la documentacin correspondiente a fin de obtener la calidad requerida; (B) aprobar las instrucciones relativas a las operaciones de produccin, incluyendo los controles durante el proceso, y para asegurar su estricta aplicacin; (C) asegurar que los registros de produccin son evaluados y firmados por un persona designada; (D) para comprobar el mantenimiento del departamento, las instalaciones y el equipo; (E) asegurar que las validaciones y calibraciones de los procesos adecuados equipo de control se llevan a cabo y se registra y los informes presentados disponible; (F) para garantizar que la formacin inicial y continuada necesaria para la produccin personal se lleva a cabo y se adaptan segn las necesidades.

9.10 La cabeza (s) de la unidad de calidad (s) generalmente tiene la siguiente responsabilidades: (A) para aprobar o rechazar las materias primas, materiales de empaque y intermedios, productos a granel y terminados en relacin con su pliego de condiciones; (B) evaluar los registros de lotes; (C) para garantizar que todas las pruebas necesarias se lleva a cabo; (D) aprobar las instrucciones de muestreo, especificaciones, mtodos de prueba y otros Procedimientos de control de calidad; (E) aprobar y supervisar los anlisis llevados a cabo bajo contrato; (F) para comprobar el mantenimiento del departamento, las instalaciones y el equipo; (G) para asegurar que las validaciones apropiadas, incluidas las de analtica Procedimientos y calibraciones de equipos de control se llevan a cabo; (H) para garantizar que la formacin inicial y permanente necesaria de unidad de calidad personal se lleva a cabo y se adaptan segn las necesidades. (I) el establecimiento, implementacin y mantenimiento del sistema de calidad; (J) la supervisin de las auditoras internas peridicas o auto-inspecciones;
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117 (K) La participacin en la auditora externa (vendedor de auditora); (L) la participacin en programas de validacin. Otras tareas de control de calidad se resumen en las secciones 17.3 y 17.4. 9.11 La persona autorizada es responsable del cumplimiento tcnico o los requisitos reglamentarios relacionados con la calidad de los productos terminados y la aprobacin de la liberacin del producto terminado para la venta o suministro. 9.12 La evaluacin de los productos terminados debe abarcar todos los factores pertinentes, incluyendo las condiciones de produccin, los resultados de las pruebas durante el proceso, los fabricacin (incluido el envasado) documentacin, el cumplimiento de la especificacin para el producto terminado, y un examen de la acabada maletas. 9.13 No lote de producto se va a poner a la venta o suministro antes de la certificacin por la persona autorizada (s). En algunos pases, por ley, el liberacin de los lotes es una tarea de la persona autorizada de la produccin en conjunto

con la persona autorizada de control de calidad. 9.14 La persona autorizada responsable de la aprobacin de un lote para la liberacin siempre debe asegurarse de que se cumplen los siguientes requisitos: (A) la autorizacin de comercializacin y de la autorizacin de fabricacin requisitos del producto se han cumplido para el lote de que se trate; (B) los principios y directrices de las prcticas correctas de fabricacin, tal como se establece en las directrices publicado por la OMS, se han seguido; (C) los principales procesos de fabricacin y las pruebas han sido validadas, si fuera diferente; (D) todos los controles y las pruebas necesarias se han realizado y de la cuenta cuenta las condiciones de produccin y los registros de fabricacin; (E) cualquier cambio previsto o desviaciones en la fabricacin o el control de calidad han sido notificados de acuerdo con un sistema de informacin bien definida antes de liberar cualquier producto. Estos cambios pueden requerir notificacin, y aprobacin de la autoridad reguladora de medicamentos; (F) cualquier muestreo adicional, inspeccin, pruebas y controles se han llevado cabo o iniciado, en su caso, para cubrir los cambios y desviaciones previstas; (G) toda la produccin y documentacin de control de calidad necesario se ha completado y aprobado por los supervisores capacitados en las disciplinas pertinentes; (H) las auditoras apropiadas, auto-inspecciones y comprobaciones sobre el terreno son realizadas por personal experimentado y capacitado; (I) se ha aprobado por el jefe de control de calidad, y (J) todos los factores pertinentes han sido considerados, incluyendo cualquier no especficamente asociado con el lote de salida directamente en revisin (por ejemplo, la subdivisin de los lotes de produccin de una entrada comn, los factores asociados con produccin continua se ejecuta).
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118 9.15 La funcin de la aprobacin de la liberacin de un lote final o un producto puede ser delegada a una persona designada con la adecuada calificaciones y experiencia que dar a conocer el producto de acuerdo con un procedimiento aprobado. Esto se hace normalmente por control de calidad por medio de

revisin por lotes. 10. Capacitacin 10.1 El fabricante debe proporcionar una formacin de acuerdo con un escrito programa para todo el personal cuyas funciones tenerlas en la fabricacin reas o en los laboratorios de control (incluyendo los aspectos tcnicos, de mantenimiento y personal de limpieza) y para el resto del personal segn sea necesario. 10.2 Adems de la formacin bsica en la teora y la prctica de GMP, de nueva personal contratado deben recibir una formacin adecuada a las tareas asignado a ellos. La formacin continua tambin se debe dar, y su prctica eficacia evaluada peridicamente. Programas de formacin aprobados deberan estar disponible. Los registros de capacitacin deben mantenerse. 10.3 El personal que trabaja en reas donde la contaminacin es un peligro, por ejemplo, reas limpias o reas donde altamente activos, txicos, infecciosos o sensibilizantes materiales se manejan, deben recibir una formacin especfica. 10.4 El concepto de control de calidad y todas las medidas que ayudan a su comprensin y la aplicacin debe ser plenamente discutida durante las sesiones de entrenamiento. Es preferible no tomar 10.5 Los visitantes o personal no capacitado en las reas de produccin y control de calidad. Si esto es inevitable, deberan Recibir informacin pertinente antes (en particular sobre personal higiene) y la ropa de proteccin prescrita. Ellos deben estar estrechamente supervisado. 10.6 Consultor y contractuales deben ser calificados por los servicios que proporcionan. Prueba de ello debe ser incluido en el registro de entrenamiento. 11. La higiene personal 11.1 Todo el personal, antes y durante el empleo, segn proceda, deberan someterse a exmenes de salud. El personal que realice inspecciones visuales Tambin debe someterse a exmenes oculares peridicos. 11.2 Todo el personal debe estar capacitado en las prcticas de higiene personal. Un alto nivel de higiene personal deben ser respetadas por todas las partes interesadas con procesos de fabricacin. En particular, el personal debe ser instruido que se laven las manos antes de entrar en las zonas de produccin. Seales en este sentido

debern ser publicadas e instrucciones observados.

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119 11.3 Cualquier persona que aparece en cualquier momento para tener una enfermedad aparente o abrir lesiones que pueden afectar negativamente a la calidad de los productos no se debe permitir para manejar materias primas, materiales de embalaje, materiales en proceso o productos medicamentos hasta que la condicin ya no se considera que es un riesgo. 11.4 Todos los empleados deben ser instruidos y alentados a informar a su supervisor inmediato cualquier condicin (en relacin con las instalaciones, equipos o personal) que consideren pueden afectar negativamente a los productos. 11.5 El contacto directo debe evitarse entre las manos y de los operadores materias primas, materiales de acondicionamiento primario y nivel intermedio o mayor producto. 11.6 Para garantizar la proteccin del producto contra la contaminacin, el personal debe cubrirse la carrocera limpia adecuadas a las funciones que desempean, incluyendo recubrimiento del cabello adecuada. Ropa usada, si es reutilizable, debe ser almacenados en recipientes cerrados separados hasta lavada adecuadamente y, si necesario, desinfectados o esterilizados. 11.7 fumar, comer, beber, masticar y mantener las plantas, alimentos, bebida, material para fumar y medicamentos personales no deben ser permitidos en produccin, laboratorio y reas de almacenamiento, o en cualquier otra rea donde pueda influir negativamente en la calidad del producto. 11.8 Procedimientos de higiene personal, incluyendo el uso de ropa de proteccin debe aplicarse a todas las personas que entran en las zonas de produccin, ya sean empleados o no empleados temporales o de tiempo completo, por ejemplo, los contratistas empleados, visitantes, administradores e inspectores de alto nivel. 12. Local

12.1 Principio . Las instalaciones deben estar ubicados, diseados, construidos, adaptados y mantenidos en funcin de las operaciones que se llevarn a cabo. General 12.2 La distribucin y el diseo de los locales deben tratar de minimizar el riesgo de errores y permitir una limpieza y mantenimiento eficaces con objeto de evitar la contaminacin cruzada, la acumulacin de polvo o suciedad, y en general, cualquier efecto adverso efecto sobre la calidad de los productos. 12.3 Cuando se produzca polvo (por ejemplo, durante el muestreo, pesaje, mezcla y operaciones de procesamiento, embalaje de polvo), se deben tomar medidas para evitar la contaminacin cruzada y facilitar la limpieza. 12.4 Las instalaciones se encuentran en un entorno que, cuando se considera junto con las medidas para proteger el proceso de fabricacin, presenta riesgo mnimo de causar cualquier tipo de contaminacin de los materiales o productos.
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120 12.5 Los locales utilizados para la fabricacin de productos terminados deben ser diseo y construccin apropiados para facilitar un buen saneamiento. 12.6 Los locales debern ser mantenidos cuidadosamente, y debe garantizarse que las operaciones de reparacin y mantenimiento que no representan ningn peligro para la calidad de los productos. 12.7 Los locales debern limpiarse y, en su caso, desinfectarse de acuerdo con los procedimientos detallados por escrito. Debern mantenerse registros. 12.8 Suministro elctrico, iluminacin, temperatura, humedad y ventilacin debe ser apropiada y de tal manera que no afecten negativamente, directa o indirectamente, a cualquiera de los productos farmacuticos durante su fabricacin y de almacenamiento, o el funcionamiento exacto de los equipos. 12.9 Los locales debern estar diseadas y equipadas, a fin de permitir la mxima proteccin contra la entrada de insectos, aves u otros animales. No debe establecer un procedimiento de control de roedores y plagas. 12.10 Los locales debern estar diseados para garantizar el flujo lgico de los materiales y personal. reas auxiliares

