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Interaes de Medicamentos

N 04

Rogrio Hoefler* e Lenita Wannmacher** A longevidade da populao mundial crescente. Com isso, observase aumento na incidncia de doenas crnicas degenerativas e consequente incremento no uso de medicamentos (polifarmcia). O emprego concomitante de mltiplos frmacos torna-se comum e traz consigo risco elevado de interaes entre medicamentos. Isso pode acarretar efeitos adversos, ou os efeitos teraputicos dos frmacos associados podem ser alterados, com consequncias graves para a sade do paciente.1 Por outro lado, as associaes de frmacos podem trazer benefcio teraputico em situaes especficas, quando h reforo da eficcia (analgsico no opioide + analgsico opioide), preservao do efeito de um dos frmacos associados (anestsico local + simpaticomimtico) e reduo da resistncia microbiana (esquema trplice com antituberculosos). Em qualquer circunstncia imprescindvel o reconhecimento das eventuais interaes existentes entre os medicamentos previamente prescritos aos pacientes (iniciando por anamnese acurada), para, fundamentalmente, controlar os riscos potenciais da provenientes. Interaes de medicamentos (IM) so eventos clnicos em que os efeitos de um frmaco so alterados
*Rogrio Hoefler
Farmacutico formado pela Universidade Catlica de Santos. Ps-graduado em Farmcia Hospitalar pelo Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Membro da Comisso Tcnica e Multidisciplinar de Atualizao da Rename (Comare), da Comisso Tcnica Executiva do Formulrio Teraputico Nacional (FTN) e da equipe tcnica do Centro Brasileiro de Informao sobre Medicamentos (Cebrim), do Conselho Federal de Farmcia, Braslia, DF.

pela presena de outro frmaco, alimento, bebida ou algum agente qumico ambiental.2 Quando dois medicamentos so administrados concomitantemente a um paciente, eles podem agir de forma independente ou interagir entre si, com aumento ou diminuio de efeito teraputico ou txico de um ou de ambos.2 O desfecho de uma IM pode ser perigoso quando promove aumento da toxicidade de um frmaco. Por exemplo, pacientes que fazem uso de varfarina podem ter sangramentos se passarem a usar cido acetilsaliclico sem reduzir a dose do anticoagulante.2 Algumas vezes, a interao reduz a eficcia de um frmaco, o que pode ser to nocivo quanto a toxicidade. Por exemplo, tetraciclina sofre quelao por anticidos e alimentos lcteos, sendo excretada nas fezes sem produzir o efeito antimicrobiano desejado.2 As interaes benficas terapeuticamente aumentam a eficcia dos frmacos associados (p.ex.: associao de diurticos a anti-hipertensivos) ou exercem efeito corretivo sobre a reao adversa consequente ao uso de um deles (p.ex.: diurtico retentor de potssio corrige a hipopotassemia induzida por tiazidas).2 Embora muitos estudos tenham mostrado que as associaes de

**Lenita Wannmacher
Professora de Farmacologia inativa da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e da Universidade de Passo Fundo, RS. Mestra em Medicina pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Consultora em Farmacologia do Ncleo de Assistncia Farmacutica da Escola Nacional de Sade Pblica da FIOCRUZ, Rio de Janeiro. Membro do Comit de Especialistas em Seleo e Uso de Medicamentos Essenciais da Organizao Mundial da Sade, Genebra.

