SIND MARTIN-BELL PREVALENCIA

El sndrome X frgil (SXF) es una rara enfermedad gentica caracterizada por un dficit intelectual entre leve y grave, que puede estar asociado a trastornos del comportamiento y a rasgos fsicos caractersticos. Se estima una prevalencia aproximada de entre 1/2.500 (mutacin completa) y 1/4.000 (prevalencia de casos sintomticos) para ambos sexos. El SXF se presenta con un fenotipo clnico variable. En los hombres, la enfermedad aparece en la infancia con retraso en el desarrollo (retraso motor y/o del lenguaje). En los hombres y en un 50% de las mujeres, el trastorno intelectual se da asociado a problemas de comportamiento y/o a rasgos dismrficos. Tambin pueden observarse: otitis recurrente, sinusitis y convulsiones.

CITOGENETICA
El diagnstico no puede basarse en el cuadro clnico ya que los rasgos fsicos pueden ser leves o estar ausentes, por lo que se basa en anlisis genticos realizados a todos los pacientes con dficit intelectual o autismo. El diagnstico diferencial incluye: otros dficits intelectuales ligados al X, sndrome de Sotos, sndromes de microdelecin, sndrome alcohol fetal (ver trminos), o autismo idioptico. El diagnstico prenatal se realiza por PCR y/o Southern Blot. El SXF es un trastorno dominante ligado al X con penetrancia reducida en mujeres. Debe ofrecerse consejo gentico a las familias explicando el modo de herencia de las mutaciones.

FISIOPATOLOGIA
El SXF est causado por el silenciamiento transcripcional del gen FMR1 (Xq27.3) por una expansin progresiva y la subsecuente metilacin de la repeticin del trinucletido CGG en la regin 5' no traducida del gen. Estas mutaciones completas se originan de alelos inestables llamados premutaciones (de 55 a 200 CGG repetidos). Las premutaciones estn asociadas con fenotipos distintos del SXF, como el riesgo de fallo ovrico prematuro en mujeres, y el sndrome de ataxia/temblor asociado a X frgil o FRAXTAS. En algunos casos raros, el SXF es consecuencia de mutaciones puntuales intragnicas de FMR1 y no de las repeticiones de CGG. El gen FMR1 codifica para la protena FMRP, una protena de unin al ARN que regula la sntesis de protenas y otras vas de sealizacin en las dendritas. Se considera que el silenciamiento de FMR1 reduce la plasticidad sinptica y la modulacin del cerebro, incluyendo el hipocampo.

CLINICA
El dficit intelectual oscila entre problemas leves de aprendizaje con un CI normal y un dficit intelectual grave, y puede incluir problemas con la memoria de trabajo y la memoria a corto plazo, la funcin ejecutiva, y las habilidades matemticas y visuo-espaciales. Las anomalas en el comportamiento varan entre leves (inestabilidad en el estado de nimo) y graves (autismo). El comportamiento tipo autista puede incluir: aleteo de manos, escaso contacto visual, morderse las manos, evitacin de la mirada, defensa tctil y conducta desinhibida. Tambin pueden estar presentes: trastornos del estado de nimo, ansiedad y comportamiento agresivo. En las mujeres, los trastornos intelectuales y de comportamiento son leves y suelen consistir en problemas emocionales y de aprendizaje. Los rasgos fsicos son leves en ambos sexos y pueden incluir: cara estrecha y alargada, frente y orejas prominentes, articulaciones hiperextensibles en los dedos, pies planos, y macroorquidismo

DIAGNOSTICO TRATAMIENTO
El manejo se basa en los sntomas y exige un enfoque multidisciplinar. Los medicamentos, como estimulantes e inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina y agentes antipsicticos atpicos, deben combinarse con logopedia, terapia ocupacional/integracin sensorial, planes educativos individualizados e intervenciones en el comportamiento. Los nuevos tratamientos dirigidos que incluyen antagonistas mGluR5, agonistas GABA A y GABA B y minociclina estn

siendo estudiados y los primeros resultados son alentadores. En la actualidad, la mayora de chicos y un 30% de chicas con SXF presentarn dficit intelectual en la edad adulta.

SIND KLINEFELTER
El sndrome de Klinefelter (SK) define un grupo de trastornos cromosmicos en los que hay al menos un cromosoma X extra en relacin al cariotipo masculino normal, 46, XY. La aneuploida 47, XXY, es el trastorno ms comn de los cromosomas sexuales, con una prevalencia de uno de cada 500 hombres. Se han descrito tambin otras aneuploidas en los cromosomas sexuales, aunque son mucho menos frecuentes, con 48, XXYY y 48, XXXY con unas frecuencias de 1 de cada 17.000 a 1 de cada 50.000 nacimientos de varones. La incidencia de 49, XXXXY est entre 1 de cada 85.000 y 1 de cada 100.000 nacimientos de varones. Adems, tambin se han descrito varones con 46, XX, en este caso el sndrome es el resultado de la traslocacin del material del Y (incluyendo la regin determinante del sexo) al cromosoma X durante la meiosis paterna. Los efectos sobre los rasgos fsicos y sobre el desarrollo fisiolgico y cognitivo son mayores a medida que aumenta el nmero de cromosomas X extra, cada cromosoma X extra se asocia con una disminucin de 15 a 16 puntos en el coeficiente intelectual, afectando principalmente al lenguaje, sobre todo a las capacidades del lenguaje expresivo. El anlisis citogentico es imprescindible para establecer un diagnstico definitivo. Si el diagnstico no se hace de forma prenatal, los varones 47, XXY pueden presentar toda una variedad de signos clnicos sutiles relacionados con la edad. Durante la infancia, puede hacerse un estudio cromosmico sobre los varones con 47, XXY como consecuencia de las hipospadias, pene pequeo, criptoorquidismo o retraso del desarrollo. Durante la edad escolar, los nios pueden sufrir retraso en el desarrollo del lenguaje, dificultades para el aprendizaje o problemas de comportamiento. En los nios de mayor edad o en los adolescentes se puede llegar al diagnstico durante un examen endocrino en casos de desarrollo puberal retrasado o incompleto con caractersticas corporales eunucoides, ginecomastia y testculos pequeos. En los adultos se suele llegar al diagnstico a partir de la evidencia de problemas de fertilidad o de malignidad en los pechos. La terapia de reemplazo con andrgenos debe comenzar durante la pubertad (alrededor de los 12 aos de edad) y la dosis debe incrementarse de manera que sea suficiente para mantener las concentraciones sricas de testosterona, estradiol, hormona estimulante del folculo (FSH) y hormona luteinizante (LH), correspondientes a cada edad