12.11 Descanso y refrigerio habitaciones deben estar separadas de fabricacin y las reas de control. 12.12 Instalaciones para cambiar y guardar la ropa y para el lavado y aseo propsitos deben ser fcilmente accesible y adecuada para el nmero de usuarios. Los inodoros no debern comunicar directamente con las reas de produccin o almacenamiento. 12.13 Talleres de mantenimiento debe ser posible ser separados de reas de produccin. Siempre que las partes y las herramientas se guardan en la produccin rea, hay que tener en habitaciones o armarios reservados para ese uso. 12.14 Las jaulas deben estar bien aisladas de otras reas, con entrada independiente (acceso de los animales) y las instalaciones de tratamiento de aire. Las zonas de almacenamiento 12.15 Las reas de almacenamiento deben tener la capacidad suficiente para permitir ordenada el almacenamiento de las distintas categoras de materiales y productos con buen separacin y segregacin: inicio y envasado de materiales, productos intermedios, productos a granel y productos terminados, productos en cuarentena y liberados, rechazados, devuelto o productos retirados del mercado. 12.16 Las reas de almacenamiento deben estar diseados o adaptados para garantizar un buen almacenamiento condiciones. En particular, deben estar limpias, secas, suficientemente iluminado y
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121 mantenido dentro de los lmites aceptables de temperatura. Dnde almacenamiento especial se requieren condiciones (por ejemplo, temperatura, humedad), estos deben ser proporcionado, controlada, monitoreada y grabada en su caso. 12.17 Recepcin y bahas de despacho deben ser separados y proteger materiales y productos de la intemperie. reas que reciben deben ser diseadas y equipadas para que los contenedores de los materiales recibidos para ser limpiar si es necesario antes de su almacenamiento. 12,18 Dnde estado de cuarentena est garantizada por el almacenamiento en reas separadas, estas reas deben estar claramente marcados y su acceso restringido a autorizado

personal. Cualquier sistema de sustitucin de la cuarentena fsica debe dar seguridad equivalente. 12,19 Segregacin debe ser proporcionada para el almacenamiento de rechazado, record, o devuelto los materiales o productos. 12.20 Los materiales altamente activos y radiactivos, narcticos, otras sustancias peligrosas medicamentos y sustancias que presentan riesgos especiales de abuso, incendio o explosin deben ser almacenados en reas seguras. 12.21 materiales de embalaje impresas se consideran crticos para la conformidad del producto farmacutico a su etiquetado y debe prestarse especial atencin pagar al muestreo y el almacenamiento seguro de estos materiales. 12.22 No debe ser normalmente de un rea de muestreo separada para iniciar materiales. (Si el muestreo se realiza en la zona de almacenamiento, que deben llevarse a cabo de tal manera como para evitar la contaminacin o la contaminacin cruzada.) reas de pesaje 12.23 El pesaje de las materias primas y la estimacin del rendimiento por pesaje deber llevarse a cabo en las reas de pesaje independientes diseados para que utilizar, por ejemplo, con disposiciones para el control del polvo. Estas reas pueden ser parte de cualquiera de las reas de almacenamiento o de produccin. Las reas de produccin 12.24 Con el fin de minimizar el riesgo de un peligro mdico serio debido a la contaminacin cruzada, instalaciones dedicadas y autnomo deben ser disponibles para la produccin de determinados productos farmacuticos, tales como materiales altamente sensibilizantes (por ejemplo, penicilina) o productos biolgicos (Por ejemplo, microorganismos vivos). La produccin de algunos otros de gran actividad productos, tales como algunos antibiticos, hormonas, sustancias citotxicas y ciertos productos no farmacuticos, no se deben realizar en el mismo instalaciones. En casos excepcionales, el principio de la campaa de trabajo en el mismas instalaciones pueden ser aceptados siempre y cuando se tomen las precauciones especficas
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122 y se realizan las validaciones necesarias (incluida la validacin de limpieza). La

fabricacin de venenos tcnicos, tales como pesticidas y herbicidas, debe no ser permitido en los locales utilizados para la fabricacin de productos farmacuticos productos. 12.25 Locales deben establecerse a cabo preferiblemente de tal manera que se permita que la produccin se lleve a cabo en reas conectadas en un orden lgico correspondiente a la secuencia de las operaciones y para el requisito niveles de limpieza. 12.26 La adecuacin de los trabajadores y en proceso de espacio de almacenamiento debe permitir la colocacin ordenada y lgica de los equipos y materiales a fin de para reducir al mnimo el riesgo de confusin entre diferentes productos farmacuticos o sus componentes, para evitar la contaminacin cruzada, y para minimizar el riesgo de omisin o incorrecta aplicacin de cualquiera de la fabricacin o de control pasos. 12.27 Cuando los materiales de envasado inicial y primaria e intermedia o productos a granel estn expuestos al medio ambiente, las superficies interiores (paredes, pisos y techos) deben ser lisas y sin grietas y aberturas, no debe arrojar partculas, y debe permitir la fcil y eficaz limpieza y, si es necesario, desinfeccin. 12.28 Las tuberas, accesorios de iluminacin, puntos de ventilacin y otros servicios deben ser diseado y situado de manera que se evite la creacin de cavidades que son difciles de limpiar. Como medida de lo posible, para fines de mantenimiento, deben ser accesible desde el exterior de las reas de fabricacin. 12.29 Los desages deben tener un tamao adecuado y diseado y equipado para prevenir el reflujo. Los canales abiertos deben evitarse siempre que sea posible, pero si son necesarias deberan ser poco profunda para facilitar la limpieza y desinfeccin. 12.30 Las reas de produccin deben estar ventilados eficazmente con aire instalaciones de control (incluyendo la filtracin del aire a un nivel suficiente para prevenir contaminacin y la contaminacin cruzada, as como el control de la temperatura y, cuando sea necesario, la humedad) adecuada a los productos manejados, a la las operaciones realizadas y con el medio ambiente externo. Estas reas deben

ser controlados regularmente durante la produccin y los periodos de no produccin para garantizar el cumplimiento de sus especificaciones de diseo. 12.31 Los locales destinados al envasado de productos farmacuticos deben ser especficamente diseado y trazado a fin de evitar confusiones, la contaminacin o la contaminacin cruzada. 12.32 Las reas de produccin deben estar bien iluminadas, especialmente donde lnea visual los controles se llevan a cabo.
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123 reas de control de calidad 12.33 laboratorios de control de calidad deben estar separados de las reas de produccin. reas en las que los mtodos de ensayo biolgico, microbiolgico o radioistopos son empleado debe ser separado el uno del otro. 12.34 laboratorios de control de calidad deben ser diseados para adaptarse a las operaciones que llevado a cabo en ellas. Suficiente espacio se debe dar para evitar confusiones y la contaminacin cruzada. No debe haber espacio de almacenamiento adecuado adecuada para muestras, estndares de referencia (si es necesario, con enfriamiento), disolventes, reactivos y registros. 12.35 El diseo de los laboratorios debe tener en cuenta la idoneidad de los materiales de construccin, la prevencin de los humos y de ventilacin. No debe haber suministro de aire a laboratorios y reas de produccin. Se necesitan unidades de tratamiento de aire separadas y otras disposiciones para biolgica, laboratorios microbiolgicos y radioistopos. 12.36 Un cuarto separado puede ser necesaria para los instrumentos para protegerlos contra la interferencia elctrica, la vibracin, el contacto con la humedad excesiva y otros factores externos, o cuando es necesario aislar los instrumentos. 13. Equipo