Pgina |2 frmacos podem causar interaes clinicamente significantes, poucos examinaram seu impacto sobre sade e bem-estar do paciente.3 Um deles4 comparou as informaes sobre IM que constavam em quatro compndios internacionais. Foram identificadas e analisadas 1.095 interaes graves para uma lista de 50 frmacos. O autor concluiu no haver consistncia na incluso e classificao das IM de maior significncia, relativas aos 50 frmacos examinados. Isso pode refletir a falta de padronizao da terminologia usada para classificar as IM e a carncia de boas provas epidemiolgicas para avaliar a relevncia clnica das interaes. Por isso importante que os profissionais da sade atentem para a frequncia da ocorrncia das IM e para o impacto que possam ter sobre a sade dos pacientes. Epidemiologia das interaes de medicamentos Problemas teraputicos provenientes de interaes entre frmacos so significantes e associam-se de 0,6% a 4,8% das internaes hospitalares.5 Estudo transversal que envolveu a anlise de 1.553 prescries mdicas dispensadas em trs farmcias comunitrias identificou 10,5% de IM em todas as prescries, sendo que 1,9% delas correspondiam a interaes graves. O risco de interao aumentou com o nmero de frmacos prescritos. Os autores concluram que os mdicos, especialmente psiquiatras, cardiologistas e neurologistas, deveriam ser mais atentos para evitar IM clinicamente significantes.6 Outro estudo transversal que incluiu 624 pacientes ambulatoriais, com mais de 50 anos de idade e sndrome de dor no maligna verificou que o nmero mdio de analgsicos no opioides prescritos por sete dias foi de 5,9 2,5, e que cerca de 80% dos pacientes receberam prescrio de medicamentos com uma ou mais potenciais IM, das quais 3,8% deveriam ser evitadas. Associaram-se significantemente a risco de IM o uso de cinco ou mais frmacos (OR ajustado: 4,34; CI 95%: 2,766,83), a idade do paciente a partir de 60 anos (OR ajustado: 1,66; CI 95%: 1,012,74) e a presena de doena cardiovascular (OR ajustado: 7,26; CI 95%: 4,6111,44).1 Em estudo realizado em trs farmcias comunitrias na Crocia (n= 265 pacientes ambulatoriais hipertensos, com 65 anos ou mais e em uso de dois ou mais frmacos) identificaram-se 215 combinaes de frmacos, administradas a 240 (90,6%) pacientes, com risco potencial de apresentar interaes clinicamente relevantes. O nmero mdio de IM por paciente foi de quatro.7 As IM causam 4,8% das hospipitalizaes atribudas a frmacos nos idosos. Na maioria dos casos, so equivocadamente diagnosticadas como deteriorao clnica da doena bsica, baixa adeso ao tratamento prescrito ou infeco.1 Estudo transversal finlands investigou o potencial de IM em 1987 residentes de clnicas geritricas do pas, os quais tinham idade mdia de 83,7 ( 7,7) anos e regularmente recebiam em mdia 7,9 ( 3,6) medicamentos por dia. Na populao em estudo, 34,9% usavam pelo menos um medicamento potencialmente no apropriado, o que ocorria fundamentalmente com emprego de psicotrpicos e polifarmcia (nove ou mais medicamentos por dia). De todos os participantes, 4,8% estavam suscetveis a IM clinicamente relevantes, ocorrendo principalmente com diurticos poupadores de potssio, carbamazepina e codena.8

Pgina |3 Em estudo transversal e retrospectivo, foram analisados prescries e registros mdicos de um hospital pblico no Brasil, para identificar potenciais IM. Essas aumentaram com idade do paciente, nmero de frmacos prescritos, tempo de internao e envolvimento de muitos mdicos no cuidado ao paciente.9 Amplo estudo que analisou mais de cinco milhes de prescries na Frana identificou que 2% dos pacientes de ambulatrio receberam prescrio de associaes de frmacos com contraindicao absoluta ou relativa.10 Poucos estudos tiveram como foco a relao entre as interaes e outros importantes fatores, tais como durao do perodo de internao, mortalidade e custo de hospitalizao. Classificao das interaes de medicamentos H quatro principais categorias de IM: farmacocintica, farmacodinmica, de efeito e farmacutica. Nas interaes farmacocinticas um frmaco interfere sobre absoro, distribuio (ligao a protenas plasmticas e fluxo sanguneo), biotransformao ou excreo do outro frmaco.11 Isso mais comumente mensurado por mudana em um ou mais parmetros cinticos, tais como concentrao srica mxima, rea sob a curva (AUC) concentrao-tempo, meia-vida, quantidade total do frmaco excretada na urina etc. Considerando-se que diferentes representantes de mesmo grupo farmacolgico podem apresentar perfil farmacocintico variado, as interaes podem ocorrer com um medicamento e no obrigatoriamente com seu congnere. O Quadro 1 apresenta os mecanismos das interaes farmacocinticas e o Quadro 2, alguns exemplos de interaes farmacocinticas comuns na prtica clnica.12

Quadro 1 Mecanismos das interaes farmacocinticas2

Na absoro Alterao no pH gastrintestinal. Adsoro, quelao e outros mecanismos de formao de complexos. Alterao na motilidade gastrintestinal. M absoro causada por frmacos.