13.1 Los equipos deben estar ubicados, diseados, construidos, adaptados y mantenidos en funcin de las operaciones que se llevarn a cabo. La distribucin y el diseo de los equipos debern ir encaminadas a minimizar el riesgo de errores y hacer posible eficaz limpieza y mantenimiento a fin de evitar la contaminacin cruzada, la acumulacin de polvo o suciedad, y, en general, cualquier efecto adverso sobre la calidad de los productos. 13.2 El equipo debe ser instalado de tal manera que se minimice cualquier riesgo de error o de contaminacin. 13.3 tuberas fijas deben ser etiquetados claramente para indicar el contenido y, en su caso, la direccin del flujo. 13.4 Todas las tuberas y dispositivos de servicios deben marcarse adecuadamente y prestando especial atencin a la disposicin de las conexiones no intercambiables o adaptadores para gases y lquidos peligrosos. 13.5 Saldos y otros equipos de medida de una adecuada gama y la precisin debe estar disponible para las operaciones de produccin y control y deben ser calibrados de forma programada. 13.6 El equipo de produccin debe limpiarse a fondo de forma programada. 13.7 equipos e instrumentos de laboratorio deben ser adecuados para las pruebas procedimientos realizados.
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124 13,8 Lavado, limpieza y equipos de secado debe ser elegido y usado a fin de no ser una fuente de contaminacin. 13,9 Equipo de produccin no debe presentar ningn peligro para los productos. Las partes del equipo de produccin que entran en contacto con la producto no debe ser reactivo, aditivo, o de absorcin en una medida que hara afectar a la calidad del producto. 13.10 El equipo defectuoso debe ser retirado de la produccin y control de calidad reas. Si esto no es posible, debe ser claramente identificado como defectuoso evitar su uso. 13.11 Equipo cerrado se debe utilizar siempre que sea apropiado. Donde equipo abierto se utiliza o el equipo se abre, las precauciones deben ser tomado para minimizar la contaminacin. 13.12 Equipos no especializada debe ser limpiada segn validado

los procedimientos de limpieza entre la produccin de diferentes productos farmacuticos productos para evitar la contaminacin cruzada. 13,13 dibujos actuales de los equipos crticos y sistemas de apoyo deben mantenerse. 14. Materiales 14.1 Principio. El objetivo principal de una planta farmacutica es para producir los productos acabados para patients'use de una combinacin de materiales (de partida y envasado). 14.2 Los materiales incluyen materias primas, materiales de empaque, gases, disolventes, coadyuvantes de proceso, reactivos y materiales de etiquetado. General 14.3 No hay materiales utilizados para las actividades tales como la limpieza, lubricacin de equipos y control de plagas, debe entrar en contacto directo con el producto. Siempre que sea posible, tales materiales deberan ser de un grado adecuado (por ejemplo, grado alimenticio) para minimizar los riesgos para la salud. 14.4 Todos los materiales de entrada y los productos acabados deben ser puestos en cuarentena inmediatamente despus de la recepcin o procesamiento, hasta que sean liberados para su uso o distribucin. 14.5 Todos los materiales y productos deben ser almacenados bajo la adecuada condiciones establecidas por el fabricante y de una manera ordenada a permitir la separacin de lotes y la rotacin de stock de una primera caducar, primero en salir gobernar.
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125 14.6 El agua utilizada en la fabricacin de productos farmacuticos debe estar adecuado para su uso previsto. Los materiales de partida 14.7 La compra de materiales de partida es una operacin importante que debe involucrar a personal que tenga un conocimiento particular y profunda de la productos y proveedores. 14.8 Las materias primas deben adquirirse slo de los fabricantes aprobados y, cuando sea posible, directamente del productor. Tambin se recomienda que

las especificaciones establecidas por el fabricante para los materiales de partida ser discutido con los proveedores. Es un beneficio que todos los aspectos crticos de la la produccin y el control del material de partida en cuestin, incluyendo manipulacin, etiquetado y envasado, as como las quejas y procedimientos de rechazo, estn contractualmente acordados entre el fabricante y el proveedor. 14.9 Para cada partida, los contenedores, se debe medir por lo menos integridad de paquete y el sello y para la correspondencia entre el orden, la albarn de entrega, y las etiquetas del proveedor. 14.10 Todos los materiales que se reciben deben ser evaluados para verificar que el envo corresponde al pedido. Los recipientes deben limpiarse cuando necesario y etiquetados, de ser necesario, con la informacin prescrita. Donde etiquetas adicionales que se adjuntan a los contenedores, la informacin original debe no se perdern. 14.11 Los daos a los contenedores y cualquier otro problema que pudiera adversamente afectar a la calidad de un material debe ser registrado y comunicado al control de calidad departamento y investigado. 14.12 Si una entrega de material se compone de diferentes lotes, cada uno lote debe ser considerado como independiente para el muestreo, pruebas y puesta en libertad. 14.13 Los productos de partida en el rea de almacenamiento debe estar debidamente etiquetados. Las etiquetas deben tener al menos la siguiente informacin: (A) el nombre designado del producto y el cdigo interno de referencia en su caso; (B) el nmero del lote dado por el proveedor y, a la recepcin, el control o nmero de lote propuesta por el fabricante, si alguna, documentados, a fin garantizar la trazabilidad; (C) el estado de los contenidos (por ejemplo, en cuarentena, en prueba, libertad, rechazado, regres, record); (D) en su caso, la fecha de caducidad o fecha lmite para nuevas pruebas es necesario.
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Se utilizan sistemas de almacenamiento automatizados Cuando est completamente validados, no todo el informacin anterior tiene por qu ser en forma legible en la etiqueta. 14.14 Debe haber procedimientos o medidas apropiadas para asegurar la la identidad de los contenidos de cada recipiente de material de partida. Los contenedores para graneles del que se han tomado muestras deben ser identificados. 14.15 Slo las materias primas dadas a conocer por el departamento de control de calidad y dentro de su vida til se debe utilizar. 14.16 Los materiales de partida deben ser dispensados slo por designado personas, a raz de un procedimiento escrito, para asegurar que los materiales correctos se pesan con precisin o medido en limpio y correctamente etiquetado contenedores. 14.17 Cada material dispensado y su peso o el volumen deben ser evaluados de forma independiente y la comprobacin registrada. 14.18 Materiales dispensados para cada lote del producto final deben ser mantenido juntos y visiblemente etiquetados como tales. Los materiales de embalaje 14.19 La compra, manejo y control de principal e impreso materiales de embalaje deben ser como para los materiales de partida. 14.20 Particular atencin debe prestarse a los materiales de envasado impresos. Deben ser almacenados en condiciones de seguridad a fin de excluir la posibilidad de acceso no autorizado. Etiquetas alimentador de rollos se deben utilizar siempre que sea posible. Cortar etiquetas y otros materiales impresos sueltos deben almacenarse y transportarse en contenedores cerrados independientes a fin de evitar confusiones. Los materiales de embalaje debe ser emitida para uso exclusivo de personal designado a raz de un aprobado y documentado procedimiento. 14.21 cada entrega o partida de material de embalaje impreso o primario se debe dar un nmero de referencia especfico o marca de identificacin. 14.22 material de envase primario anticuada u obsoleta o impresa material de envasado deber ser destruida y su eliminacin registrado. 14.23 Todos los productos y materiales de embalaje a utilizar deben ser comprobado en la entrega al departamento de empaque para la cantidad, identidad y conformidad con las instrucciones del embalaje. Productos intermedios ya granel

14.24 Los productos intermedios ya granel deben mantenerse en su caso condiciones.

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127 14.25 Los productos intermedios ya granel adquiridos como tales deben ser manejado en el recibo como si fueran materias primas. Los productos terminados 14.26 Los productos terminados deben mantenerse en cuarentena hasta su ltimo liberar, despus de lo cual deben ser almacenados como existencias utilizables en condiciones establecido por el fabricante. 14.27 La evaluacin de los productos acabados y la documentacin necesaria para el lanzamiento de un producto para la venta se describen en la seccin 17, "Buenas prcticas en el control de calidad". Rechazados, recuperados, materiales reprocesados y reelaborado 14.28 materiales y productos rechazados deben estar claramente identificados como tales y se almacena por separado en las zonas restringidas. O bien, debern devolverse al los proveedores o, en su caso, reprocesado o destruido de manera oportuna manera. Cualquier accin que se tome debe ser aprobado por personal autorizado personal y registradas. 14.29 La reelaboracin o recuperacin de productos rechazados deben ser excepcional. Est permitido solamente si la calidad del producto final no es afectados, si se cumplen las especificaciones, y si se hace de conformidad con un procedimiento definido y aprobado, tras la evaluacin de los riesgos que implica. Un registro debe mantenerse de la reelaboracin o recuperacin. Un lote reelaborado se debe dar un nuevo nmero de lote. 14.30 La introduccin de la totalidad o parte de los lotes anteriores, conforme a la calidad requerida, en un lote del mismo producto en una etapa definida de fabricacin deben ser previamente autorizados. Esta recuperacin debe ser llevado a cabo de conformidad con un procedimiento definido despus de la evaluacin de la los riesgos implicados, incluidos los posibles efectos en la vida de anaquel. La recuperacin deben registrarse.

14.31 La necesidad de pruebas adicionales de cualquier producto terminado que tiene sido reprocesado, reelaborado o en el que un producto ha sido recuperado incorporado, debe ser considerado por el departamento de control de calidad. Los productos retirados 14.32 Los productos retirados deben ser identificados y almacenados separadamente en un rea segura hasta que se tome una decisin sobre su destino. La decisin debe ser presentado tan pronto como sea posible.
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128 Las mercancas de retorno 14.33 Los productos devueltos en el mercado deben ser destruidos a menos lo cierto es que su calidad es satisfactoria, en cuyo caso pueden ser considerado para la reventa o reetiquetado o accin alternativa tomada slo despus de que han sido evaluados crticamente por la funcin de control de calidad de acuerdo con una procedimiento escrito. La naturaleza del producto, las condiciones de almacenamiento especiales que requiere, su estado y la historia, y el tiempo transcurrido desde que se emiti todo debe ser tenido en cuenta en esta evaluacin. Cuando surja alguna duda sobre la calidad del producto, que no debe ser considerado adecuado para reeditar o reutilizar. Cualquier accin emprendida debe registrarse debidamente. Reactivos y medios de cultivo 14.34 Debe haber registros para la recepcin y preparacin de reactivos y medios de cultivo. 14.35 Los reactivos hechos en el laboratorio deben ser preparados de acuerdo a procedimientos escritos y debidamente etiquetados. La etiqueta debe indicar la concentracin, factor de normalizacin, la vida til, la fecha en que restandardization es debido, y las condiciones de almacenamiento. La etiqueta debe ser firmado y fechado por la persona que prepara el reactivo. 14,36 controles tanto positivos como negativos deben aplicarse para verificar la idoneidad de los medios de cultivo cada vez que se prepara y se usa. La tamao del inculo utilizado en los controles positivos debe ser apropiado a la la sensibilidad necesaria. Los patrones de referencia

14.37 Cuando existan normas oficiales de referencia, stos deberan preferiblemente ser utilizado. 14,38 patrones de referencia oficiales deben utilizarse slo para el propsito descrito en la monografa apropiada. 14.39 Normas de referencia preparados por el productor deben ser probados, liberado y almacenada en la misma forma que las normas oficiales. Deben estar mantenido bajo la responsabilidad de una persona designada en un rea segura. 14.40 Las normas secundarias o de trabajo pueden ser establecidos por el aplicacin de pruebas y controles adecuados a intervalos regulares para garantizar estandarizacin. 14.41 Los patrones de referencia deben estar debidamente etiquetados con al menos el la siguiente informacin:
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129 (A) nombre de la materia; (B) lote o nmero de lote y el nmero de control; (C) la fecha de elaboracin; (D) la vida til; (E) de potencia; (F) las condiciones de almacenamiento. 14.42 Todos los patrones de referencia internos deben estar contrastado en un norma de referencia oficial, cuando est disponible, inicialmente ya intervalos regulares a partir de entonces. 14.43 Todos los patrones de referencia deben ser conservados y utilizados de una manera que no afectar negativamente a su calidad. Los materiales de desecho 14.44 Es necesario prever para el almacenamiento correcto y seguro de los residuos materiales de espera de eliminacin. Las sustancias txicas y los materiales inflamables debe ser almacenado en diseados adecuadamente, armarios cerrados, separados, como exige la legislacin nacional. 14.45 El material de desecho no se debe permitir que se acumulen. Debe ser

recogido en recipientes adecuados para la eliminacin de los puntos de recogida fuera del edificios y eliminar de forma segura y de manera higinica en regular y intervalos frecuentes. Diverso 14.46 Los rodenticidas, insecticidas, agentes de fumigacin y desinfeccin materiales que no se debe permitir que contaminen equipos, a partir materiales, materiales de embalaje, materiales en proceso y productos terminados. 15. Documentacin 15.1 Principio . Una buena documentacin es una parte esencial de la calidad sistema de seguridad y, como tal, debe existir para todos los aspectos de las BPM. Sus objetivos son para definir las especificaciones y procedimientos para todos los materiales y mtodos de fabricacin y control, para asegurar que todo el personal relacionado con fabricacin de saber qu hacer y cundo hacerlo, para asegurar que autoriz personas tienen toda la informacin necesaria para decidir si debe o no liberar un lote de un medicamento a la venta, para garantizar la existencia de documentado pruebas, trazabilidad, y para proporcionar los registros y una pista de auditora que se permitir la investigacin. Se asegura la disponibilidad de los datos necesarios para validacin, revisin y anlisis estadstico. El diseo y uso de los documentos depender del fabricante. En algunos casos, algunos o la totalidad de los documentos describen a continuacin pueden ser reunidas, pero por lo general ser independiente.
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130 General 15.2 Los documentos deben ser diseados, preparados, revisados y distribuidos con cuidado. Deben cumplir con las partes pertinentes de la fabricacin y las autorizaciones de comercializacin. 15.3 Los documentos deben ser aprobados, firmados y fechados por la adecuada personas responsables. Ningn documento debe ser cambiado sin autorizacin y aprobacin. 15.4 Los documentos deben tener contenidos ambiguos: el ttulo, la naturaleza

y el objetivo debe ser indicado. Ellos deben estar dispuestos de forma ordenada la moda y ser fciles de comprobar. Documentos reproducidos deben ser claros y legibles. La reproduccin de los documentos de trabajo de documentos maestros no debe permitir que cualquier error que se introduce a travs de la reproduccin proceso. 15.5 Los documentos deben ser revisados y actualizados hasta la fecha con regularidad. Cundo un documento ha sido revisado, debera existir un sistema para evitar la inadvertida el uso de la versin sustituida. Reemplazada documentos deben conservarse por un perodo de tiempo especfico. 15.6 En caso de documentos requieren la introduccin de datos, estas entradas deben ser clara, legible e indeleble. Suficiente espacio debe ser proporcionada para tal entradas. 15.7 Cualquier modificacin hecha a un documento debe ser firmado y fechado, el alteracin debe permitir la lectura de la informacin original. Donde apropiado, se debe registrar la razn de la alteracin. 15.8 Los registros deben realizarse o completarse cuando se toma ninguna accin y de tal manera que todas las actividades significativas en materia de fabricacin de productos farmacuticos son trazables. Los registros deben conservarse durante al menos un ao despus de la fecha de vencimiento del producto terminado. 15,9 y registros de datos (para almacenamiento) pueden ser grabadas por electrnico de datos sistemas de procesamiento o por medios confiables fotogrficos u otros. Maestro procedimientos normalizados de frmulas y detallado (POE) en relacin con la sistema en uso deben estar disponibles y la exactitud de los registros debe comprobar. Si la documentacin es manejado por el procesamiento electrnico de datos mtodos, slo las personas autorizadas deberan poder introducir o modificar datos en el equipo y debe haber un registro de los cambios y supresiones; acceso debe ser restringido por contraseas u otros medios y la entrada de crtica los datos deben ser verificados independientemente. Registros de lotes almacenados electrnicamente deben ser protegidos por transferencia de respaldo en cinta magntica, microfilm, papel

impresiones u otros medios. Es particularmente importante que, durante el perodo de la retencin, los datos son fcilmente disponibles.
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131 Documentos necesarios Etiquetas 15.10 Las etiquetas aplicadas a los contenedores, equipos o locales deben ser clara, inequvoca y en el formato acordado de la empresa. A menudo es til adems de la redaccin en las etiquetas a utilizar colores para indicar el estado (por ejemplo, cuarentena, aceptado, rechazado, limpiar). 15.11 Todos los productos medicamentos terminados deben ser identificados mediante una etiqueta, como requiere la legislacin nacional porThe, teniendo al menos la siguiente informacin: (A) el nombre del producto de los medicamentos; (B) una lista de los ingredientes activos (en su caso, con las DCI), mostrando la cantidad de cada regalo y una declaracin del contenido neto (por ejemplo, nmero de unidades de dosificacin, el peso, volumen); (C) el nmero de lote asignado por el fabricante; (D) la fecha de caducidad en forma no codificada; (E) condiciones especiales de conservacin o precauciones de manipulacin que pueden ser necesario; (F) instrucciones de uso y advertencias y precauciones que sean necesarias; (G) el nombre y la direccin del fabricante o de la empresa o de la persona responsable de la comercializacin del producto en el mercado. 15.12 Para los patrones de referencia, la etiqueta y / o documento de acompaamiento debe indicar la potencia o la concentracin, fecha de fabricacin, fecha de caducidad, la fecha, el cierre se abre por primera vez, las condiciones de almacenamiento y el nmero de control, como apropiada. Las especificaciones y procedimientos de prueba 15.13 Los procedimientos de prueba descritos en los documentos deben ser validados en el contexto de las instalaciones y equipos disponibles antes de su adopcin por las pruebas de rutina.

15.14 Debe ser debidamente autorizada y fechada especificaciones, incluyendo pruebas sobre la identidad, el contenido, la pureza y la calidad, para el arranque y materiales de embalaje y de los productos terminados, en su caso, se Tambin deben estar disponibles para los productos intermedios oa granel. Especificaciones para el agua, los disolventes y reactivos (por ejemplo, cidos y bases) utilizados en la produccin deben ser incluidos. 15.15 Cada especificacin debe ser aprobada, firmada y fechada, y mantenida por el control de calidad, las unidades de control de calidad o el centro de documentacin. Especificaciones para materiales de partida, productos intermedios y productos acabados, a granel y envases materiales se refieren los apartados 15,18-15,21. 15,16 revisiones peridicas de las especificaciones que sean necesarias para cumplir con nuevas ediciones de la farmacopea nacional u otro compendios oficiales.
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132 15.17 farmacopeas, normas de referencia, espectros de referencia y otros materiales de referencia deben estar disponibles en el laboratorio de control de calidad. Especificaciones para el inicio y envases 15.18 Especificaciones de partida, primaria y envases impresos debe proporcionar, en su caso, una descripcin de los materiales, incluyendo: (A) el nombre designado (en su caso, el INN) y el cdigo de referencia interna; (B) la referencia, en su caso, a una monografa de la farmacopea; (C) los requisitos cualitativos y cuantitativos con lmites de aceptacin. Dependiendo de la prctica de la compaa de otros datos pueden ser aadidos a la especificacin, tales como: (A) el proveedor y el productor original de los materiales; (B) una muestra de los materiales impresos; (C) el modo de toma de muestras y las pruebas, o una referencia a los procedimientos; (D) las condiciones de almacenamiento y precauciones; (E) el perodo mximo de almacenamiento antes de un nuevo examen. El material de envasado deber estar conforme con las especificaciones, y debe ser