Na distribuio Competio na ligao a protenas plasmticas. Hemodiluio com diminuio de protenas plasmticas. Na biotransformao Induo enzimtica (por barbituratos, carbamazepina, glutetimida, fenitona, primidona, rifampicina e tabaco). Inibio enzimtica (alopurinol, cloranfenicol, cimetidina, ciprofloxacino, dextropropoxifeno, dissulfiram, eritromicina, fluconazol, fluoxetina, isoniazida, cetoconazol, metronidazol, fenilbutazona e verapamil). Na excreo Alterao no pH urinrio. Alterao na secreo tubular renal. Alterao no fluxo sanguneo renal. Alterao em excreo biliar e ciclo ntero-heptico.

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Quadro 2 Exemplos de interaes farmacocinticas12

Processo Absoro Agente precipitante Sais de alumnio, clcio, magnsio e ferro Sais de ferro Sais de zinco Metoclopramida Rifampicina, ampicilina tetraciclina, sulfas, cefalotina e cefalexina Distribuio cido acetilsaliclico Sulfonamidas Epinefrina Biotransformao Barbitricos Suco de pomelo (grapefruit) naproxeno tolbutamida anestsicos locais varfarina, antidepressivos albendazol, antagonistas do clcio, ciclosporina, hipolipemiantes, sildenafila benzodiazepnicos Carbamazepina Tabaco Alopurinol Dissulfiram fenitona teofilina azatioprina lcool etlico, metadona claritromicina Metronidazol Isoniazida Cimetidina lcool contraceptivos orais propranolol, quinidina, teofilina, fenobarbital, carbamazepina, varfarina imipramina, triptanas Propofol Ciprofloxacino Nefazodona Rifampicina, rifabutina alfentanila glibenclamida, teofilina Loratadina varfarina, contraceptivos orais, ciclosporina, teofilina, glicocorticoides, cetoconazol, itraconazol, quinidina, nifedipino, midazolam, digoxina, digitoxina, verapamil, inibidores de protease, zidovudina retardo na depurao inibio enzimtica inibio enzimtica induo enzimtica (para todos) metabolismo diminudo induo enzimtica induo enzimtica induo enzimtica induo enzimtica inibio enzimtica metabolismo diminudo competio pelas protenas plasmticas vasoconstrio, preservao anestsica induo enzimtica inibio enzimtica micofenolato mofetila vitamina A paracetamol contraceptivos orais (no determinado) (no determinado) acelerao do esvaziamento gstrico alterao de flora e menor absoro, com falha na contracepo Agente afetado tetraciclina Mecanismo proposto quelao, diminuio da ao antimicrobiana

Continua

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Continuao
Processo Excreo Agente precipitante Bicarbonato de sdio Agente afetado barbitricos, cido acetilsaliclico Diurticos osmticos Probenecida Tiazidas Inibidores da ECA ltio penicilinas ltio ltio Mecanismo proposto aumento de excreo por alcalinizao urinria aumento de excreo retardo na excreo reduo de excreo aumento na reabsoro tubular

Muitas IM podem ser explicadas por alteraes em enzimas biotransformadoras, presentes no fgado e em tecidos extra-hepticos. Salientam-se as enzimas do citocromo heptico P450 (CYP), as quais so afetadas pela administrao de muitos frmacos.11 A coadministrao de dois substratos da mesma enzima e a de um substrato com inibidor ou indutor enzimticos envolvem o risco de interao, podendo levar a aumento (toxicidade) ou reduo (ineficcia teraputica) das concentraes plasmticas dos frmacos coadministrados. Ajustes de doses podem ento ser requeridos para evitar efeitos adversos ou falha teraputica.13 As alteraes observadas em razo das interaes farmacocinticas ganham importncia conforme a magnitude de aumento ou reduo das concentraes sangunea e tissular de um frmaco ou de seus metabolitos.14 Ao se avaliar risco potencial, extenso e significncia clnica de uma interao farmacocintica, necessrio considerar os fatores relacionados ao frmaco (potncia, dose/concentrao do inibidor/ indutor, ndice teraputico do substrato, extenso da biotransformao do substrato pela enzima afetada, presena de metabolitos ativos ou txicos) e ao paciente (predisposio gentica, suscetibilidade a efeitos adversos, fatores epidemiolgicos).13 Em geral, uma interao frmacocintica clinicamente relevante pode ser

esperada quando um frmaco de baixo ndice teraputico coadministrado com potente inibidor ou indutor de sua principal via de biotransformao. Em contraste, tendo a maioria dos frmacos muitas vias de biotransformao, a inibio de enzima de importncia marginal na depurao total de um frmaco pode apresentar limitado efeito sobre sua biodisponibilidade. Nesse caso, o resultado da interao pode ser apenas aumento mnimo nas concentraes plasmticas do frmaco afetado.13 As interaes farmacodinmicas decorrem de efeito sinrgico ou antagnico entre frmacos coadministrados no stio da atividade biolgica (receptor, enzima), envolvendo os mecanismos pelos quais os efeitos desejados se processam e, assim, alterando a ao de um ou ambos os medicamentos. Um frmaco pode aumentar o efeito do agonista (sinergia) por estimular a receptividade de seu receptor celular ou inibir enzimas que o inativam no local de ao. A diminuio de efeito (antagonismo) pode dever-se competio pelo mesmo receptor, tendo o antagonista puro maior afinidade e nenhuma atividade intrnseca. Um exemplo de interao sinrgica no mecanismo de ao o aumento do espectro bacteriano de trimetoprima e sulfametoxazol que atuam em etapas diferentes de mesma rota metablica. J o antagonismo ocorre no uso de

Pgina |6 naloxona frente opioides.2 toxicidade de O Quadro 3 apresenta alguns exemplos de interaes farmacodinmicas comuns na prtica clnica.12

Quadro 3 Exemplos de interaes farmacodinmicas12

Agente precipitante Trimetoprima Agente afetado sulfametoxazol Interao resultante sinergia Mecanismo proposto atuao em etapas diferentes de mesma rota metablica sensibilizao de receptor inibio de enzimas inativadoras competio por receptor competio por receptor bloqueio de receptores

Aminoglicosdeos Neostigmina Naloxona Flumazenil Ondansetrona

pancurnio suxametnio morfina benzodiazepnicos tramadol

sinergia sinergia antagonismo antagonismo antagonismo

Interaes de efeito ocorrem quando dois ou mais frmacos em uso concomitante tm aes farmacolgicas similares ou opostas, atuando em stios e por mecanismos diferentes. Podem produzir sinergias ou antagonismos sem modificar a farmacocintica ou o mecanismo de ao dos frmacos envolvidos. Por exemplo, potencializao do efeito sedativo de hipnticos e anti-histamnicos pelo etanol.2 Interaes farmacuticas, tambm chamadas de incompatibilidade de medicamentos, ocorrem in vitro, isto , antes da administrao dos frmacos no organismo, quando se misturam dois ou mais deles numa mesma seringa, recipiente ou equipo. Tais interaes se devem a reaes fsico-qumicas entre os frmacos em mistura, havendo ou no alterao macroscpica (alterao de cor, floculao, precipitao) que as identifique.

Interaes entre medicamentos de uso comum na clnica A maioria dos medicamentos quando associados tem a capacidade de interagir entre si, com ou sem repercusso clnica de monta. Esse aspecto precisa ser levado em conta no momento de prescrever um determinado medicamento. Por isso se preconiza a monoterapia quando possvel, ainda mais que a associao de frmacos nem sempre se traduz por melhores resultados teraputicos. Porm, h tratamentos que exigem a associao de mais de um medicamento, como quimioterapias antineoplsica e antirretroviral, por exemplo. O reconhecimento das potenciais interaes vital para selecionar as combinaes a serem utilizadas, bem como para avaliar a relao risco/benefcio dessa tomada de deciso.