compatible con el material y / o con el producto que contiene medicamentos. El material debe ser examinado por el cumplimiento de las especificaciones y para defectos, as como de la exactitud de las marcas de identidad. 15.19 Los documentos que describen los procedimientos de prueba deber indicar la necesaria frecuencia para cada material de partida volver a someter a ensayo, tal como se determina por su estabilidad. Las especificaciones de los productos intermedios ya granel 15.20 Las especificaciones para productos intermedios ya granel deben ser disponible. Las especificaciones deben ser similares a las especificaciones para iniciar materiales o de los productos terminados, segn proceda. Las especificaciones de los productos terminados 15.21 Las especificaciones para productos terminados deben incluir: (A) el nombre designado del producto y el cdigo de referencia, donde aplicable; (B) el nombre designado (s) del ingrediente activo (s) (si es aplicable, con el INN (s)); (C) la frmula o una referencia a la frmula; (D) una descripcin de la forma farmacutica y detalles del paquete; (E) las instrucciones para el muestreo y las pruebas, o una referencia a los procedimientos; (F) los requisitos cualitativos y cuantitativos, con los lmites de aceptacin; (G) las condiciones de almacenamiento y precauciones, en su caso; (H) el tiempo de conservacin.
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133 Maestro frmulas 15.22 Una frmula maestra autorizada formalmente debe existir para cada producto y el tamao del lote a fabricar. 15.23 La frmula maestra debe incluir: (A) el nombre del producto, con un cdigo de referencia del producto en relacin con su pliego de condiciones; (B) una descripcin de la forma de dosificacin, la fuerza del producto y de la hornada tamao; (C) que se utilizar una lista de todas las materias primas (en su caso, con las DCI),

con la cantidad de cada uno, se describe utilizando el nombre designado y un referencia que es nico para ese material (hay que mencionar de cualquier sustancia que puede desaparecer en el curso del procesamiento); (D) una declaracin sobre el rendimiento final esperado con los lmites aceptables, y de los rendimientos intermedios pertinentes, en su caso; (E) una declaracin del lugar de procesamiento y los equipos principales para ser utilizado; (F) los mtodos, o referencia a los mtodos que deben utilizarse para la preparacin de y el funcionamiento del equipo, por ejemplo, limpieza crtico (especialmente despus de un cambios en el producto), montaje, calibracin, esterilizacin, utilice; (G) las instrucciones de proceso por etapas detalladas (por ejemplo, control de materiales, tratamientos previos, la secuencia para la adicin de materiales, mezclando veces, temperaturas); (H) las instrucciones para los controles en proceso con sus lmites; (I) en su caso, los requisitos para el almacenamiento de los productos, incluyendo el envase, el etiquetado y las condiciones especiales de conservacin; (J) que han de observarse alguna precaucin especial. Instrucciones de embalaje 15,24 instrucciones de embalaje formalmente autorizado debe existir para cada producto, tamao del envase y tipo. Normalmente, stas deben incluir, o hacer hacer referencia a: (A) el nombre del producto; (B) una descripcin de la forma farmacutica, la fuerza y, en su caso, mtodo de aplicacin; (C) el tamao de envase expresa en trminos de la cantidad, el peso o el volumen de la producto en el recipiente final; (D) una lista completa de todos los materiales de embalaje necesario para un lote estndar tamao, incluyendo cantidades, tamaos y tipos, con el cdigo o referencia nmero en relacin con las especificaciones de cada material de envasado; (E) en su caso, un ejemplo o reproduccin de la correspondiente impreso materiales de embalaje y las muestras, lo que indica que el nmero de lote y la fecha de caducidad del producto ha sido marcada;
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134 (F) las precauciones especiales que deben ser observadas, incluyendo un cuidadoso examen de la zona y equipos de envasado con el fin de determinar la lnea liquidacin de operaciones de envasado antes y despus; (G) una descripcin de la operacin de envasado, incluyendo cualquier significativa operaciones auxiliares y equipo que se utilizar; (H) los datos de los controles en proceso con instrucciones para el muestreo y lmites de aceptacin. Registros de procesamiento por lotes 15.25 Un registro de procesamiento por lotes se debe mantener para cada lote processed.It debe basarse en las partes correspondientes de las especificaciones actualmente aprobadas en el expediente. El mtodo de preparacin de tales registros debe ser diseado para evitar errores. (Copiar o validado los programas de ordenador son recomendado. Transcripcin de documentos aprobados deben ser evitados.) 15.26 Antes de iniciar cualquier tratamiento, un cheque se debe hacer que el equipos y estacin de trabajo estn libres de productos anteriores, documentos o materiales no se requieren para el proceso planificado, y que el equipo est limpio y adecuado para su uso. Esta verificacin debe registrarse. 15.27 Durante el proceso, la siguiente informacin debe ser registrado en el momento que se toma cada accin, y una vez finalizado el registro debe ser fechado y firmado por la persona responsable del tratamiento las operaciones de: (A) el nombre del producto; (B) est fabricado el nmero del lote; (C) la fecha y hora de inicio, de etapas intermedias importantes, y de finalizacin de la produccin; (D) el nombre de la persona responsable de cada etapa de la produccin; (E) las iniciales del operador (s) de las diferentes etapas significativas de la produccin y, en su caso, de la persona (s) que registr cada uno de estos operaciones (por ejemplo, un peso); (F) el nmero de lote y / o nmero de control analtico y la cantidad de cada material de partida en realidad pesaba (incluyendo el nmero de lote y la cantidad de cualquier material recuperado o reprocesado en el original); (G) cualquier operacin de tratamiento pertinente o evento y el equipo principal utilizado;

(H) los controles durante el proceso realizado, las iniciales de la persona (s) que lleva a cabo, y los resultados obtenidos; (I) la cantidad de producto obtenido en las diferentes etapas y pertinente de fabricacin (rendimiento), junto con las observaciones o aclaraciones para desviaciones significativas del rendimiento esperado; (J) notas sobre los problemas especiales con detalles, con la autorizacin firmada para cualquier desviacin de la frmula maestra.
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135 Registros envasado de lotes 15.28 Un registro de envasado del lote se debe mantener para cada lote o parte procesado por lotes. Debe basarse en las partes pertinentes de la aprobacin instrucciones de embalaje, y el mtodo de preparacin de tales registros deben ser diseado para evitar errores. (Copiar o validado los programas de ordenador son recomendado. Transcripcin de documentos aprobados deben ser evitados.) 15.29 Antes de iniciar cualquier operacin de envasado, se deben hacer los cheques que el equipo y la estacin de trabajo estn libres de productos, documentos o materiales que no requieren para las operaciones de embalaje previstas, y que equipo est limpio y adecuado para su uso. Estos controles deben ser registrados. 15.30 La siguiente informacin debe ser registrada en el momento de cada que se tomen medidas, as como la fecha y la persona responsable debe ser claramente identificado por la firma electrnica o la contrasea: (A) el nombre del producto, nmero de lote y la cantidad de masa producto a ser envasado, as como el nmero de lote y la planificada cantidad de producto final que se obtiene, la cantidad efectivamente obtenida y la conciliacin; (B) la fecha (s) y hora (s) de las operaciones de envasado; (C) el nombre de la persona responsable de llevar a cabo el envasado operacin; (D) las iniciales de los operadores de los diferentes pasos significativos; (E) los controles realizados por la identidad y conformidad con el embalaje instrucciones, incluyendo los resultados de los controles durante el proceso; (F) los detalles de las operaciones de envasado efectuadas, incluyendo referencias a los equipos y las lneas de envasado utilizados, y, cuando sea necesario, la instrucciones para mantener el producto desembalado o un registro de devolucin

producto que no ha sido empaquetado para el rea de almacenamiento; (G) Siempre que sea posible, las muestras de los materiales de envasado impresos utilizados, incluyendo las muestras que llevan la aprobacin para la impresin de regular y cheque (en su caso) del nmero de lote, fecha de caducidad, y cualquier sobreimpresin adicional; (H) notas sobre cualquier problema especial, incluyendo detalles de cualquier desviacin de las instrucciones de embalaje, con autorizacin escrita por parte de un adecuado persona; (I) las cantidades y el nmero de referencia o identificacin de todos los impresos materiales de empaque y productos a granel expedidos, utilizados, destruidos o devueltos al inventario y las cantidades de productos obtenidos que permita una reconciliacin adecuada. Procedimientos normalizados y registros 15.31 SOP y los registros correspondientes de las medidas adoptadas o, en su caso, conclusiones deben estar disponibles para:
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136 (A) el montaje y validacin de los equipos; (B) los aparatos y calibracin analtica; (C) el mantenimiento, limpieza y desinfeccin; (D) cuestiones de personal incluyendo capacitacin, entrenamiento, la ropa y la higiene; (E) la vigilancia del medio ambiente; (F) el control de plagas; (G) las reclamaciones; (H) recuerda; (I) devuelve. 15.32 Debe haber procedimientos normalizados de trabajo y los registros para la recepcin de cada entrega de material y material de acondicionamiento primario e impresos de partida. 15.33 Los registros de los recibos deben incluir: (A) el nombre del material en el albarn de entrega y los contenedores; (B) el nombre de "in-house" y / o cdigo del material si es diferente de (a); (C) la fecha de recepcin; (D) el nombre del proveedor y, de ser posible, el nombre del fabricante; (E) del lote de fabricacin o el nmero de referencia; (F) la cantidad total y el nmero de contenedores recibidos;