Pgina |7 Frmacos que atuam em sistema nervoso central Nos idosos so frequentes as comorbidades, dentre as quais se salienta a demncia, qual podem superajuntar-se depresso e agitao psicomotora. Na doena parkinsoniana, tambm comum a coexistncia de depresso. Estima-se que epilepsia ocorra em 1,8% a 2,0% dos idosos. Ao mesmo tempo, esses pacientes no esto isentos de morbidades como doenas cardiovasculares, distrbios da coagulao, diabetes melito, dislipidemias, osteoporose etc. Alguns exemplos de interaes so chamativos. Paciente com doena de Parkinson que recebe anticolinrgico (triexifenidil) e antidepressivo tricclico (imipramina) pode desenvolver quadro psictico atropnico (interao de efeito). Os frmacos usados no manejo da epilepsia so usuais indutores ou inibidores do metabolismo heptico, assim afetando outros medicamentos destinados ao controle das comorbidades. Em estudo de coorte retrospectivo, a exposio a frmacos antiepilpticos gerou IM em 45,5% (4.406/9.682) dos pacientes. Frmacos cardiovasculares, hipolipemiantes e psicotrpicos foram os mais comumente coadministrados com antiepilpticos.15 Os medicamentos ansiolticos e sedativos tambm se potencializam, podendo levar a quedas e fraturas. Antidepressivos so utilizados no controle da depresso e de vrios dos distrbios de ansiedade. Inibidores seletivos de recaptao da serotonina (ISRS) tm capacidade de inibir as enzimas de metabolizao heptica, interferindo com as concentraes plasmticas de seus substratos.5 Em razo do mecanismo de ao mais seletivo, esses antidepressivos apresentam risco relativamente baixo para IM farmacodinmicas. Porm, devido aos efeitos inibitrios sobre vrias enzimas do sistema citocromo P450, podem induzir interaes frmacocinticas clinicamente relevantes.13 Concentraes plasmticas de antipsicticos fenotiaznicos (clorpromazina, levomepromazina, perfenazina e tioridazina), clotiapina e risperidona podem ser aumentadas por interaes com fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina ou sertralina que inibem as enzimas que biotransformam a maioria dos antipsicticos. Antidepressivos so comumente empregados em associao com antipsicticos. Frmacos que atuam em sistema cardiovascular A hipertenso arterial pode coexistir com outras doenas, como artrite reumatoide, por exemplo. A administrao simultnea de antihipertensivos (diurticos, betabloqueadores, inibidores da enzima de comverso de angiotensina IECA) com anti-inflamatrios no esteroides (AINE) reverte o efeito anti-hipertensivo (interao de efeito). IECA no devem ser administrados simultaneamente com suplemento de potssio, pois h risco de hiperpotassemia. Na preveno primria e secundria de cardiopatia isqumica se usam estatinas para o controle dos distrbios lipdicos. Sinvastatina, lovastatina e atorvastatina so biotransformadas no fgado, principalmente pelas enzimas CYP3A4, e so suscetveis a interaes quando coadministradas com frmacos potencialmente inibidores desta enzima (interao frmacocintica). A elevao dos nveis de atorvastatina pode aumentar o risco de rabdomilise.16 O emprego simultneo de agentes antitrombticos visa aumentar sua

Pgina |8 eficcia por meio da conjuno de diferentes mecanismos de ao. No entanto, esse procedimento pode acarretar interaes, sendo aumento na incidncia de sangramento uma de suas consequncias. Isso ocorre na associao de varfarina (anticoagulante) com cido acetilsaliclico ou clopidogrel (antiplaquetrios).17 O uso prolongado de baixas doses de cido acetilsaliclico, como antiagregante plaquetrio, associado com AINE (ex.: ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco) aumenta o risco de efeitos adversos gastrintestinais e alguns AINEs podem reduzir o efeito antitrombtico do cido acetilsaliclico.18 Varfarina interage em elevada porcentagem (6884%) com outros frmacos, suplementos dietticos, alimentos e etanol. Por exemplo, o risco de sangramentos gastrintestinais graves entre pessoas expostas interao entre varfarina e AINE cinco vezes maior do que em pessoas que usam apenas varfarina.19 Interaes potenciais ocorrem em cerca de dois teros dos usurios de cumarinas. As mais importantes delas envolvem frmacos comumente prescritos, como 20 antibacterianos e AINE. H relatos consistentes de interaes entre varfarina e certos frmacos comumente empregados, as quais podem ser vistas no Quadro 4. Em pacientes que estejam iniciando tratamento com varfarina, deve-se considerar o uso de alternativas com menor potencial para produzir interaes com ela. Recomenda-se tambm a realizao de testes de INR para ajuste de doses mais frequentes, durante as duas primeiras semanas do tratamento, ou a suspenso de uso de outros medicamentos.2

Quadro 4 Interaes de anticoagulantes orais2

Probabilidade de ocorrncia Altamente provvel Aumenta o efeito do coagulante lcool (com doena heptica), amiodarona, cimetidina, clofibrato, eritromicina, fluconazol, isoniazida, metronidazol, omeprazol, fenilbutazona, piroxicam, propafenona, propranolol, trimetoprima/sulfametoxazol. Paracetamol, andrgenos, cido acetilsaliclico, ciprofloxacino, dissulfiram, itraconazol, quinidina, fenitona, sinvastatina, tamoxifeno, tetraciclina, vacina da influenza Diminui o efeito do coagulante Barbituratos, carbamazepina, clordiazepxido, colestiramina, griseofulvina, nafcilina, rifampicina, sucralfato, alimentos ricos em vitamina K (abacate e nutrio enteral) Dicloxacilina

Provvel

Fonte: (GUS; FUCHS, 2010, com adaptaes)

Pgina |9 Antineoplsicos Nos EUA, cerca de 60% dos pacientes com cncer tm idade igual ou superior a 65 anos, e at 80% deste grupo apresentam comorbidades. Estas comorbidades podem levar prescrio de mltiplos medicamentos em adio aos antineoplsicos. 23 Adicionalmente, os parmetros farmacocinticos podem estar alterados em razo do comprometimento da absoro por mucosites, aumento do volume de distribuio devido a edema e m-nutrio e alterao da excreo por disfuno orgnica. Um estudo de interaes reais demonstrou que 2% dos pacientes hospitalizados com cncer tiveram uma IM como causa da admisso. 10 O baixo ndice teraputico dos quimioterpicos e as disfunes orgnicas relacionadas idade so fatores agravantes.23 Alm disso, muitos pacientes com cncer usam medicamentos isentos de prescrio e tratamentos alternativos ou complementares.24 Anticonvulsivantes, antidepressivos e antifngicos associam-se ocorrncia de interaes relevantes.24 Exemplos de frmacos frequentemente empregados como suporte em pacientes com cncer so os analgsicos opioides, antiemticos, corticosteroides, antidepressivos e antimicrobianos. Antirretrovirais A escolha racional de combinaes de antirretrovirais no incio do tratamento da infeco pelo HIV importante porque a magnitude e a durao da resposta so maiores nesse momento. Mais de 20 medicamentos individualizados ou em combinaes em doses fixas foram aprovados para tratamento de HIV/AIDS. Essas combinaes so selecionadas em funo de sua demonstrada eficcia e

tolerabilidade. Dentre os fatores que reduzem a efetividade de tratamento em longo prazo encontram-se as interaes de medicamentos. Porm, interaes de antivirais entre si e com outras classes farmacolgicas podem potencializar benefcio teraputico, atingir maiores concentraes plasmticas, favorecer tolerabilidade e aumentar eficcia clnica.25 Pacientes acometidos dessa sndrome apresentam comorbidades, principalmente infeces oportunistas propiciadas pela imunodeficincia. Dentre elas, salientase a tuberculose que, em pacientes infectados pelo HIV, tem histria natural, apresentao clnica e efeitos adversos diversificados. O manejo da coinfeco complexo devido toxicidade e interaes dos frmacos.26 Considerando a concomitncia de infeco por HIV e tuberculose, importante lembrar que rifampicina ajuntada a alguns no anlogos de nucleosdeos, em especial nevirapina, e inibidores da protease pode reduzir significantemente os nveis sricos dos antivirais por induo do sistema microssomal heptico, com risco de resistncia a tratamento. Contudo, rifampicina pode ser utilizada com qualquer anlogo de nucleosdeo. Essas particularidades determinam a necessidade de ajustes no tratamento conjunto de tuberculose e infeco por HIV.25 Uma varivel importante nos pacientes infectados pelo HIV a biotransformao mediada por enzimas do sistema citocromo P450. Em comparao a voluntrios normais, 17 pacientes tiveram menor atividade de vrias enzimas hepticas, bem como variabilidade intraindividual. Com isso se alteram as reaes de biotransformao de fases I e II,