(G) el nmero de lote asignado despus de la recepcin; (H) cualquier comentario relevante (por ejemplo, estado de los contenedores). 15.34 Debe ser SOP para el etiquetado interno, cuarentena y almacenamiento de los materiales de partida, materiales de embalaje y otros materiales, segn se apropiada. 15.35 SOP deben estar disponibles para cada instrumento y pieza de equipo (por ejemplo, uso, calibracin, limpieza, mantenimiento) y se coloca en estrecha proximidad al equipo. 15.36 Debe ser SOP para el muestreo, que especifican la persona (s) autorizados para tomar muestras. 15.37 Las instrucciones de muestreo deben incluir: (A) el mtodo de muestreo y el plan de muestreo; (B) el equipo que se utilizar; (C) las precauciones que se deben observar para evitar la contaminacin del material o cualquier deterioro de su calidad; (D) el importe (s) de la muestra (s) que debe observarse; (E) las instrucciones de cualquier subdivisin requerida de la muestra; (F) el tipo de recipiente de la muestra (s) a ser utilizado, y si son de muestreo asptico o para el muestreo normal, y el etiquetado; (G) que deben observarse las precauciones especficas, sobre todo en lo que se refiere a la toma de muestras de material estril o nocivos.
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137 15.38 Debe haber un POE describiendo los detalles del lote (lote) sistema de numeracin, con el objetivo de asegurar que cada lote de intermedia, a granel o producto terminado se identifica con un lote especfico nmero. 15.39 Los procedimientos normalizados de trabajo para el nmero de lote que se aplican para el procesamiento etapa y para la fase de envasado respectivo deben estar relacionadas entre s. 15.40 El SOP para la numeracin por lotes debe asegurarse de que el mismo lote nmeros no se pueden utilizar varias veces, lo que se aplica tambin al reprocesamiento. 15.41 asignacin de nmero de lote debe registrarse inmediatamente, por ejemplo, en un

libro de registro. El registro debe incluir, al menos, de la fecha de la asignacin, el producto la identidad y el tamao de lote. 15.42 Existen procedimientos debern ser redactadas para ensayos de materiales y productos en las diferentes etapas de fabricacin, describiendo los mtodos y equipo que se utiliza. Las pruebas realizadas deben registrarse. 15.43 Anlisis de registros deben incluir al menos los siguientes datos: (A) el nombre del material o producto y, en su forma de aplicacin, la dosificacin; (B) el nmero de lote y, cuando proceda, el fabricante y / o proveedor; (C) las referencias a las especificaciones y los procedimientos de prueba; (D) resultados de las pruebas, incluidas las observaciones y clculos, y la referencia a las especificaciones (los lmites); (E) fecha (s) y el nmero de referencia (s) de la prueba; (F) las iniciales de las personas que realizaron la prueba; (G) la fecha y las iniciales de las personas que verifican las pruebas y la clculos, en su caso; (H) una declaracin clara de la liberacin o rechazo (u otra decisin de estado) y la fecha y firma de la persona responsable designada. 15.44 comunicado por escrito y los procedimientos de rechazo deben estar disponibles para materiales y productos, y en particular para el lanzamiento a la venta de la producto terminado por una persona autorizada. 15.45 Se debern mantener registros de la distribucin de cada lote de un producto con el fin, por ejemplo, para facilitar la retirada del lote, si es necesario. 15.46 Se deben mantener registros de los equipos principales y crticas, como caso, de las validaciones, calibraciones, mantenimiento, limpieza o las operaciones de reparacin, incluyendo las fechas y la identidad de las personas que llevaron a estas operaciones fuera. 15.47 El uso de los equipos principales y crticos y las reas en las que los productos han sido procesados deben registrarse en funcin por orden cronolgico, orden.
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138 15.48 Existen procedimientos deben estar escritos asignando la responsabilidad de

limpieza y saneamiento y describir con suficiente detalle la limpieza horarios, mtodos, equipos y materiales que se utilizarn y las instalaciones y equipo que se desea limpiar. Tales procedimientos escritos deben ser seguidas. 16. Las buenas prcticas en la produccin 16.1 Principio . Las operaciones de produccin deben seguir claramente definido procedimientos de acuerdo con las autorizaciones de fabricacin y comercializacin, con el objetivo de obtener productos de la calidad requerida. General 16.2 Toda la manipulacin de materiales y productos, tales como recepcin y limpieza, cuarentena, muestreo, almacenamiento, etiquetado, distribucin, transformacin, envasado y la distribucin debera hacerse de conformidad con los procedimientos escritos o instrucciones y, en su caso, registrados. 16.3 Cualquier desviacin de las instrucciones o procedimientos se debe evitar medida de lo posible. Si se producen desviaciones, deben hacerse de acuerdo con un procedimiento aprobado. La autorizacin de la desviacin debe ser aprobado por escrito por una persona designada, con la participacin de la CC departamento, cuando sea apropiado. 16.4 El control de los rendimientos y la conciliacin de las cantidades deben llevarse a cabo como sea necesario para asegurarse de que no hay discrepancias fuera de los lmites aceptables. 16.5 Operaciones en diferentes productos no deben llevarse a cabo simultneamente o consecutivamente en la misma habitacin o rea a menos que no hay riesgo de confusin o contaminacin cruzada. 16.6 En todo momento durante el proceso, todos los materiales, contenedores a granel, los principales artculos de equipo y, cuando proceda, las habitaciones y las lneas de envasado se utilizan deben ser etiquetados o identificados con la indicacin de el producto o el material que est siendo procesado, su fuerza (en su caso) y el nmero de lote. En su caso, esta indicacin debe tambin mencionar la etapa de la produccin. En algunos casos, puede ser til tambin para grabar el nombre del producto anterior que se ha procesado. 16.7 Acceso a las instalaciones de produccin debe limitarse al autorizado personal.

16.8 Normalmente, los productos no son medicamentos no se deben producir en las zonas o con equipos destinados a la produccin de productos farmacuticos. 16.9 Control de produccin se realizan generalmente dentro de la produccin zona. El rendimiento de tales controles durante el proceso no debe tener ningn
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139 efecto negativo en la calidad del producto o de otro producto (por ejemplo, transversal contaminacin o mezclar). La prevencin de la contaminacin cruzada y bacteriana contaminacin durante la produccin 16.10 Cuando se utilizan materiales secos y productos en la produccin, especial se deben tomar precauciones para evitar la generacin y difusin de polvo. Debe preverse para el control de aire adecuada (por ejemplo, la oferta y la extraccin de aire de calidad adecuada). 16.11 La contaminacin de un material de partida o de un producto por otro material o producto deben ser evitados. El riesgo de accidente a travs del la contaminacin se debe a la liberacin incontrolada de polvo, gases, partculas, vapores, aerosoles u organismos a partir de materiales y productos en proceso, desde residuos en los equipos, de los insectos intrusos y de operators'clothing, piel, etc La importancia de este riesgo vara con el tipo de contaminante y del producto que se est contaminado. Entre los contaminantes ms peligrosos son materiales altamente sensibilizantes, preparaciones biolgicas tales como organismos vivos, ciertas hormonas, sustancias citotxicas, y otros materiales altamente activos. Productos en los que es probable que sea ms importante la contaminacin son los administrado por inyeccin o se aplica a heridas abiertas y las que figuran en dosis grandes y / o ms de un largo tiempo. 16.12 La contaminacin cruzada se debe evitar mediante la adopcin adecuada medidas tcnicas o de organizacin, por ejemplo: (A) llevar a cabo la produccin en las zonas dedicadas y autnomo (que puede ser necesaria para los productos tales como penicilinas, las vacunas vivas, vivir preparaciones bacterianas y ciertos otros productos biolgicos); (B) la realizacin de la campaa de produccin (separacin en el tiempo), seguido de

de limpieza adecuada de acuerdo con un procedimiento de limpieza validado; (C) proporcionar esclusas de aire diseados apropiadamente, diferenciales de presin, y sistemas de extraccin de suministro de aire y; (D) reducir al mnimo el riesgo de contaminacin causada por la recirculacin o rela entrada de aire sin tratar o insuficientemente tratadas; (E) el uso de ropa de proteccin cuando se manipulan productos o materiales; (F) el uso de los procedimientos de descontaminacin de eficacia conocida y limpieza; (G) el uso de un "sistema cerrado" en la produccin; (H) las pruebas de residuos; (I) el uso de etiquetas de estado de limpieza de los equipos. 16.13 Las medidas para prevenir la contaminacin cruzada y su eficacia debe comprobarse peridicamente de acuerdo con procedimientos normalizados de trabajo.
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140 16.14 Las reas de produccin donde se procesan productos susceptibles deben someterse a evaluacin peridica del ambiente (por ejemplo, para microbiolgica el seguimiento y la materia particulada en su caso). Las operaciones de transformacin 16.15 Antes de iniciar cualquier operacin de tratamiento, se deben tomar medidas para asegrese de que el rea de trabajo y los equipos estn limpios y libres de cualquier partida materiales, productos, residuos de productos, etiquetas o documentos no requeridos para la operacin actual. 16.16 Los controles durante el proceso y los controles ambientales necesarios debe llevarse a cabo y registradas. 16.17, deberan establecerse medios de indicar fallas de equipos o de los servicios (por ejemplo, agua, gas) en el equipo. El equipo defectuoso debe ser retirado de su uso hasta que el defecto haya sido corregido. Despus de su uso, la produccin equipo debe limpiarse de inmediato segn escrito detallado procedimientos y almacenados en condiciones limpias y secas en un rea separada o de una manera que evitar la contaminacin.