P g i n a | 10 obrigando a ajustes de doses de vrios frmacos coadministrados.27 Interaes de medicamentos com alimentos A via preferencial escolhida para a administrao de medicamentos a oral, entre outras razes, por sua comodidade e segurana. Assim, de importncia fundamental conhecer os frmacos cuja velocidade de absoro e/ou quantidade absorvida podem ser afetadas na presena de alimentos. 28 Nesse caso, a interdio de alguns alimentos ou a definio de horrio de administrao longe da ingesto de alimentos so medidas cruciais. Frmacos, incluindo antimicrobianos, anticidos e laxativos, podem, por sua vez, afetar a absoro de nutrientes. 9 A absoro dos nutrientes e de alguns frmacos ocorre por mecanismos semelhantes e frequentemente competitivos e, portanto, apresentam como principal stio de interao o trato gastrintestinal. 29 Alimentos atrasam o esvaziamento gstrico e reduzem a absoro de muitos frmacos; a quantidade total absorvida de frmaco pode ser ou no reduzida. Contudo, alguns frmacos so preferencialmente administrados com alimento, seja para aumentar a absoro ou para diminuir o efeito irritante sobre o estmago. 2 H muitos frmacos para os quais as interaes com alimentos so inexistentes ou negligenciveis. 28 Interaes de medicamentos com plantas medicinais e fitoterpicos A popularidade do uso de fitoterpicos e plantas medicinais torna importante o entendimento das potenciais interaes entre esses produtos e os frmacos prescritos. A ocorrncia de interaes com fitoterpicos pode ser maior que as interaes entre medicamentos, pois esses normalmente contm substncias qumicas simples, enquanto quase todas as plantas (mesmo produtos contendo apenas uma planta) contm misturas de substncias farmacologicamente ativas. Em reviso sistemtica30 que avaliou publicaes (relatos de casos, sries de casos e ensaios clnicos) sobre interaes entre plantas medicinais e frmacos convencionais foram encontrados 108 casos de interaes suspeitas, das quais 13% foram classificadas como bem documentadas e 18,5% como possveis interaes. Varfarina foi o frmaco mais comum (18 casos) e erva-de-so-joo, a planta mais comum (54 casos) nos relatos. Essa afeta a depurao de muitos frmacos, incluindo ciclosporina, antidepressivos (predominantemente ISRS), digoxina, indinavir e femprocumona. O mecanismo da interao multifatorial. A planta parece induzir a atividade da enzima CYP3A4, embora os dados sejam conflitantes. Casos de sndrome serotoninrgica podem ocorrer, por exemplo, com a interao entre erva-deso-joo e um ISRS. H razovel documentao sobre interaes entre anticoagulantes cumarnicos e a erva-de-so-joo, Panax ginseng e Ginkgo biloba. Contudo, a maioria dos casos relatados provvelmente fruto de efeitos anticoagulantes aditivos e no de interaes propriamente ditas. Ginkgo biloba e alho interferem com a funo plaquetria e esto associados com sangramentos, mesmo na ausncia de varfarina ou outro anticoagulante. Em muitos casos, no h mecanismo plausvel para explicar o fenmeno observado e a causalidade incerta.