16.18 Los plazos para el almacenamiento de los equipos despus de la limpieza y antes de usar debe ser declarado y sobre la base de datos. 16.19 contenedores para llenado deben limpiarse antes del llenado. Atencin se debe dar a evitar y eliminar cualquier contaminante como el vidrio fragmentos y partculas metlicas. 16.20 Cualquier desviacin significativa del rendimiento esperado debe ser registrada y investigado. 16.21 Los cheques deben llevarse a cabo para garantizar que las tuberas y otros piezas de equipos utilizados para el transporte de los productos de un rea a otro estn conectados de una manera correcta. 16.22 Tubos utilizados para el transporte de agua destilada o desionizada y, cuando procede, otras tuberas de agua deben ser desinfectados y almacenados de acuerdo procedimientos escritos que detallen los lmites de accin para microbiolgica contaminacin y las medidas que deben adoptarse. 16.23 medir, pesar, registrar y equipos de control y instrumentos deben ser revisados y calibrados en intervalos predefinidos y mantenerse registros. Para asegurar un funcionamiento satisfactorio, los instrumentos deben Se inspeccionarn diariamente o antes de su uso para la realizacin de pruebas analticas. La fecha de calibracin y mantenimiento, y la fecha en que debe realizarse la recalibracin debe ser claramente indicado en una etiqueta fijada al instrumento. 16,24 operaciones de reparacin y mantenimiento no deben presentar ningn riesgo a la calidad de los productos.
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141 Operaciones de envasado 16.25 Cuando se establece el programa de operaciones de envasado arriba, se debe prestar especial atencin a minimizar el riesgo de transcontaminacin, confusiones o sustituciones. Diferentes productos no deben ser envasados en estrecha proximidad a menos que haya una separacin fsica o sistema alternativo que ofrezca igualdad de aseguramiento. 16.26 Antes de que se inicien las operaciones de envasado, se deben tomar medidas para

asegurarse de que el rea de trabajo, lneas de embalaje, mquinas de impresin y otros equipos estn limpios y libres de cualquier producto, material o documentos utilizado anteriormente y que no son necesarios para la operacin actual. La limpieza de lneas se debe realizar de acuerdo con un procedimiento adecuado y la lista de verificacin y grabado. 16.27 El nombre y el nmero de lote del producto que se manipulen se mostrar en cada estacin de embalaje o de la lnea. 16.28 Normalmente, llenado y sellado se deben seguir lo ms rpidamente posible por medio del etiquetado. Si se demora el etiquetado, los procedimientos apropiados deben aplicables para asegurarse de que no puedan producirse confusiones o etiquetado incorrecto. 16.29 El correcto funcionamiento de cualquier error de impresin (por ejemplo, de los nmeros de cdigo o fechas de vencimiento) hecho por separado o en el curso de los envases deben ser comprobado y registrado. Se debe prestar atencin a la impresin a mano, que debe ser revisado a intervalos regulares. 16.30 Se debe tener especial cuidado cuando se utilizan etiquetas cortadas y cuando sobreimpresin se lleva a cabo fuera de lnea y en las operaciones de mano de embalaje. Rodar etiquetas de alimentos suelen ser preferibles para cortar etiquetas para ayudar a evitar la mezcla ups. La verificacin en lnea de todas las etiquetas por medios electrnicos automatizados puede ser til para prevenir confusiones, pero los cheques deben hacerse para asegurar que los lectores electrnicos de cdigo, los contadores de la etiqueta, o dispositivos similares estn operando correctamente. , Controles de control durante el proceso Cuando se adhieren etiquetas manualmente deben realizarse con mayor frecuencia. 16.31 La informacin impresa y en relieve sobre materiales de envasado deben ser distinto y resistente a la decoloracin o el borrado. 16.32 control de lnea regular del producto durante el envasado debe incluir como mnimo los controles de: (A) el aspecto general de los paquetes; (B) si los paquetes estn completos; (C) si se utilizan los productos correctos y materiales de envasado; (D) si cualquier sobreimpresin es correcta; (E) el correcto funcionamiento de los controles de lnea.

Las muestras tomadas fuera de la lnea de envasado no deben ser devueltos.

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142 16.33 Los productos que han estado involucrados en un evento inusual durante embalaje debe ser presentada de nuevo en el proceso slo despus de especial inspeccin, la investigacin y la aprobacin por el personal autorizado. Una detallada registro deber mantenerse de esta operacin. 16.34 Cualquier discrepancia significativa o inusual observada durante la reconciliacin de la cantidad de producto a granel y los materiales de envasado impresos y los nmero de unidades producidas se debe investigar, explica satisfactoriamente para, y registrado antes de la liberacin. 16.35 Una vez completada la operacin de envasado, en caso de suprimirse lote codificado materiales de embalaje deben ser destruidos y la destruccin registrados. La procedimientos documentados que requieran controles que se deben realizar antes de volver materiales utilizados se deben seguir si los materiales impresos no codificados son regres a las existencias. 16.36 Los registros de produccin deben ser revisados como parte de la aprobacin proceso de liberacin de los lotes antes de la transferencia a la persona autorizada. Cualquier divergencia o el fracaso de un lote de produccin debe cumplir con las especificaciones ser investigado a fondo. La investigacin debe, si es necesario, extienda a otros lotes del mismo producto y otros productos que pueden haber sido asociada con la insuficiencia o discrepancia especfica. Un registro escrito de la investigacin debe hacerse y debe incluir la celebracin y seguimiento medidas de seguimiento. 17. Buenas prcticas en el control de calidad 17.1 QC es la parte de GMP preocupado por muestreo, las especificaciones y pruebas, y con la organizacin y la documentacin que garanticen que el pruebas necesarias y pertinentes se llevan a cabo realmente y que los materiales son no hayan sido despachados para su uso, ni los productos entregados a la venta o suministro, hasta su

calidad ha sido juzgada como satisfactoria. Control de calidad no se limita a laboratorio operaciones, pero pueden participar en muchas de las decisiones relativas a la calidad del producto. 17.2 La independencia del control de calidad de la produccin se considera fundamental. 17.3 Cada fabricante debe contar con una funcin de control de calidad. La funcin de control de calidad debe ser independiente de otros departamentos y bajo la autoridad de un persona con la cualificacin y experiencia adecuadas, que tiene uno o varios controlar los laboratorios en su disposicin. Recursos adecuados deben estar disponibles para asegurar que todos los acuerdos de control de calidad son eficaz y fiable llevado a cabo. Los requisitos bsicos de control de calidad son los siguientes: (A) instalaciones adecuadas, personal capacitado y procedimientos aprobados deben estar disponible para el muestreo, la inspeccin, y prueba de materiales de partida,
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143 materiales de embalaje, e intermedios, a granel y productos terminados, y en su caso para la vigilancia de las condiciones ambientales de Fines GMP; (B) las muestras de materias primas, materiales de empaque, intermedios productos, subproductos y productos terminados a granel debe ser tomada por los mtodos y de personal aprobados por el departamento de control de calidad; (C) la calificacin y validacin; (D) los registros deben ser presentadas (manualmente y / o por los instrumentos de registro) lo que demuestra que todo el muestreo requerido, inspeccin y pruebas procedimientos se hayan llevado a cabo y que las desviaciones tienen sido plenamente registrada e investigada; (E) los productos terminados deben contener ingredientes que cumplen con el composicin cualitativa y cuantitativa del producto descrito en la autorizacin de comercializacin, los ingredientes deben ser de la necesaria pureza, en su envase adecuado y correctamente marcado; (F) Los registros debern ser de los resultados de la inspeccin y pruebas de los materiales

e intermedios, productos a granel y terminados en contra de las especificaciones; evaluacin del producto debe incluir una revisin y evaluacin de la documentacin pertinente de la produccin y una evaluacin de las desviaciones de los procedimientos especificados; (G) cantidad suficiente de muestras de materiales de partida y los productos deben conservarse para permitir el examen futuro del producto si es necesario; el retenido producto debe mantenerse en su envase final a menos que el paquete es excepcionalmente grande. 17.4 QC en su conjunto tambin tendr otras funciones, tales como el establecimiento, validar y aplicar todos los procedimientos de control de calidad, para evaluar, mantener y almacenar las normas de referencia para las sustancias, para garantizar el correcto etiquetado de contenedores de materiales y productos, para garantizar que la estabilidad de la sustancia activa ingredientes farmacuticos (API) y productos se controla, a participar en la investigacin de las quejas relacionadas con la calidad del producto, y a participar en la vigilancia del medio ambiente. Todas estas operaciones deben ser llevado a cabo de conformidad con los procedimientos escritos y, en su caso, registrada. 17,5 personal de control de calidad deben tener acceso a las reas de produccin para el muestreo y investigacin segn sea apropiado. Control de los materiales de partida y los intermedios, productos a granel y terminados 17.6 Todas las pruebas deben seguir las instrucciones que figuran en el correspondiente escrita procedimiento de ensayo para cada material o producto. El resultado debe puede comprobar por el supervisor antes de que el material o producto se libera o rechazado.
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144 17.7 Las muestras deben ser representativas de los lotes de materiales de que se adopten de conformidad con el procedimiento escrito aprobado. 17.8 El muestreo se llev a cabo con el fin de evitar la contaminacin o de otro tipo