P g i n a | 11 Interpretao e interveno2 frequentemente difcil detectar uma IM, sobretudo pela variabilidade observada entre pacientes. No se sabe muito sobre os fatores de predisposio e de proteo que determinam se uma interao ocorrer ou no, por isso, na prtica ainda muito difcil predizer o que acontecer quando um paciente individual fizer uso de dois frmacos que teoricamente interagem entre si. Uma soluo prtica para esse problema selecionar frmaco com baixo potencial de interao (p. ex: substituio de cimetidina por outro antagonista H2). Contudo, se no houver alternativa, possvel administrar medicamentos que interagem entre si sob cuidados apropriados. Se os efeitos so bem monitorados, muitas vezes a associao pode ser viabilizada pelo simples ajuste de doses. Muitas interaes so dependentes de dose; nesses casos, a dose do frmaco indutor da interao poder ser reduzida para que o efeito sobre o outro frmaco seja minimizado. Por exemplo, isoniazida aumenta as concentraes plasmticas de fenitona, particularmente nos indivduos que so acetiladores lentos de isoniazida, e as concentraes podem elevar-se at nvel txico. Se a concentrao srica de fenitona for monitorada e a dose reduzida adequadamente, o anticonvulsivante poder manter-se dentro da margem teraputica. A incidncia de reaes adversas causadas por IM desconhecida. Em muitas situaes em que so administrados medicamentos que interagem entre si, os pacientes necessitam apenas de acompanhamento e conhecimento dos problemas potenciais causados pela interao. O mdico deve estar informado sobre associaes de medicamentos potencialmente perigosas e alertar o paciente para que observe sinais e sintomas que denotem efeitos adversos. Pacientes idosos ou com mltiplas doenas, disfuno renal ou heptica, e aqueles que utilizam muitos medicamentos simultneos so os mais suscetveis s interaes. Nesses, deve-se redobrar a ateno na indicao e seleo de medicamentos. Orientaes gerais Embora ocorram muitas interaes entre medicamentos, somente uma pequena parte delas clinicamente relevante. Tratamento com mltiplos medicamentos est associado com a ocorrncia de IM, reaes adversas, erros de medicao e aumento do risco de hospitalizao, e muitos estudos sugerem que as IM podem ser a causa de at 3% de todas as admisses hospitalares. Habitualmente, quando inevitvel o uso de mltiplos medicamentos, os potenciais benefcios das associaes devem ser cotejados com o risco da ocorrncia de IM clinicamente relevantes, considerando a disponibilidade de alternativas. A verificao de prescries, manualmente ou com o auxlio de programas informatizados, permite melhorar significantemente a identificao de IM potencialmente perigosas. 6 O monitoramento das IM potenciais pode melhorar a qualidade do cuidado ao paciente. Mdicos, bem como farmacuticos, devem manter vigilncia nos casos de potenciais IM, e tomar medidas apropriadas de ajustes da terapia conforme necessrio. 6 Os profissionais de sade devem estar atentos s informaes sobre IM, ser capazes de descrever o resultado da potencial interao e sugerir intervenes apropriadas. Tambm responsabilidade dos profissionais de sade aplicar a literatura disponvel para uma

P g i n a | 12 situao e individualizar recomendaes com base em caractersticas especficas de um paciente. quase impossvel lembrar todas as interaes de medicamentos conhecidas, mas h princpios gerais que requerem pouco esforo de memorizao. 2 Atente para frmacos com baixo ndice teraputico ou que requeiram manuteno estrita de concentrao srica (ex.: digitlicos, fenitona, carbamazepina, varfarina, teofilina, ltio, aminoglicosdeos, imunossupressores, citotxicos etc.). Identifique os principais indutores (barbitricos, carbamazepina, fenitona, primidona, rifampicina, tabaco) e inibidores (alopurinol, cloranfenicol, cimetidina, dissulfiram, ciprofloxacino, eritromicina, fluconazol, fluoxetina, isoniazida, cetoconazol, metronidazol e verapamil) enzimticos. Considere os idosos como grupo de maior risco, devido reduo das funes heptica e renal e das comorbidades que exigem uso concomitante de mltiplos medicamentos. Tenha em mente que interaes podem envolver produtos de venda sem prescrio, fitoterpicos, alimentos, agentes qumicos no medicinais, etanol e tabaco.
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