efectos adversos en la calidad. Los envases que han sido incluidos en la muestra deben ser marcados en consecuencia y vuelto a cerrar cuidadosamente despus del muestreo. 17.9 Se debe tener cuidado durante el muestreo para evitar la contaminacin o mezcla de, o por, el material que se muestra. Todo el equipo de muestreo que entra en contacto con el material debe estar limpio. Algunos particular materiales peligrosos o potentes pueden requerir precauciones especiales. 17.10 Equipo de muestreo deber limpiarse y, si resulta necesario, esterilizarse antes y despus de cada uso y se almacenan por separado de otro laboratorio equipo. 17.11 Cada recipiente de la muestra debe tener una etiqueta que indique: (A) el nombre del material muestreado; (B) el lote o nmero de lote; (C) el nmero del contenedor desde el que se ha tomado la muestra; (D) el nmero de la muestra; (E) la firma de la persona que ha tomado la muestra; (F) la fecha del muestreo. 17.12 Los resultados fuera de especificacin obtenidos durante las pruebas de materiales o los productos deben ser investigados de acuerdo con un procedimiento aprobado. Debern mantenerse registros. Requisitos de ensayo Inicio y materiales de embalaje 17.13 Antes de la liberacin de un material de partida y acondicionamiento para su uso, el control de calidad gerente debe garantizar que los materiales han sido probados para determinar su conformidad con las especificaciones de identidad, potencia, pureza y calidad de otros parmetros. 17.14 Una prueba de identidad debe llevarse a cabo en una muestra de cada contenedor de material de partida (vase tambin la seccin 14.14). Es permisible para muestrear slo una proporcin de los contenedores, donde una procedimiento validado se ha establecido para asegurar que no solo recipiente de material de partida ha sido etiquetada incorrectamente. Esta validacin debe tener en cuenta al menos los siguientes aspectos: - La naturaleza y el estado del fabricante y del proveedor y su comprensin de los requisitos de GMP; - El sistema de control de calidad del fabricante del material de partida;
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145 - Las condiciones de produccin en las que el material de partida es producido y controlado; y - La naturaleza del material de partida y los productos medicinales en el que se va a utilizar. En virtud de este sistema, es posible que un procedimiento validado para la exencin del requisito para las pruebas de la identidad de cada contenedor entrante de material de partida podra ser aceptada por la siguiente: - Materiales procedentes de un nico fabricante del producto o de la planta de partida; o - Materias primas que vienen directamente del fabricante, o en el contenedor sellado del fabricante donde hay un historial de fiabilidad, y auditoras peridicas del sistema de control de calidad del fabricante, se llevan a cabo por el comprador (el fabricante del medicamento) o por una organismo oficial acreditado. Es improbable que tal procedimiento podra ser validado satisfactoriamente para ya sea: - Materias primas suministradas por los intermediarios, como los corredores, donde el es desconocido o no auditados fuente de fabricacin, o - Materiales de partida para uso en productos parenterales. 17.15 Cada lote (lote) de los materiales de envasado impresos debe ser examinado siguientes a la recepcin. 17.16 En lugar de la prueba completa por el fabricante, un certificado de anlisis puede ser aceptada desde el proveedor, siempre que el fabricante establece la fiabilidad del anlisis del proveedor a travs apropiada validacin peridica de resultados de las pruebas del proveedor (ver secciones 8.8 y 8.9) ya travs de auditoras in situ de las capacidades del proveedor. (Esto no afecta a la seccin 17.15.) Certificados deben ser originales (no fotocopias) o no tener su autenticidad asegurada. Los certificados debern contener al menos la siguiente informacin ( 7 ): (A) identificacin (nombre y direccin) de la empresa emisora; (B) la firma del funcionario competente, y la declaracin de su cualificaciones;

(C) el nombre del material de prueba; (D) el nmero de lote del material de prueba; (E) las especificaciones y los mtodos utilizados; (F) los resultados de las pruebas obtenidos; (G) la fecha de la prueba. Control del proceso 17.17 registros Control del proceso deben ser mantenidos y formar parte de los registros de lotes (vase el apartado 15.25).
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146 Los productos terminados 17.18 Para cada lote de producto de medicamentos, debe haber un adecuado determinacin en el laboratorio de acuerdo satisfactorio para su producto terminado especificacin antes de su liberacin. 17.19 Productos que no cumplen con las especificaciones establecidas o cualquier otro criterios de calidad pertinentes deben ser rechazados. Revisin de los registros de lotes 17.20 registros de control de calidad deben ser revisados como parte del proceso de aprobacin de liberacin de los lotes antes de la transferencia a la persona autorizada. Cualquier divergencia o fracaso de un lote para cumplir con sus especificaciones debe ser investigado a fondo. La investigacin debe, si es necesario, extender a otros lotes del mismo producto y otros productos que pueden haber sido asociados con la especfica insuficiencia o discrepancia. Un registro escrito de la investigacin se debe hacer y debe incluir la celebracin y las actividades de seguimiento. 17.21 Las muestras de retencin de cada lote de producto terminado debe ser conservarse al menos durante un ao despus de la fecha de caducidad. Los productos terminados deben por lo general deben mantener su envase final y almacenados bajo la recomendada condiciones. Si se producen excepcionalmente grandes paquetes, muestras ms pequeas pueden ser almacenados en contenedores adecuados. Las muestras de arranque activo materiales deben conservarse durante al menos un ao despus de la fecha de caducidad

del producto terminado correspondiente. Otros materiales de partida (que no sea disolventes, gases y agua) deben conservarse durante un mnimo de dos aos si su estabilidad permite. Muestras de retencin de los materiales y productos deben ser de un tamao suficiente para permitir al menos dos nuevos exmenes completa. Los estudios de estabilidad 17.22 QC debe evaluar la calidad y la estabilidad de acabado productos farmacuticos y, cuando sea necesario, de los materiales de partida y productos intermedios. 17.23 QC debe establecer fechas de caducidad y especificaciones de vida til de la base de las pruebas de estabilidad relacionados con las condiciones de almacenamiento. 17.24 Un programa escrito para la determinacin de la estabilidad en curso debe ser desarrollado e implementado para incluir elementos como: (A) una descripcin completa de la medicina que participan en el estudio; (B) el conjunto completo de parmetros y mtodos de prueba, que describe todas pruebas para la potencia, pureza, y caractersticas fsicas y documentado evidencia de que estas pruebas indican la estabilidad; (C) provisin para la inclusin de un nmero suficiente de lotes;
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147 (D) el calendario de pruebas para cada medicamento; (E) la existencia de condiciones especiales de conservacin; (F) la provisin para la retencin de muestra adecuado; (G) un resumen de todos los datos generados, incluyendo la evaluacin y la conclusiones del estudio. 17.25 La estabilidad debe determinarse antes de la comercializacin y despus cambios significativos en los procesos, equipos, materiales de embalaje, etc Referencias 1. Las buenas prcticas de fabricacin de productos farmacuticos. En: Expertos de la OMS Comit de Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas. Treinta y siete informar. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 2003, Anexo 4 (OMS, Informe Series, No. 908). 2. Validacin de los procedimientos analticos utilizados en el anlisis de productos farmacuticos materiales. En: Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las

Preparativos. Trigsimo segundo informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1992, Anexo 5 (Serie de Informes Tcnicos, No. 823). 3. EudraLex - Volume 4. Buenas prcticas de fabricacin (GMP) Directrices. Comisin Europea. (Http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/ index_en.htm). 4. Convenio sobre la inspeccin farmacutica, Pharmaceutical Inspection CoEsquema de funcionamiento (PIC / S). En: Gua de buenas prcticas de fabricacin de plantas medicinales, Ginebra, PIC / S Secretara, 2000. 5. Garanta de calidad de los productos farmacuticos. Un compendio de directrices y materiales relacionados. Volumen 2, segunda edicin actualizada. Buena manufactura prcticas y de inspeccin . Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 2007. 6. Las buenas prcticas de fabricacin de productos farmacuticos, primera parte. In: OMS de Expertos en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas. Trigsimo segundo informe . Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1992, Anexo 1 (Serie de Informes Tcnicos, No. 823), y en: Aseguramiento de la calidad de los productos farmacuticos. Un compendio de directrices y materiales relacionados. Volumen 2, segunda edicin actualizada. Buenas prcticas de manufactura y Inspeccin . Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 2007, y en: Calidad aseguramiento de los productos farmacuticos. Un compendio de directrices y afines materiales . Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 2010 (CD-ROM). 7. Modelo de certificado de anlisis. En: Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones de preparacin farmacutica. Trigsimo sexto informe . Ginebra